iSGLT2: no más infecciones urinarias en la vida real que el resto

Annals

Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2), son una clase de fármacos antidiabéticos que reducen la glucemia al inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal.

Debido a este mecanismo de acción, una fuerte justificación biológica indica que pueden aumentar el riesgo de infecciones del tracto urinario (ITU): la mayor concentración de glucosa en la orina con el uso de iSGLT2 puede promover el crecimiento bacteriano.

En 2015, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de infecciones urinarias graves con el uso de iSGLT2. Esta advertencia se basó en 19 casos de urosepsis y pielonefritis informados al Sistema de Informe de Eventos Adversos de la FDA. Dado el riesgo subyacente de ITU entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las limitaciones inherentes de tales sistemas (por ejemplo, sin comparador y sin denominador), las conclusiones que pueden extraerse de estos datos tienen una fuerza limitada.

Datos posteriores de ensayos controlados aleatorios (ECA) no encontraron un mayor riesgo de infección urinaria con iSGLT2 versus placebo, por lo que existe incertidumbre sobre el alcance de este efecto secundario.

Por ello, se acaba de publicar en el Ann Inter Med, un estudio de cohorte poblacional de EEUU (marzo 2013 a sep 2015) para evaluar si los pacientes que iniciaron el uso de iSGLT2 tienen un mayor riesgo de eventos urinarios graves en comparación con aquellos que iniciaron el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).

Se crearon 2 cohortes y se emparejaron 1:1 por puntaje de propensión (técnica estadística). Los pacientes tenían 18 años o más, diabetes mellitus tipo 2 e iniciaban el uso de iSGLT2 versus inhibidores de DPP-4 (cohorte 1) o agonistas de GLP-1 (cohorte 2).

El resultado primario fue un evento de ITU grave, definido como una hospitalización por infección urinaria primaria, sepsis con infección urinaria o pielonefritis; el resultado secundario fue una infección urinaria ambulatoria tratada con antibióticos. Se calcularon las Hazard Ratio [HR] en cada cohorte mediante puntaje de propensión con ajuste para más de 90 características basales (covariables).

En la cohorte 1 (123.752 pacientes), las personas que recibieron iSGLT2 tuvieron 61 eventos graves de ITU (tasa de incidencia [IR] por 1000 años-persona, 1.76), en comparación con 57 eventos en el grupo de inhibidores de DPP-4 (IR, 1.77) (HR, 0,98 [IC95%, 0,68 a 1,41]).

En la cohorte 2 (111.978 pacientes), los que recibieron iSGLT2 tuvieron 73 eventos (IR, 2.15), en comparación con 87 eventos en el grupo agonista de GLP-1 (IR, 2.96) (HR, 0.72 [IC, 0.53 a 0.99]).

Los resultados fueron sólidos en los análisis de sensibilidad; dentro de varios subgrupos de edad, sexo y fragilidad; y para canagliflozina y dapagliflozina individualmente. Además, los iSGLT2 no se asociaron con un mayor riesgo de infecciones urinarias ambulatorias (cohorte 1: HR, 0,96 [IC, 0,89 a 1,04]; cohorte 2: HR, 0,91 [IC, 0,84 a 0,99]).

Por ello, los autores concluyen que en una gran cohorte de pacientes atendidos en la práctica clínica habitual, el riesgo de episodios de infección urinaria graves y no graves entre los que iniciaron la terapia con iSGLT2 fue similar al de los pacientes que iniciaron el tratamiento con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea.

Gangrena de Fournier por iSGLT2, ampliación de casos de la FDA

Annals

Este artículo publicado en  junio en Ann Intern Med 2019 170:764-9 , incluye un análisis descriptivo de los casos recogidos en la base de datos del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas de la FDA (FAERS).

Amplia los 12 casos Gangrena de Fournier (GF) relacionados con inhibidores de SGLT2 identificados inicialmente hasta mayo de 2018, hasta un total de 55 casos, recogidos entre el  1 de marzo de 2013 y el 1 de enero de 2019.

Las características de los pacientes se resumen en: edades comprendidas entre los 33 y los 87 años (media 56 años); 39 eran hombres y 16 mujeres; 41 casos han sido declarados en USA.  El tiempo de tratamiento tras el inicio de la terapia con inhibidores de SGLT2 varió de 5 días a 49 meses (media 9 meses).

La distribución de casos según principio activo es: 21 con canagliflozina; 16 con dapagliflozina y 18 con empagliflozina. 31 pacientes llevaban tratamiento concomitante con otros antidiabéticos, 3 pacientes en monoterapia con inhibidores de SGLT2 y en 21 no constaba. El tratamiento ADO concomitante reportado fue biguanidas (20), insulinas (1), SU (8), arGLP1 (5), glitazonas (4), iDPP4 (1) o inhibidores de la alfa-glucosidasa (1).

Las reacciones adversas notificadas fueron graves, en 53 casos hubo hospitalización o bien se prolongó la misma, y 3 pacientes  murieron.

El factor precipitante solo consta en 6 casos: ITU (2),  infección fúngica recurrente (1),  colostomía (1), cáncer de colon (1) , dificultad de higiene perineal (1).

Por comparación, la FDA identificó 19 casos de GF asociados con otros agentes antidiabéticos entre 1984 y el 31 de enero de 2019: metformina (8), insulina glargina (6), insulina de acción corta (2), sitagliptina más metformina (2), y dulaglutida ( 1). Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 42 y 79 años; 12 eran hombres y 7 mujeres; y 2 pacientes murieron.

En  la discusión, señalan que el factor más importante para prevenir la muerte en pacientes con diabetes, es el reconocimiento temprano y la intervención quirúrgica. Que seis pacientes de la serie tuvieron más de un contacto con un proveedor antes de recibir un diagnóstico de GF indica que es posible que no sea fácil reconocer el diagnóstico, debido a sus síntomas inespecíficos.

Los síntomas sistémicos, como fatiga, fiebre y malestar general, pueden ser variables e inespecíficos. Los síntomas locales pueden incluir sensibilidad, eritema e hinchazón.  El dolor, que parece desproporcionado, junto con los hallazgos en el examen físico, es un fuerte indicador clínico de fascitis necrotizante y puede ser la clave diagnóstica más importante. Las complicaciones graves y la muerte son probables si la FG no se reconoce de inmediato y la intervención quirúrgica no se realiza dentro de las primeras horas del diagnóstico.

Aunque el riesgo de GF es bajo, la infección grave debe considerarse y sopesarse frente a los beneficios de la terapia con inhibidores de SGLT2.

Dosis de antidepresivos: menos es más

Lancet PsychiatrySe acaba de publicar un meta-análisis en Lancet Psychiatry cuyo objetivo ha sido resumir la mejor evidencia disponible actualmente para averiguar cual es la dosis óptima de los fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), de la venlafaxina y la mirtazapina en la depresión mayor.

La pregunta clínica que se plantean se basa en que la depresión es el mayor contribuyente a la pérdida de salud no fatal en todo el mundo. Los antidepresivos de segunda generación son la opción de primera línea para el tratamiento farmacológico de la depresión. Optimizar su uso es crucial para reducir la carga de la depresión; sin embargo, todavía existe incertidumbre sobre la dependencia a estos fármacos y su dosis óptima.

Por ello, hicieron una revisión sistemática y un metanálisis de dosis-respuesta de ensayos clínicos controlados aleatorios doble ciego que examinaron dosis fijas de cinco fármacos ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina), venlafaxina o mirtazapina en el tratamiento agudo de adultos (mayores de 18 años) con depresión mayor, identificados en en el Registro Central de Ensayos Controlados Cochrane, CINAHL, Embase, LILACS, MEDLINE, PsycINFO, AMED, PSYNDEX, sitios web de agencias de licencias de medicamentos y compañías farmacéuticas y registros de ensayos clínicos.

No pusieron restricciones de idioma y la búsqueda se actualizó hasta el 8 de enero de 2016. Las dosis de los ISRS se convirtieron en equivalentes de fluoxetina. Se excluyeron los ensayos de antidepresivos para pacientes con depresión y una enfermedad física concomitante grave.

Los principales resultados fueron la eficacia (respuesta al tratamiento definida como una reducción del 50% o mayor en la gravedad de la depresión), la tolerabilidad (abandonos debido a efectos adversos) y la aceptabilidad (abandonos por cualquier motivo), todo después de una media de 8 semanas de tratamiento (rango 4 -12 semanas).

Se utilizó un modelo de metanálisis de dosis-respuesta de efectos aleatorios con splines flexibles (técnica de suavizado) para ISRS, venlafaxina y mirtazapina.

A través de está búsqueda se identificaron 28.554 registros (24.524 publicados y 4.030 registros no publicados). Se evaluó la elegibilidad de 561 registros publicados y 121 no publicados, y se incluyeron 77 estudios (19.364 participantes; edad media 42,5 años (± 11,0),  60,9% mujeres).

Los resultados fueron:

– Para los ISRS (99 grupos de tratamiento), la curva de dosis-eficacia mostró un aumento gradual hasta dosis entre 20mg y 40mg equivalentes de fluoxetina, y una tendencia plana a disminuir a través de las dosis más altas autorizadas hasta 80mg equivalentes de fluoxetina. Los abandonos debido a efectos adversos aumentaron abruptamente en el rango examinado. La relación entre la dosis y los abandonos por cualquier motivo indicó una aceptabilidad óptima para los ISRS en el rango más bajo autorizado entre 20mg y 40mg de equivalentes de fluoxetina.

– La venlafaxina (16 grupos de tratamiento) tuvo una relación dosis-eficacia inicialmente mayor hasta aproximadamente 75 a 150mg, seguida de un aumento más modesto. La eficacia de mirtazapina (11 grupos de tratamiento) aumentó hasta una dosis de aproximadamente 30mg y luego disminuyó. Tanto la venlafaxina como la mirtazapina mostraron una aceptación óptima en el rango más bajo de su dosis autorizada.

Estos resultados fueron robustos a varios análisis de sensibilidad.

Por tanto, los autores concluyen que para la mayoría de los pacientes que reciben un ISRS, venlafaxina o mirtazapina en el tratamiento de la fase aguda de su episodio depresivo mayor, el rango más bajo de la dosis autorizada probablemente logrará el equilibrio óptimo entre eficacia, tolerabilidad y aceptabilidad, y proponen que las guías de práctica clínica deberían incorporar estos hallazgos.

La ADA actualiza las recomendaciones sobre la diabetes y la enfermedad renal crónica

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  La American Diabetes Association ha actualizado sus Estándares de atención médica de la diabetes-2019 para incorporar los resultados del ensayo CREDENCE. Se realizan modificaciones al documento en la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, y Sección 11.- Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies:

  En la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, se incorporan los hallazgos del ensayo CREDENCE. En este ensayo, aleatorizado y doble ciego, se asignó a 4.401 pacientes con DM y ERC con albuminuria, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a <90 ml / min / 1.73 m2  y albuminuria (Cociente albúmina-creatinina en orina > 300 a ≤ 5000 mg /g ) a recibir  canagliflozina a dosis de 100 mg al día o placebo.

Todos los pacientes debían recibir una dosis estable de un IECA o ARA 2 durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se permitió el tratamiento de doble agente con un IECA y un ARA 2, un inhibidor directo de la renina o un antagonista del receptor de mineralcorticoides.

  El criterio principal de valoración estaba compuesto por enfermedad renal en etapa terminal-ERSD (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de <15 ml/min/ 1,73 m2), la duplicación de la creatinina sérica o la muerte por causas renales o cardiovasculares.

  El ensayo se interrumpió de forma anticipada, tras un análisis intermedio preespecificado. En ese momento, 4401 pacientes habían sido aleatorizados, con una mediana de seguimiento de 2.62 años. El riesgo relativo del resultado primario compuesto fue 30% más bajo en el grupo de canagliflozina comparado con el grupo de placebo (HR= 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.82; p = 0,00001). También, redujo la variable final preespecificada de ERSD en un 32% (HR= 0.68; IC 95%, 0.54 a 0.86).

  En términos de seguridad, no se observó un aumento significativo en las amputaciones de miembros inferiores, fracturas, lesión renal aguda o hipercalemia por canagliflozina en relación con el placebo en CREDENCE. Sin embargo, se observó un aumento en el riesgo de cetoacidosis diabética (DKA), con 2.2 y 0.2 eventos por 1.000 pacientes-año observados en los grupos de canagliflozina y placebo, respectivamente (HR=10.80; IC95%: 1.39-83.65).

  En otro apartado se añade que los hallazgos combinados de cuatro ensayos de resultados grandes de tres inhibidores de SGLT-2 diferentes (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y CREEDENCE) son muy consistentes e indican claramente los beneficios robustos de los inhibidores de SGLT2 en la prevención de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. También sugieren (pero no prueban) que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser beneficiosos en pacientes con IC establecida. “Esta hipótesis se está evaluando específicamente en varios ensayos de resultados grandes en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, con y sin diabetes, para determinar la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y preservada”

   En la Sección 11. Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies, se realizan las modificaciones siguientes:

11.1 Al menos una vez al año, evaluar la albúmina urinaria (p. Ej., detectar la proporción de albúmina a creatina en la orina) y la TFGe en pacientes con diabetes tipo 1 con una duración de ≥5 años, en todos los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del tratamiento, y en todos los pacientes diabéticos con hipertensión. Nivel de evidencia B

11.3 Para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética, considere el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con una eGFR ≥ 30 y particularmente en aquellos con >300 mg/g de albuminuria para reducir el riesgo de progresión de la ERC, eventos cardiovasculares, o ambos. Nivel de evidencia A.    En pacientes con ERC que tienen un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, el uso de un agonista del receptor GLP-1 puede reducir el riesgo de progresión de la albuminuria, eventos cardiovasculares o ambos. Nivel de evidencia C

11.8 Se elimina la recomendación 11.8.

  La actualización señala que aunque se deben considerar los perfiles de eventos adversos de estos agentes, el balance riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de SGLT-2 parece ser favorable para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. No se observó un aumento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores por canagliflozina en relación con el placebo en el estudio CREDENCE.

  En este sentido, habría que destacar que tras conocerse los resultados del estudio CANVAS, se realizaron cambios en el protocolo del CREDENCE:

  • Se introdujo el criterio de exclusión 16, para que se excluyera a los sujetos que puedan tener un riesgo más alto de amputación de la extremidad inferior: Antecedentes de amputación atraumática dentro de los últimos 12 meses del examen de detección, o una úlcera cutánea activa, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de la extremidad inferior dentro de los 6 meses posteriores al examen.
  • El protocolo establecía que para los sujetos que desarrollan afecciones que están asociadas con la amputación, como una infección de la extremidad inferior, úlcera de la piel, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de las extremidades, el fármaco del estudio debe interrumpirse hasta que la afección se haya resuelto, según la opinión del investigador. En el caso de una amputación, el reinicio de la dosis con el medicamento del estudio solo debe hacerse después de una cuidadosa consideración del riesgo-beneficio individual y luego de una discusión con el patrocinador.

  Para finalizar,  y dado que todos los inhibidores de SGLT-2 comparten el mismo mecanismo de acción, y que se han asociado con incremento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores tanto en el ensayo clínico CANVAS, como otros estudios observacionales, con uso mayoritario de dapagliflozina o empagliflozina (Ueda P. et al. BMJ 2018;363:k4365), creemos que las precauciones de uso descritas anteriormente para pacientes con afecciones asociadas a la amputación podrían suscribirse para todo el grupo de inhibidores de SGLT-2.

15 años de VADT: Diabetes y control glucémico

00NEJM 2011

Hemos Leído (2008): Los resultados del ensayo Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), tras 5,6 años de seguimiento medio, publicados anticipadamente en la revista NEJM, señalan que el tratamiento intensivo de la glucemia en pacientes diabéticos, no reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares.

En 2019, tras 15 años de seguimiento, no se han observado diferencias en los eventos cardiovasculares, la mortalidad total o la calidad de vida, por lo que no se ha demostrado un beneficio en el resultado de mortalidad con el control intensivo de la glucosa.

La revista Medscape expone el cronograma de este estudio:

– Durante el ensayo (que duró 5,6 años), hubo una diferencia de 1,5 puntos porcentuales en la HbA1c entre los dos grupos de tratamiento, con un promedio del 6,9% con el tratamiento intensivo versus el 8,4% para los controles. En el momento en que finalizó el ensayo, no hubo diferencias significativas entre los grupos en eventos cardiovasculares (un compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva y amputación), mortalidad cardiovascular o mortalidad por todas las causas.

– Sin embargo, en un análisis provisional de 10 años, el grupo de tratamiento intensivo tuvo una incidencia significativamente menor de eventos cardiovasculares. En ese momento, todavía había una pequeña diferencia en la HbA1c entre los dos grupos de 0,2 a 0,3 puntos porcentuales.

– En el análisis actual del ensayo VADT con 1655 participantes en una mediana de seguimiento de 13,6 años, las tasas de eventos cardiovasculares fueron de 47,3 frente a 51,8 por 1000 personas-año en los grupos de tratamiento intensivo y estándar, respectivamente (diferencia no significativa con un índice de riesgo, 0,91; P=0.23). Tampoco difirió significativamente entre los grupos las tasas de cualquier evento de diabetes mayor (índice de riesgo, 0,90), muerte por causas cardiovasculares (0,94) o muerte por cualquier causa (1,02), así como tasas de hospitalización (0,98) y puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud (1,6)

La falta de un “efecto heredado” de la reducción intensiva de la glucosa a lo largo del tiempo sugiere que se debe dar prioridad a otras estrategias de reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 avanzada y enfermedad cardiovascular establecida.

En el editorial que le acompaña, se comenta que una de las principales implicaciones del seguimiento del estudio VADT, es que los pacientes mayores con diabetes avanzada no deben esperar beneficios cardiovasculares a largo plazo con el control glucémico intensivo. Más bien, dicen, deben ser priorizadas otras intervenciones que reducen claramente el riesgo cardiovascular, como el abandono del hábito de fumar, el control de la presión arterial, el tratamiento con estatinas y el uso de agentes antiplaquetarios.

Por lo tanto, para que los pacientes con diabetes avanzada obtengan mejores resultados cardiovasculares, el enfoque clínico del tratamiento debería basarse en cómo se reducen los niveles de glucosa en lugar de buscar disminuir objetivos intensivos en parámetros analíticos con múltiples fármacos antidiabéticos.

Denosumab y Alendronato: tanto monta, monta tanto

JAMA Open

La osteoporosis se caracteriza por un deterioro progresivo de la estructura ósea y una disminución de la densidad mineral ósea (DMO). Las fracturas son la manifestación más común de la osteoporosis, siendo la fractura de cadera la más grave.

Los bifosfonatos son fármacos de primera elección en la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, siendo el alendronato el más eficiente. El denosumab fue aprobado en la Unión Europea en mayo de 2010 para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres con alto riesgo de fractura. Tanto el denosumab como el alendronato son fármacos antirresortivos que inhiben los osteoclastos, aunque a través de diferentes mecanismos: mientras que denosumab se une al activador del receptor de citocinas del factor nuclear-κB (bloquea la formación, maduración, activación y supervivencia de los osteoclastos), el alendronato se une al mineral óseo, donde es absorbido por los osteoclastos maduros, lo que induce la apoptosis del osteoclasto y suprime la resorción.

En ensayos clínicos aleatorizados, el denosumab fue más eficaz que los bifosfonatos en el aumento de la masa ósea en mujeres posmenopáusicas pero, aunque existe asociación de aumento en la DMO con una reducción en el riesgo de fractura, la magnitud de la asociación no está muy bien establecida. Por ello, usando datos recogidos de manera rutinaria de registros sanitarios de la población en Dinamarca, se ha realizado un estudio de cohorte a nivel nacional para comparar el riesgo de fractura de cadera y de cualquier otra fractura en pacientes tratados con denosumab o alendronato.

Por lo tanto, la pregunta  que proponen los investigadores es ¿Cuál es el riesgo real de fractura en pacientes tratados con denosumab en comparación con aquellos tratados con alendronato?

Este estudio danés, cuya población tiene acceso universal a la sanidad, ha recopilado prospectivamente los registros de salud con seguimiento completo (BIG DATA), constando las cohortes de 92.355 individuos de 50 años o más que eran usuarios nuevos de denosumab (n = 4.624) o alendronato (n = 87.731) desde mayo de 2010 hasta diciembre de 2017, después de al menos 1 año sin un medicamento antiosteoporosis.

El resultado primario fue la hospitalización por fractura de cadera, y el resultado secundario fue la hospitalización por cualquier otra fractura. La probabilidad inversa de las ponderaciones del tratamiento y el enfoque de intención de tratar se utilizaron para calcular las incidencias acumulativas y los índices de riesgo ajustados (HRa) con IC del 95%.

De los 92.355 pacientes incluidos, 75.046 (81,3%) eran mujeres y la edad media fue de 71 (±10) años. La cohorte de denosumab tuvo una proporción menor de hombres que la cohorte de alendronato (12,7% [589] versus 19,0% [16.700]), mientras que las distribuciones por edad fueron similares en las dos cohortes. Dentro de los 3 años de seguimiento, el inicio de denosumab o alendronato se asoció con incidencias acumuladas para fractura de cadera de 3,7% y 3,1%, respectivamente, y para cualquier fractura fue de 9,0% para ambas cohortes.

En general, los HRa para denosumab frente a alendronato fueron 1,08 (IC95%, 0,92-1,28) para fractura de cadera y 0,92 (IC95%, 0,83-1,02) para cualquier fractura. El HRa de denosumab frente al alendronato para la fractura de cadera fue de 1,07 (IC95%, 0,85-1,34) entre los pacientes con antecedentes de fracturas y 1,05 (IC95%, 0,83-1,32) entre los pacientes sin antecedentes de fracturas.

El HRa para cualquier fractura de denosumab frente a alendronato fue de 0,84 (IC95%, 0,71 a 0,98) entre los pacientes con antecedentes de fracturas y de 0,77 (IC95%, 0,64 a 0,93) entre los pacientes sin antecedentes de fracturas. Estos datos demuestran que no hay diferencia en la prevención secundaria de fractura de cadera entre denosumab y alendronato y no confirma las recomendaciones actuales para prescribir denosumab a pacientes de alto riesgo

Como todos los estudios que utilizan registros sanitarios, tiene ciertas limitaciones, como carecer de datos de fragilidad, nivel socioeconómico y estilo de vida de los pacientes, o no disponer de todos los datos sobre la DMO, lo que probablemente sea el principal impulsor de la elección del tratamiento.

Por lo tanto, en la práctica clínica real, el inicio de los tratamientos con denosumab y alendronato se relacionó con riesgos similares de sufrir fracturas de cadera o de cualquier otro tipo durante un periodo de 3 años.

El colesterol bajo se relaciona con un mayor riesgo de ictus hemorrágico en mujeres

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Un estudio publicado en Neurology sugiere que las mujeres con niveles muy bajos de colesterol-LDL y triglicéridos pueden tener más del doble de probabilidades de tener un ictus hemorrágico que las mujeres con niveles más altos.

Se ha realizado un estudio de cohorte prospectiva en 27.937 mujeres con registros de colesterol total, HDL-col, LDL-col y triglicéridos,  que se habían incluido en el Women’s  Health Study. Los ictus fueron confirmados por la revisión de registros médicos.  Se analizó mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox,  las asociaciones entre las concentraciones de lípidos y el riesgo de ictus hemorrágico.

Durante una media de seguimiento de 19.3 años de seguimiento, se produjeron 137 ictus hemorrágicos.

Las mujeres con niveles de LDL-col <70 mg/dL tuvieron el doble de riesgo de sufrir un ictus hemorrágico, en comparación con aquellas cuyos niveles de LDL-C fueron de 100 a 130 mg mg/dL (RR =2.17; IC95% 1.05-4.48).

No se observó ningún aumento significativo en el riesgo para aquellas con niveles de LDL-col 130–159.9 mg/dL (RR= 1,14; IC95% 0.72-1.80) o de 70–99.9 mg/dL (RR =1.25; IC95% 0.76-2.04).

Hubo una diferencia no significativa, de un mayor riesgo para aquellas con niveles de LDL-col ≥160 mg/dL (RR= 1.53; IC95% 0.92-2-52).

Las mujeres en el cuartil más bajo de triglicéridos (≤74 mg/dL en ayunas y ≤85 mg/dL sin ayunas) tuvieron un riesgo significativamente mayor de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con las mujeres en el cuartil superior después del ajuste multivariable (RR=2.00; IC95% 1.18-3.39).

No se observaron asociaciones significativas entre los niveles de colesterol total o HDL-col y el riesgo de ictus hemorrágico.

Los autores concluyen que los niveles de LDL-col inferiores a 70 mg/ L y los niveles bajos de triglicéridos se asociaron con un mayor riesgo de ictus hemorrágico entre las mujeres.

La autora principal ha señalado en Medscape que el mensaje principal para los médicos es que las mujeres con niveles bajos de LDL-col se consideran de bajo riesgo para ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, pero es posible que tengan un mayor riesgo de ictus hemorrágico.  Dada la morbilidad y la mortalidad asociadas con el accidente cerebrovascular hemorrágico, es importante vigilar a estas mujeres para detectar otros factores de riesgo, como la hipertensión y el tabaquismo, a fin de reducir el riesgo.

¡Atención con las quinolonas!

Las cartas de seguridad dirigidas a los profesionales sanitarios son comunicaciones individualizadas que las compañías farmacéuticas, como titulares de la autorización de comercialización, envían directamente a los profesionales sanitarios para comunicar nueva información importante de seguridad (también conocidas como “Dear Doctor Letters” y actualmente como “Direct Healthcare Professional Communications” o “DHPC”).

Recientemente se ha publicado en la página web de la AEMPS una carta dirigida a profesionales sanitarios sobre Quinolonas y Fluorquinolonas.

 Antecedentes:

Las quinolonas son un grupo de fármacos ampliamente utilizado, no exento de riesgos. Sus reacciones adversas vienen recogiéndose desde hace décadas, encontrando por ejemplo, información sobre las alteraciones tendinosas en el boletín ADRAC Australiano en 2002. También desde el otro lado del charco, la FDA ha publicado diversas notas informativas relacionadas con los efectos adversos de las quinolonas y sus restricciones de uso en dicho país:

12/05/2016- Nota informativa sobre reacciones adversas graves que hacen  que la relación beneficio- riesgo sea desfavorable en pacientes con  sinusitis bacteriana aguda, en la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica  y  en infecciones del tracto urinario sin complicaciones

26/07/2016- Nota informativa sobre advertencias de efectos adversos incapacitantes y potencialmente permanentes en tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central que pueden ocurrir juntos en el mismo paciente. Restricción de uso en sinusitis bacteriana aguda, exacerbación de bronquitis crónica y para infecciones del tracto urinario sin complicaciones.

10/07/2018- Nota informativa sobre hipoglucemias graves que pueden desencadenar coma y efectos adversos de tipo mental

20/12/2018- Nota informativa sobre  riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas

Aquí en Europa, recientemente el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha evaluado el impacto que las reacciones adversas incapacitantes, de duración prolongada y potencialmente irreversibles pueden aparecer en pacientes tratados con estos fármacos, en concreto reacciones adversas del sistema nervioso (neuropatía periférica, psicosis, ansiedad, insomnio, depresión, alucinaciones, pensamientos autolíticos, confusión, alteraciones de la audición o la visión, o de los sentidos del gusto y el olfato)  y/o reacciones adversas musculoesqueléticas (tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, artralgia y edema articular).

También hay que recordar que en octubre 2018 ya se emitió otra carta informativa dirigida a profesionales, sobre riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas, especialmente en personas mayores, considerándose como un factor de riesgo que predispone a ello varios tipos de síndromes, ser hipertenso o sufrir aterosclerosis.

En base a lo anterior, la AEMPS emitió una Nota Informativa de Seguridad en octubre de 2018.

En marzo de 2019, tras confirmarse las recomendaciones del PRAC por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA, y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea, se han publicado finalmente las modificaciones de las secciones relevantes de la información del producto que deberán aplicarse, también aquí en España.

El resumen:

 Estos medicamentos no deben prescribirse:

  • para el tratamiento de infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda)
  • para la profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de las vías urinarias bajas
  • para infecciones no bacterianas, por ejemplo, prostatitis no bacteriana (crónica)
  • para infecciones de leves a moderadas (incluidas cistitis no complicadas,exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinosinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda), a menos que otros antibióticos comúnmente recomendados para estas infecciones se consideren inadecuados
  • a pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves tras la administración de este tipo de antibióticos

Estos medicamentos deberán prescribirse con especial precaución a personas de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, pacientes que hayan recibido trasplantes de órganos sólidos y pacientes tratados concomitantemente con corticosteroides, ya que en estos grupos, el riesgo de sufrir tendinitis y rotura tendinosa puede  verse aumentado.  Se debe evitar el uso concomitante de corticosteroides con fluoroquinolonas.

Se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento y acudan al médico ante la aparición de los primeros signos /síntomas sugestivos de una reacción adversa grave, como por ejemplo: tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, dolor y/o tumefacción articular, neuropatía periférica y efectos sobre el sistema nervioso central.

Más detalle de las modificaciones, para cada uno de los principios activos aquí.

Reflexión y guante:

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Dado que estos antibióticos están siendo utilizados – entre otros- para infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda), ¿veremos un desplazamiento de la prescripción hacia otros antibióticos, o aprovecharemos esta oportunidad para disminuir la prescripción de antibióticos en estas patologías, y descender así nuestras altas cifras de consumos de antibióticos?

EL PRECIO DE LOS EFECTOS ADVERSOS DE MEDICAMENTOS

coste-medicamentos-dcienciaA propósito de los anticoagulantes orales:

En enero de este año 2019, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia europea del Medicamento (EMA) inició una revisión sobre los anticoagulantes orales directos Eliquis (apixaban), Pradaxa (dabigatran etexilate) y Xarelto (rivaroxaban). En este estudio observacional evaluará el riesgo de hemorragias graves con estos medicamentos cuando se utilizan para prevenir la coagulación de la sangre en pacientes con fibrilación auricular no valvular (contracciones irregulares rápidas del corazón), en comparación con otros anticoagulantes orales. Con esta revisión se intenta dilucidar si los resultados tienen implicaciones en el uso de los medicamentos.

Mientras tanto, nos enteramos por la prensa especializada en economía:

En Estados Unidos ya hay 25.000 demandas al fabricante del principio activo anticoagulante rivaroxaban. El grupo farmacéutico alemán Bayer y su socio estadounidense Janssen Pharmaceuticals pagarán 775 millones de dólares a partes iguales a demandantes en EEUU contra su anticoagulante Xarelto para tratar la enfermedad arterial coronaria o periférica.

Bayer informó hoy de que el acuerdo resuelve las 25.000 demandas contra Xarelto en EEUU por haber causado daños a la salud como consecuencia de hemorragias.

Pese al acuerdo, la compañía alemana insiste en que considera que esas demandas no son merecidas y no hay admisión de responsabilidad bajo el acuerdo. “Sin embargo, este acuerdo favorable permite a la compañía evitar la distracción y el coste significativo de continuar el litigio”, que comenzó hace más de cinco años, añade la farmacéutica alemana en un comunicado.

Bayer prevé que su parte de la indemnización será cubierta, al menos en parte, por el seguro obligatorio sobre este producto, que es uno de sus medicamentos más vendidos. Las acciones de Bayer bajaban hoy un 3,5 %, hasta 57,15 euros, en la Bolsa de Fráncfort media hora antes del cierre de la negociación.

coste-medicamentos-dcienciaA propósito de los opiáceos:

En febrero de 2018, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios informó sobre la importancia de respetar las condiciones de uso autorizadas para minimizar el riesgo de abuso y/o dependencia con los medicamentos que contienen fentanilo de liberación inmediata.

Mientras tanto, nos enteramos por la prensa especializada en economía:

La farmacéutica estadounidense Purdue Pharma ha acordado este martes pagar 270 millones de dólares de multa al estado de Oklahoma durante el proceso judicial en el que se la acusa de alimentar la conocida como crisis de los opiáceos en EEUU. Se trata de la primera medida de este tipo, que puede sentar las bases de la forma de actuar de las farmacéuticas y de los jueces en los próximos meses, ante las miles de demandas similares.

De hecho, sólo Purdue se enfrenta a más de 1.600 juicios por esta cuestión, promovidos por 37 estados de la Unión, así como por ciudades e incluso condados. Es el fabricante del fármaco OxyContin, uno de los más vendidos de los considerados como opiáceos en EEUU. Johnson & Johnson y Teva se enfrentan al mismo proceso judicial, cuyas vistas comenzarán dentro de dos meses, si no alcanzan un acuerdo como el logrado por Purdue.

Las acusaciones alegan que las farmacéuticas llevaron a cabo en los últimos años agresivas estrategias de marketing, presionando a los médicos para que recetasen este tipo de medicamentos contra el dolor, lo que ha llevado al país a una crisis sanitaria sin precedentes.

En el caso de Purdue, una compañía privada con más de 5.000 empleados en todo el mundo y que facturó 3.000 millones de dólares en 2017, se ha planteado declararse en bancarrota, lo que la protegería de la oleada de demandas.

BIG DATA Y MORTALIDAD CON TRAMADOL: PUEDE QUE SÍ, PUEDE QUE NO

 

BIGDATA y SALUDLa inclusión de Big Data en el sector de la salud revela una alta capacidad para mejorar la eficiencia y calidad de los procesos sanitarios. En este sentido, una de las aplicaciones del Big Data con mayor potencial en la práctica clínica es la puesta en marcha de lo que se conoce bajo el nombre de Real World Evidence (RWE)

Desde el descubrimiento de un nuevo fármaco hasta su llegada al mercado, transcurren años de investigación en los que se llevan a cabo ensayos, tanto preclínicos como clínicos, con el objetivo de garantizar su eficacia, seguridad y calidad. La información obtenida a través de estos estudios permite evaluar el comportamiento del fármaco en entornos previamente diseñados y controlados.

Sin embargo, en los últimos años, se ha introducido una nueva derivada, valorando que la evaluación de un fármaco se debe mantener durante toda su vida, incluida su post-comercialización, y por lo tanto recabar información sobre su comportamiento en la vida real. Es aquí donde entra en juego el término RWE, definido como toda información sobre la atención de salud que se recoge fuera de las restricciones controladas de los ensayos clínicos aleatorizados convencionales, con el fin de poder evaluar lo que realmente está sucediendo en la práctica clínica normal. A los datos recopilados en estos estudios se les conoce como Real World Data (RWD).

Cabe resaltar que los estudios de RWE no pretenden sustituir a los ensayos clínicos aleatorizados, sino complementarlos, ya que las preguntas a las que responden los estudios de RWE y los ensayos clínicos son diferentes.

JAMA

Pues, a colación de todo esto, en el último JAMA, Zeng C, Dubreuil M, LaRochelle MR, et al. se han hecho la siguiente pregunta ¿Está asociada la prescripción de tramadol con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas frente a otros medicamentos para aliviar el dolor en pacientes con osteoartritis?

El tramadol, un agonista opioide débil, está recomendado por varias guías de sociedades científicas como tratamiento de primera línea para pacientes con artrosis de rodilla, junto con medicamentos AINEs.

En este estudio de cohorte se incluyeron datos de prescripción de 88.902 pacientes de al menos 50 años con osteoartritis, incluidos en las bases de datos de la historia clínica del Reino Unido (enero de 2000- diciembre de 2015, con seguimiento hasta diciembre de 2016): tramadol (n = 44451), naproxeno (n = 12397), diclofenaco (n = 6512), celecoxib (n = 5674), etoricoxib (n = 2946) o codeína (n = 16922).

joi190017f2Como resultado principal se valoró la mortalidad por todas las causas dentro del primer año después de la prescripción de tramadol, en comparación con los otros 5 medicamentos para aliviar el dolor.

Durante el seguimiento, la prescripción de tramadol se asoció con un riesgo significativamente mayor de mortalidad en comparación con la prescripción inicial de naproxeno (cociente de riesgo [HR], 1.71), diclofenaco (HR, 1.88), celecoxib (HR, 1,70) y etoricoxib (HR, 2,04), pero no comparado con codeína (HR, 0,94).

Lo que significa que la prescripción de tramadol PUEDE asociarse con un aumento de la mortalidad por todas las causas en comparación con los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos comúnmente recetados, pero se necesita más investigación para determinar si esta relación es causal.

El gran problema de los estudios de RWE, en este caso, es que tiene una validez interna débil, con muchas limitaciones:

1.- No se pudo determinar del 16,4% al 29,7% de las causas de muerte, y el estudio actual no tenía el poder estadístico adecuado para evaluar la relación de la prescripción inicial de tramadol con la mortalidad.

2.- Se encontró una mayor mortalidad relacionada con el cáncer en la cohorte de tramadol que en la de AINEs. Es posible que algunos participantes experimentaran dolor debido a un cáncer no detectado en etapa temprana y, por lo tanto, se les administró un analgésico más fuerte para aliviar los síntomas antes del diagnóstico de cáncer

3.- Los participantes con prescripción inicial de tramadol eran mayores, tenían un IMC más alto, tenían osteoartritis de mayor duración, tenían una mayor prevalencia de comorbilidades, recibían más prescripciones y tenían una mayor utilización de la atención médica que los participantes en las cohortes de AINE antes del pareamiento por puntuaciones de propensión (técnica estadística)

4.- Este estudio se realizó entre pacientes con osteoartritis. Por lo tanto, estos hallazgos no pueden ser generalizables a pacientes con otras enfermedades cuya fisiopatológica puede modificar el efecto del tramadol sobre la mortalidad.

Por lo tanto, aunque se usaron técnicas para tratar de controlar los posibles factores de confusión, incluida la coincidencia de la puntuación de propensión, el factor de confusión residual aún podría afectar los hallazgos del estudio. Es posible que las comorbilidades y la gravedad de la enfermedad asociadas con la prescripción de tramadol puedan explicar la mayor tasa de mortalidad en este grupo.