Bupropión y riesgo de síndrome serotoninérgico

sindorme serotoninérgicoLa Agencia reguladora de medicamentos Inglesa acaba de publicar una nota informativa de seguridad sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico de los medicamentos que contienen bupropión.

Este Drug Safety Update se publica a raíz de una reciente revisión Europea en la que se han identificado al menos 8 casos de síndrome serotoninérgico, debidos por la combinación con otros medicamentos con propiedades serotoninérgicas, como por ejemplo los Inhibidores Selectivos de Recaptación de Serotonina (ISRS) o los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSNs), y unos 6 casos por sobredosis, la mayoría de ellos por toma intencional de sobredosis.

El síndrome serotoninérgico es una reacción adversa catalogada como potencialmente mortal, que puede incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anomalías neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación, rigidez) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). Si se sospecha de síndrome serotoninérgico, se debe considerar la reducción de la dosis o la discontinuación del tratamiento dependiendo de la gravedad de los síntomas.

Recomiendan para los profesionales sanitarios, en caso de que se coadministren con fármacos serotoninérgicos:

  • No superar las dosis recomendadas.
  • Recordar e informar a los pacientes sobre los síntomas relacionados con el síndrome serotoninérgico, indicando que deben contactar con su médico si aparecen tanto al inicio, como con cada cambio de dosis.
  • En caso de que aparezcan dichos síntomas, disminuir la dosis o incluso interrumpir el tratamiento (según la gravedad de los síntomas)

Según nuestras fichas técnicas españolas, tanto en las presentaciones destinadas a la deshabituación tabáquica como las que se destinan al tratamiento de episodios de depresión mayor, esta reacción adversa se ha notificado como casos postcomercialización, considerándose como condición potencialmente mortal, y recomendándose si la administración conjunta con otros agentes serotoninérgicos está clínicamente justificada, hacer un seguimiento cuidadoso del paciente especialmente durante el inicio del tratamiento y aumentos de dosis.

También existe en España comercializada una presentación de bupropión en combinación con naltrexona, indicado como coadyuvante de una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física en pacientes con obesidad, en donde no aparece esta reacción adversa descrita todavía (el medicamento es de triángulo negro invertido  ).

En las presentaciones como monocomponente, la dosis inicial es de 150 mg al día durante días/semanas (según indicación), pudiéndose aumentar la dosis hasta 300 mg al día como dosis máxima diaria. Dependiendo de la formulación prescrita, la administración de estos 300 mg sería una o dos dosis (si son comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada se administra 2 veces al día, pero si son comprimidos de liberación modificada, una vez al día, importante cara a establecer bien los intervalos entre dosis según presentación). Los comprimidos, como se puede uno imaginar, no se deben partir, triturar o masticar ya que esto puede conducir a un incremento del riesgo de efectos adversos incluyendo convulsiones.

FDA refuerza las advertencias de uso de montelukast en rinitis alérgica y asma

El montelukast está indicado para el tratamiento del asma, como terapia adicional en los pacientes con asma persistente de leve a moderada, no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y en quienes los beta‑agonistas de acción corta “a demanda” no permiten un control clínico adecuado del asma. En aquellos pacientes asmáticos en los que montelukast está indicado para el asma, también puede proporcionar alivio sintomático de la rinitis alérgica estacional. También está indicado en la profilaxis del asma cuando el componente principal sea la broncoconstricción inducida por el ejercicio.

Después de una  revaluación de los beneficios y riesgos del uso de montelukast, la FDA ha decidido incorporar una advertencia más llamativa sobre los posibles efectos adversos psiquiátricos, incluidos los pensamientos o acciones suicidas. Pese a que esta información ya se incluía en ficha técnica, FDA considera que muchos profesionales sanitarios, pacientes y cuidadores no son conscientes de estos riesgos, y se siguen informando suicidios y otros eventos adversos con montelukast. Read more FDA refuerza las advertencias de uso de montelukast en rinitis alérgica y asma

iSGLT2: no más infecciones urinarias en la vida real que el resto

Annals

Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2), son una clase de fármacos antidiabéticos que reducen la glucemia al inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal.

Debido a este mecanismo de acción, una fuerte justificación biológica indica que pueden aumentar el riesgo de infecciones del tracto urinario (ITU): la mayor concentración de glucosa en la orina con el uso de iSGLT2 puede promover el crecimiento bacteriano.

En 2015, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de infecciones urinarias graves con el uso de iSGLT2. Esta advertencia se basó en 19 casos de urosepsis y pielonefritis informados al Sistema de Informe de Eventos Adversos de la FDA. Dado el riesgo subyacente de ITU entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las limitaciones inherentes de tales sistemas (por ejemplo, sin comparador y sin denominador), las conclusiones que pueden extraerse de estos datos tienen una fuerza limitada.

Datos posteriores de ensayos controlados aleatorios (ECA) no encontraron un mayor riesgo de infección urinaria con iSGLT2 versus placebo, por lo que existe incertidumbre sobre el alcance de este efecto secundario.

Por ello, se acaba de publicar en el Ann Inter Med, un estudio de cohorte poblacional de EEUU (marzo 2013 a sep 2015) para evaluar si los pacientes que iniciaron el uso de iSGLT2 tienen un mayor riesgo de eventos urinarios graves en comparación con aquellos que iniciaron el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).

Se crearon 2 cohortes y se emparejaron 1:1 por puntaje de propensión (técnica estadística). Los pacientes tenían 18 años o más, diabetes mellitus tipo 2 e iniciaban el uso de iSGLT2 versus inhibidores de DPP-4 (cohorte 1) o agonistas de GLP-1 (cohorte 2).

El resultado primario fue un evento de ITU grave, definido como una hospitalización por infección urinaria primaria, sepsis con infección urinaria o pielonefritis; el resultado secundario fue una infección urinaria ambulatoria tratada con antibióticos. Se calcularon las Hazard Ratio [HR] en cada cohorte mediante puntaje de propensión con ajuste para más de 90 características basales (covariables).

En la cohorte 1 (123.752 pacientes), las personas que recibieron iSGLT2 tuvieron 61 eventos graves de ITU (tasa de incidencia [IR] por 1000 años-persona, 1.76), en comparación con 57 eventos en el grupo de inhibidores de DPP-4 (IR, 1.77) (HR, 0,98 [IC95%, 0,68 a 1,41]).

En la cohorte 2 (111.978 pacientes), los que recibieron iSGLT2 tuvieron 73 eventos (IR, 2.15), en comparación con 87 eventos en el grupo agonista de GLP-1 (IR, 2.96) (HR, 0.72 [IC, 0.53 a 0.99]).

Los resultados fueron sólidos en los análisis de sensibilidad; dentro de varios subgrupos de edad, sexo y fragilidad; y para canagliflozina y dapagliflozina individualmente. Además, los iSGLT2 no se asociaron con un mayor riesgo de infecciones urinarias ambulatorias (cohorte 1: HR, 0,96 [IC, 0,89 a 1,04]; cohorte 2: HR, 0,91 [IC, 0,84 a 0,99]).

Por ello, los autores concluyen que en una gran cohorte de pacientes atendidos en la práctica clínica habitual, el riesgo de episodios de infección urinaria graves y no graves entre los que iniciaron la terapia con iSGLT2 fue similar al de los pacientes que iniciaron el tratamiento con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea.

Gangrena de Fournier por iSGLT2, ampliación de casos de la FDA

Annals

Este artículo publicado en  junio en Ann Intern Med 2019 170:764-9 , incluye un análisis descriptivo de los casos recogidos en la base de datos del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas de la FDA (FAERS).

Amplia los 12 casos Gangrena de Fournier (GF) relacionados con inhibidores de SGLT2 identificados inicialmente hasta mayo de 2018, hasta un total de 55 casos, recogidos entre el  1 de marzo de 2013 y el 1 de enero de 2019.

Las características de los pacientes se resumen en: edades comprendidas entre los 33 y los 87 años (media 56 años); 39 eran hombres y 16 mujeres; 41 casos han sido declarados en USA.  El tiempo de tratamiento tras el inicio de la terapia con inhibidores de SGLT2 varió de 5 días a 49 meses (media 9 meses).

La distribución de casos según principio activo es: 21 con canagliflozina; 16 con dapagliflozina y 18 con empagliflozina. 31 pacientes llevaban tratamiento concomitante con otros antidiabéticos, 3 pacientes en monoterapia con inhibidores de SGLT2 y en 21 no constaba. El tratamiento ADO concomitante reportado fue biguanidas (20), insulinas (1), SU (8), arGLP1 (5), glitazonas (4), iDPP4 (1) o inhibidores de la alfa-glucosidasa (1).

Las reacciones adversas notificadas fueron graves, en 53 casos hubo hospitalización o bien se prolongó la misma, y 3 pacientes  murieron.

El factor precipitante solo consta en 6 casos: ITU (2),  infección fúngica recurrente (1),  colostomía (1), cáncer de colon (1) , dificultad de higiene perineal (1).

Por comparación, la FDA identificó 19 casos de GF asociados con otros agentes antidiabéticos entre 1984 y el 31 de enero de 2019: metformina (8), insulina glargina (6), insulina de acción corta (2), sitagliptina más metformina (2), y dulaglutida ( 1). Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 42 y 79 años; 12 eran hombres y 7 mujeres; y 2 pacientes murieron.

En  la discusión, señalan que el factor más importante para prevenir la muerte en pacientes con diabetes, es el reconocimiento temprano y la intervención quirúrgica. Que seis pacientes de la serie tuvieron más de un contacto con un proveedor antes de recibir un diagnóstico de GF indica que es posible que no sea fácil reconocer el diagnóstico, debido a sus síntomas inespecíficos.

Los síntomas sistémicos, como fatiga, fiebre y malestar general, pueden ser variables e inespecíficos. Los síntomas locales pueden incluir sensibilidad, eritema e hinchazón.  El dolor, que parece desproporcionado, junto con los hallazgos en el examen físico, es un fuerte indicador clínico de fascitis necrotizante y puede ser la clave diagnóstica más importante. Las complicaciones graves y la muerte son probables si la FG no se reconoce de inmediato y la intervención quirúrgica no se realiza dentro de las primeras horas del diagnóstico.

Aunque el riesgo de GF es bajo, la infección grave debe considerarse y sopesarse frente a los beneficios de la terapia con inhibidores de SGLT2.

Dosis de antidepresivos: menos es más

Lancet PsychiatrySe acaba de publicar un meta-análisis en Lancet Psychiatry cuyo objetivo ha sido resumir la mejor evidencia disponible actualmente para averiguar cual es la dosis óptima de los fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), de la venlafaxina y la mirtazapina en la depresión mayor.

La pregunta clínica que se plantean se basa en que la depresión es el mayor contribuyente a la pérdida de salud no fatal en todo el mundo. Los antidepresivos de segunda generación son la opción de primera línea para el tratamiento farmacológico de la depresión. Optimizar su uso es crucial para reducir la carga de la depresión; sin embargo, todavía existe incertidumbre sobre la dependencia a estos fármacos y su dosis óptima.

Por ello, hicieron una revisión sistemática y un metanálisis de dosis-respuesta de ensayos clínicos controlados aleatorios doble ciego que examinaron dosis fijas de cinco fármacos ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina), venlafaxina o mirtazapina en el tratamiento agudo de adultos (mayores de 18 años) con depresión mayor, identificados en en el Registro Central de Ensayos Controlados Cochrane, CINAHL, Embase, LILACS, MEDLINE, PsycINFO, AMED, PSYNDEX, sitios web de agencias de licencias de medicamentos y compañías farmacéuticas y registros de ensayos clínicos.

No pusieron restricciones de idioma y la búsqueda se actualizó hasta el 8 de enero de 2016. Las dosis de los ISRS se convirtieron en equivalentes de fluoxetina. Se excluyeron los ensayos de antidepresivos para pacientes con depresión y una enfermedad física concomitante grave.

Los principales resultados fueron la eficacia (respuesta al tratamiento definida como una reducción del 50% o mayor en la gravedad de la depresión), la tolerabilidad (abandonos debido a efectos adversos) y la aceptabilidad (abandonos por cualquier motivo), todo después de una media de 8 semanas de tratamiento (rango 4 -12 semanas).

Se utilizó un modelo de metanálisis de dosis-respuesta de efectos aleatorios con splines flexibles (técnica de suavizado) para ISRS, venlafaxina y mirtazapina.

A través de está búsqueda se identificaron 28.554 registros (24.524 publicados y 4.030 registros no publicados). Se evaluó la elegibilidad de 561 registros publicados y 121 no publicados, y se incluyeron 77 estudios (19.364 participantes; edad media 42,5 años (± 11,0),  60,9% mujeres).

Los resultados fueron:

– Para los ISRS (99 grupos de tratamiento), la curva de dosis-eficacia mostró un aumento gradual hasta dosis entre 20mg y 40mg equivalentes de fluoxetina, y una tendencia plana a disminuir a través de las dosis más altas autorizadas hasta 80mg equivalentes de fluoxetina. Los abandonos debido a efectos adversos aumentaron abruptamente en el rango examinado. La relación entre la dosis y los abandonos por cualquier motivo indicó una aceptabilidad óptima para los ISRS en el rango más bajo autorizado entre 20mg y 40mg de equivalentes de fluoxetina.

– La venlafaxina (16 grupos de tratamiento) tuvo una relación dosis-eficacia inicialmente mayor hasta aproximadamente 75 a 150mg, seguida de un aumento más modesto. La eficacia de mirtazapina (11 grupos de tratamiento) aumentó hasta una dosis de aproximadamente 30mg y luego disminuyó. Tanto la venlafaxina como la mirtazapina mostraron una aceptación óptima en el rango más bajo de su dosis autorizada.

Estos resultados fueron robustos a varios análisis de sensibilidad.

Por tanto, los autores concluyen que para la mayoría de los pacientes que reciben un ISRS, venlafaxina o mirtazapina en el tratamiento de la fase aguda de su episodio depresivo mayor, el rango más bajo de la dosis autorizada probablemente logrará el equilibrio óptimo entre eficacia, tolerabilidad y aceptabilidad, y proponen que las guías de práctica clínica deberían incorporar estos hallazgos.

La ADA actualiza las recomendaciones sobre la diabetes y la enfermedad renal crónica

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  La American Diabetes Association ha actualizado sus Estándares de atención médica de la diabetes-2019 para incorporar los resultados del ensayo CREDENCE. Se realizan modificaciones al documento en la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, y Sección 11.- Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies:

  En la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, se incorporan los hallazgos del ensayo CREDENCE. En este ensayo, aleatorizado y doble ciego, se asignó a 4.401 pacientes con DM y ERC con albuminuria, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a <90 ml / min / 1.73 m2  y albuminuria (Cociente albúmina-creatinina en orina > 300 a ≤ 5000 mg /g ) a recibir  canagliflozina a dosis de 100 mg al día o placebo.

Todos los pacientes debían recibir una dosis estable de un IECA o ARA 2 durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se permitió el tratamiento de doble agente con un IECA y un ARA 2, un inhibidor directo de la renina o un antagonista del receptor de mineralcorticoides.

  El criterio principal de valoración estaba compuesto por enfermedad renal en etapa terminal-ERSD (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de <15 ml/min/ 1,73 m2), la duplicación de la creatinina sérica o la muerte por causas renales o cardiovasculares.

  El ensayo se interrumpió de forma anticipada, tras un análisis intermedio preespecificado. En ese momento, 4401 pacientes habían sido aleatorizados, con una mediana de seguimiento de 2.62 años. El riesgo relativo del resultado primario compuesto fue 30% más bajo en el grupo de canagliflozina comparado con el grupo de placebo (HR= 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.82; p = 0,00001). También, redujo la variable final preespecificada de ERSD en un 32% (HR= 0.68; IC 95%, 0.54 a 0.86).

  En términos de seguridad, no se observó un aumento significativo en las amputaciones de miembros inferiores, fracturas, lesión renal aguda o hipercalemia por canagliflozina en relación con el placebo en CREDENCE. Sin embargo, se observó un aumento en el riesgo de cetoacidosis diabética (DKA), con 2.2 y 0.2 eventos por 1.000 pacientes-año observados en los grupos de canagliflozina y placebo, respectivamente (HR=10.80; IC95%: 1.39-83.65).

  En otro apartado se añade que los hallazgos combinados de cuatro ensayos de resultados grandes de tres inhibidores de SGLT-2 diferentes (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y CREEDENCE) son muy consistentes e indican claramente los beneficios robustos de los inhibidores de SGLT2 en la prevención de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. También sugieren (pero no prueban) que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser beneficiosos en pacientes con IC establecida. «Esta hipótesis se está evaluando específicamente en varios ensayos de resultados grandes en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, con y sin diabetes, para determinar la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y preservada»

   En la Sección 11. Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies, se realizan las modificaciones siguientes:

11.1 Al menos una vez al año, evaluar la albúmina urinaria (p. Ej., detectar la proporción de albúmina a creatina en la orina) y la TFGe en pacientes con diabetes tipo 1 con una duración de ≥5 años, en todos los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del tratamiento, y en todos los pacientes diabéticos con hipertensión. Nivel de evidencia B

11.3 Para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética, considere el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con una eGFR ≥ 30 y particularmente en aquellos con >300 mg/g de albuminuria para reducir el riesgo de progresión de la ERC, eventos cardiovasculares, o ambos. Nivel de evidencia A.    En pacientes con ERC que tienen un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, el uso de un agonista del receptor GLP-1 puede reducir el riesgo de progresión de la albuminuria, eventos cardiovasculares o ambos. Nivel de evidencia C

11.8 Se elimina la recomendación 11.8.

  La actualización señala que aunque se deben considerar los perfiles de eventos adversos de estos agentes, el balance riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de SGLT-2 parece ser favorable para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. No se observó un aumento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores por canagliflozina en relación con el placebo en el estudio CREDENCE.

  En este sentido, habría que destacar que tras conocerse los resultados del estudio CANVAS, se realizaron cambios en el protocolo del CREDENCE:

  • Se introdujo el criterio de exclusión 16, para que se excluyera a los sujetos que puedan tener un riesgo más alto de amputación de la extremidad inferior: Antecedentes de amputación atraumática dentro de los últimos 12 meses del examen de detección, o una úlcera cutánea activa, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de la extremidad inferior dentro de los 6 meses posteriores al examen.
  • El protocolo establecía que para los sujetos que desarrollan afecciones que están asociadas con la amputación, como una infección de la extremidad inferior, úlcera de la piel, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de las extremidades, el fármaco del estudio debe interrumpirse hasta que la afección se haya resuelto, según la opinión del investigador. En el caso de una amputación, el reinicio de la dosis con el medicamento del estudio solo debe hacerse después de una cuidadosa consideración del riesgo-beneficio individual y luego de una discusión con el patrocinador.

  Para finalizar,  y dado que todos los inhibidores de SGLT-2 comparten el mismo mecanismo de acción, y que se han asociado con incremento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores tanto en el ensayo clínico CANVAS, como otros estudios observacionales, con uso mayoritario de dapagliflozina o empagliflozina (Ueda P. et al. BMJ 2018;363:k4365), creemos que las precauciones de uso descritas anteriormente para pacientes con afecciones asociadas a la amputación podrían suscribirse para todo el grupo de inhibidores de SGLT-2.

15 años de VADT: Diabetes y control glucémico

00NEJM 2011

Hemos Leído (2008): Los resultados del ensayo Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), tras 5,6 años de seguimiento medio, publicados anticipadamente en la revista NEJM, señalan que el tratamiento intensivo de la glucemia en pacientes diabéticos, no reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares.

En 2019, tras 15 años de seguimiento, no se han observado diferencias en los eventos cardiovasculares, la mortalidad total o la calidad de vida, por lo que no se ha demostrado un beneficio en el resultado de mortalidad con el control intensivo de la glucosa.

La revista Medscape expone el cronograma de este estudio:

– Durante el ensayo (que duró 5,6 años), hubo una diferencia de 1,5 puntos porcentuales en la HbA1c entre los dos grupos de tratamiento, con un promedio del 6,9% con el tratamiento intensivo versus el 8,4% para los controles. En el momento en que finalizó el ensayo, no hubo diferencias significativas entre los grupos en eventos cardiovasculares (un compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva y amputación), mortalidad cardiovascular o mortalidad por todas las causas.

– Sin embargo, en un análisis provisional de 10 años, el grupo de tratamiento intensivo tuvo una incidencia significativamente menor de eventos cardiovasculares. En ese momento, todavía había una pequeña diferencia en la HbA1c entre los dos grupos de 0,2 a 0,3 puntos porcentuales.

– En el análisis actual del ensayo VADT con 1655 participantes en una mediana de seguimiento de 13,6 años, las tasas de eventos cardiovasculares fueron de 47,3 frente a 51,8 por 1000 personas-año en los grupos de tratamiento intensivo y estándar, respectivamente (diferencia no significativa con un índice de riesgo, 0,91; P=0.23). Tampoco difirió significativamente entre los grupos las tasas de cualquier evento de diabetes mayor (índice de riesgo, 0,90), muerte por causas cardiovasculares (0,94) o muerte por cualquier causa (1,02), así como tasas de hospitalización (0,98) y puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud (1,6)

La falta de un «efecto heredado» de la reducción intensiva de la glucosa a lo largo del tiempo sugiere que se debe dar prioridad a otras estrategias de reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 avanzada y enfermedad cardiovascular establecida.

En el editorial que le acompaña, se comenta que una de las principales implicaciones del seguimiento del estudio VADT, es que los pacientes mayores con diabetes avanzada no deben esperar beneficios cardiovasculares a largo plazo con el control glucémico intensivo. Más bien, dicen, deben ser priorizadas otras intervenciones que reducen claramente el riesgo cardiovascular, como el abandono del hábito de fumar, el control de la presión arterial, el tratamiento con estatinas y el uso de agentes antiplaquetarios.

Por lo tanto, para que los pacientes con diabetes avanzada obtengan mejores resultados cardiovasculares, el enfoque clínico del tratamiento debería basarse en cómo se reducen los niveles de glucosa en lugar de buscar disminuir objetivos intensivos en parámetros analíticos con múltiples fármacos antidiabéticos.

Denosumab y Alendronato: tanto monta, monta tanto

JAMA Open

La osteoporosis se caracteriza por un deterioro progresivo de la estructura ósea y una disminución de la densidad mineral ósea (DMO). Las fracturas son la manifestación más común de la osteoporosis, siendo la fractura de cadera la más grave.

Los bifosfonatos son fármacos de primera elección en la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, siendo el alendronato el más eficiente. El denosumab fue aprobado en la Unión Europea en mayo de 2010 para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres con alto riesgo de fractura. Tanto el denosumab como el alendronato son fármacos antirresortivos que inhiben los osteoclastos, aunque a través de diferentes mecanismos: mientras que denosumab se une al activador del receptor de citocinas del factor nuclear-κB (bloquea la formación, maduración, activación y supervivencia de los osteoclastos), el alendronato se une al mineral óseo, donde es absorbido por los osteoclastos maduros, lo que induce la apoptosis del osteoclasto y suprime la resorción.

En ensayos clínicos aleatorizados, el denosumab fue más eficaz que los bifosfonatos en el aumento de la masa ósea en mujeres posmenopáusicas pero, aunque existe asociación de aumento en la DMO con una reducción en el riesgo de fractura, la magnitud de la asociación no está muy bien establecida. Por ello, usando datos recogidos de manera rutinaria de registros sanitarios de la población en Dinamarca, se ha realizado un estudio de cohorte a nivel nacional para comparar el riesgo de fractura de cadera y de cualquier otra fractura en pacientes tratados con denosumab o alendronato.

Por lo tanto, la pregunta  que proponen los investigadores es ¿Cuál es el riesgo real de fractura en pacientes tratados con denosumab en comparación con aquellos tratados con alendronato?

Este estudio danés, cuya población tiene acceso universal a la sanidad, ha recopilado prospectivamente los registros de salud con seguimiento completo (BIG DATA), constando las cohortes de 92.355 individuos de 50 años o más que eran usuarios nuevos de denosumab (n = 4.624) o alendronato (n = 87.731) desde mayo de 2010 hasta diciembre de 2017, después de al menos 1 año sin un medicamento antiosteoporosis.

El resultado primario fue la hospitalización por fractura de cadera, y el resultado secundario fue la hospitalización por cualquier otra fractura. La probabilidad inversa de las ponderaciones del tratamiento y el enfoque de intención de tratar se utilizaron para calcular las incidencias acumulativas y los índices de riesgo ajustados (HRa) con IC del 95%.

De los 92.355 pacientes incluidos, 75.046 (81,3%) eran mujeres y la edad media fue de 71 (±10) años. La cohorte de denosumab tuvo una proporción menor de hombres que la cohorte de alendronato (12,7% [589] versus 19,0% [16.700]), mientras que las distribuciones por edad fueron similares en las dos cohortes. Dentro de los 3 años de seguimiento, el inicio de denosumab o alendronato se asoció con incidencias acumuladas para fractura de cadera de 3,7% y 3,1%, respectivamente, y para cualquier fractura fue de 9,0% para ambas cohortes.

En general, los HRa para denosumab frente a alendronato fueron 1,08 (IC95%, 0,92-1,28) para fractura de cadera y 0,92 (IC95%, 0,83-1,02) para cualquier fractura. El HRa de denosumab frente al alendronato para la fractura de cadera fue de 1,07 (IC95%, 0,85-1,34) entre los pacientes con antecedentes de fracturas y 1,05 (IC95%, 0,83-1,32) entre los pacientes sin antecedentes de fracturas.

El HRa para cualquier fractura de denosumab frente a alendronato fue de 0,84 (IC95%, 0,71 a 0,98) entre los pacientes con antecedentes de fracturas y de 0,77 (IC95%, 0,64 a 0,93) entre los pacientes sin antecedentes de fracturas. Estos datos demuestran que no hay diferencia en la prevención secundaria de fractura de cadera entre denosumab y alendronato y no confirma las recomendaciones actuales para prescribir denosumab a pacientes de alto riesgo

Como todos los estudios que utilizan registros sanitarios, tiene ciertas limitaciones, como carecer de datos de fragilidad, nivel socioeconómico y estilo de vida de los pacientes, o no disponer de todos los datos sobre la DMO, lo que probablemente sea el principal impulsor de la elección del tratamiento.

Por lo tanto, en la práctica clínica real, el inicio de los tratamientos con denosumab y alendronato se relacionó con riesgos similares de sufrir fracturas de cadera o de cualquier otro tipo durante un periodo de 3 años.

El colesterol bajo se relaciona con un mayor riesgo de ictus hemorrágico en mujeres

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Un estudio publicado en Neurology sugiere que las mujeres con niveles muy bajos de colesterol-LDL y triglicéridos pueden tener más del doble de probabilidades de tener un ictus hemorrágico que las mujeres con niveles más altos.

Se ha realizado un estudio de cohorte prospectiva en 27.937 mujeres con registros de colesterol total, HDL-col, LDL-col y triglicéridos,  que se habían incluido en el Women’s  Health Study. Los ictus fueron confirmados por la revisión de registros médicos.  Se analizó mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox,  las asociaciones entre las concentraciones de lípidos y el riesgo de ictus hemorrágico.

Durante una media de seguimiento de 19.3 años de seguimiento, se produjeron 137 ictus hemorrágicos.

Las mujeres con niveles de LDL-col <70 mg/dL tuvieron el doble de riesgo de sufrir un ictus hemorrágico, en comparación con aquellas cuyos niveles de LDL-C fueron de 100 a 130 mg mg/dL (RR =2.17; IC95% 1.05-4.48).

No se observó ningún aumento significativo en el riesgo para aquellas con niveles de LDL-col 130–159.9 mg/dL (RR= 1,14; IC95% 0.72-1.80) o de 70–99.9 mg/dL (RR =1.25; IC95% 0.76-2.04).

Hubo una diferencia no significativa, de un mayor riesgo para aquellas con niveles de LDL-col ≥160 mg/dL (RR= 1.53; IC95% 0.92-2-52).

Las mujeres en el cuartil más bajo de triglicéridos (≤74 mg/dL en ayunas y ≤85 mg/dL sin ayunas) tuvieron un riesgo significativamente mayor de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con las mujeres en el cuartil superior después del ajuste multivariable (RR=2.00; IC95% 1.18-3.39).

No se observaron asociaciones significativas entre los niveles de colesterol total o HDL-col y el riesgo de ictus hemorrágico.

Los autores concluyen que los niveles de LDL-col inferiores a 70 mg/ L y los niveles bajos de triglicéridos se asociaron con un mayor riesgo de ictus hemorrágico entre las mujeres.

La autora principal ha señalado en Medscape que el mensaje principal para los médicos es que las mujeres con niveles bajos de LDL-col se consideran de bajo riesgo para ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, pero es posible que tengan un mayor riesgo de ictus hemorrágico.  Dada la morbilidad y la mortalidad asociadas con el accidente cerebrovascular hemorrágico, es importante vigilar a estas mujeres para detectar otros factores de riesgo, como la hipertensión y el tabaquismo, a fin de reducir el riesgo.

¡Atención con las quinolonas!

Las cartas de seguridad dirigidas a los profesionales sanitarios son comunicaciones individualizadas que las compañías farmacéuticas, como titulares de la autorización de comercialización, envían directamente a los profesionales sanitarios para comunicar nueva información importante de seguridad (también conocidas como “Dear Doctor Letters” y actualmente como “Direct Healthcare Professional Communications” o “DHPC”).

Recientemente se ha publicado en la página web de la AEMPS una carta dirigida a profesionales sanitarios sobre Quinolonas y Fluorquinolonas.

 Antecedentes:

Las quinolonas son un grupo de fármacos ampliamente utilizado, no exento de riesgos. Sus reacciones adversas vienen recogiéndose desde hace décadas, encontrando por ejemplo, información sobre las alteraciones tendinosas en el boletín ADRAC Australiano en 2002. También desde el otro lado del charco, la FDA ha publicado diversas notas informativas relacionadas con los efectos adversos de las quinolonas y sus restricciones de uso en dicho país:

12/05/2016- Nota informativa sobre reacciones adversas graves que hacen  que la relación beneficio- riesgo sea desfavorable en pacientes con  sinusitis bacteriana aguda, en la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica  y  en infecciones del tracto urinario sin complicaciones

26/07/2016- Nota informativa sobre advertencias de efectos adversos incapacitantes y potencialmente permanentes en tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central que pueden ocurrir juntos en el mismo paciente. Restricción de uso en sinusitis bacteriana aguda, exacerbación de bronquitis crónica y para infecciones del tracto urinario sin complicaciones.

10/07/2018- Nota informativa sobre hipoglucemias graves que pueden desencadenar coma y efectos adversos de tipo mental

20/12/2018- Nota informativa sobre  riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas

Aquí en Europa, recientemente el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha evaluado el impacto que las reacciones adversas incapacitantes, de duración prolongada y potencialmente irreversibles pueden aparecer en pacientes tratados con estos fármacos, en concreto reacciones adversas del sistema nervioso (neuropatía periférica, psicosis, ansiedad, insomnio, depresión, alucinaciones, pensamientos autolíticos, confusión, alteraciones de la audición o la visión, o de los sentidos del gusto y el olfato)  y/o reacciones adversas musculoesqueléticas (tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, artralgia y edema articular).

También hay que recordar que en octubre 2018 ya se emitió otra carta informativa dirigida a profesionales, sobre riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas, especialmente en personas mayores, considerándose como un factor de riesgo que predispone a ello varios tipos de síndromes, ser hipertenso o sufrir aterosclerosis.

En base a lo anterior, la AEMPS emitió una Nota Informativa de Seguridad en octubre de 2018.

En marzo de 2019, tras confirmarse las recomendaciones del PRAC por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA, y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea, se han publicado finalmente las modificaciones de las secciones relevantes de la información del producto que deberán aplicarse, también aquí en España.

El resumen:

 Estos medicamentos no deben prescribirse:

  • para el tratamiento de infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda)
  • para la profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de las vías urinarias bajas
  • para infecciones no bacterianas, por ejemplo, prostatitis no bacteriana (crónica)
  • para infecciones de leves a moderadas (incluidas cistitis no complicadas,exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinosinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda), a menos que otros antibióticos comúnmente recomendados para estas infecciones se consideren inadecuados
  • a pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves tras la administración de este tipo de antibióticos

Estos medicamentos deberán prescribirse con especial precaución a personas de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, pacientes que hayan recibido trasplantes de órganos sólidos y pacientes tratados concomitantemente con corticosteroides, ya que en estos grupos, el riesgo de sufrir tendinitis y rotura tendinosa puede  verse aumentado.  Se debe evitar el uso concomitante de corticosteroides con fluoroquinolonas.

Se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento y acudan al médico ante la aparición de los primeros signos /síntomas sugestivos de una reacción adversa grave, como por ejemplo: tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, dolor y/o tumefacción articular, neuropatía periférica y efectos sobre el sistema nervioso central.

Más detalle de las modificaciones, para cada uno de los principios activos aquí.

Reflexión y guante:

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Dado que estos antibióticos están siendo utilizados – entre otros- para infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda), ¿veremos un desplazamiento de la prescripción hacia otros antibióticos, o aprovecharemos esta oportunidad para disminuir la prescripción de antibióticos en estas patologías, y descender así nuestras altas cifras de consumos de antibióticos?