Lactancia y medicamentos

lactanciaDespués de hablar de embarazo y fármacos, toca hablar de lactancia. Cuando se apuesta por la lactancia materna, uno de los motivos que generan más ansiedad y preocupación es cuando la madre necesita tomarse uno o varios medicamentos ya sea vía oral, tópica, oftálmica, etc. Algunas de las frases más habituales que se encuentran en fichas técnicas y prospectos de los medicamentos dicen algo así como “Se desconoce si el fármaco *tal* se excreta en la leche humana”.”No se han realizado estudios en mujeres en periodo de lactación”.” No se debe utilizar el fármaco *tal* durante el periodo de lactancia.”

En Octubre de 2015, el boletín del Australian Prescriber publicó un artículo sobre medicamentos y lactancia. Pasamos a resumir lo que consideramos más destacado y útil:

Factores que influyen en la concentración del medicamento en la leche:

  • La concentración del fármaco en el plasma materno (a mayor volumen de distribución del fármaco, menor será la concentración plasmática materna, y menor por tanto la concentración en la leche).
  • % de unión a proteínas plasmáticas maternas (a mayor % de unión a proteínas plasmáticas menor será la cantidad libre en plasma, por lo que menor cantidad disponible para difundirse a la leche materna)
  • Tamaño molecular del fármaco (a mayor tamaño molecular, más difícil será que pase a la leche materna)
  • Grado de ionización. Para que atraviese las membranas el fármaco debe estar en su forma no ionizada. La regla nemotécnica es “La madre es lo básico”. El pH del plasma de la madre es 7,4, ligeramente más básico que el de la leche (pH de la leche= 7,2). Esto se traduce en que los fármacos de carácter básico suelen retenerse en la leche materna, y los de carácter ácido quedan más retenidos en el plasma materno, dificultándose así su difusión a la leche materna.
  • Liposolubilidad. Los fármacos más liposolubles pueden quedar disueltos en las gotitas de grasa de la leche y pasar así al bebé.
  • Farmacogenómica de la madre. Por ejemplo, se sabe que dosis repetidas de codeína en una madre cuyo fenotipo sea de metabolizador rápido del CYP450 2D6, acumula cantidades significativas de morfina en el plasma materno, que pasa rápidamente a la leche pudiendo causar depresión del sistema nervioso central e incluso la muerte en el bebe.

Factores que influyen en el riesgo de efectos adversos en el bebe:

  • La sincronización de la toma. Si se alimenta al bebe justo antes de tomar el medicamento, es más probable que el bebe reciba la concentración más baja posible del fármaco (Este principio no se cumple con los fármacos de larga semivida).
  • Dado que la capacidad de metabolización y excreción de los fármacos en los bebes es menor, la toxicidad de por sí de los fármacos está aumentada.
  • Biodisponibilidad oral. Algunos medicamentos presentes en la leche materna pueden ser destruidos por el intestino del bebe o no absorberse vía oral.
  • Cantidad de leche ingerida. Se estima que la cantidad de leche que toma un bebe con lactancia materna exclusiva es de 150 ml/kg/día. Cuando se ofrece el pecho sólo por la noche en bebes más mayores el volumen de leche ingerido es menor.
  • Dosis relativa en el bebe. Se refiere a la dosis que recibe el bebe, en función de la dosis que toma la madre, y se expresa como un porcentaje. Se establece por lo general que dosis relativas por encima del 10% son el dintel hipotético para empezar a preocuparse.
  • Edad del bebe. La capacidad de metabolización y excreción de los bebes al nacer es sólo de 1/3 respecto a cuando tienen 7-8 meses. Una revisión encontró que la mayoría de efectos adversos de los medicamentos ocurridos durante la lactancia acontecieron en recién nacidos de menos de dos meses de vida, y raramente suceden en bebes de más de 6 meses.
Ejemplos de fármacos contraindicados durante la lactancia (extraído y traducido de Australian Prescriber Vol 38 Nº 5 Oct 2015)
Medicamento Comentario
Amiodarona Larga semivida, molécula que contiene yodo y podría afectar la función tiroidea del bebe
Antineoplásicos Leucopenia, supresión de la médula ósea
Sales de oro Rash, nefritis, alteraciones hematológicas
Litio Lactancia sólo factible bajo rigurosa monitorización
Radio fármacos Contactar con el servicio de información obstétrico
Retinoides (orales) Riesgo potencial de efectos adversos graves

Como colofón pasamos a recopilar las dos fuentes de consulta que creemos de interés.

Base de datos puesta en marcha desde el 2002 por un grupo de pediatras españoles, que proporciona información gratuita sobre la lactancia y compatibilidad con medicamentos, plantas, enfermedades y procedimientos médicos. A fecha 2 de febrero 2016 contiene información sobre más de 1.700 productos que catalogan según una escala de riesgo de 4 niveles.

leyenda elactancia

La información se presenta mediante un breve resumen en el comentario, y se proponen alternativas de prescripción (cuando así se consideran). Hay un apartado sobre otros nombres (se expresa en otros idiomas o mediante la nomenclatura USAN u otras) , listado de marcas comerciales en diferentes países que contienen dicho principio activo, y encuadra al principio activo según el grupo farmacológico al que pertenece según la clasificación ATC de la Organización Mundial de la Salud. Continúan con un apartado que resume la farmacocinética del medicamento (en dónde sabido bien lo que hemos resumido más arriba, te puede orientar mucho).

Como dato MUY recomendable, la sección de bibliografía. Te lista y enlaza a los artículos y fuentes de información en los que se basan para clasificar ellos el riesgo. También se aporta la fecha de la última revisión. Puedes conocer que fuentes de información utilizan sistemáticamente para mantener actualizada la base de datos en la sección de Conócenos.

Se pueden ver las consultas más frecuentes desde su apartado de cifras. En el último año, el rey de las consultas fue el ibuprofeno (más de 313.000 veces consultado), seguido de paracetamol, amoxicilina, loratadina, diclofenaco,…. También se puede ver el perfil de usuario que consulta la web y los países de origen de las consultas.

En breve sacarán la versión app para dispositivos móviles.

lactmedBase de datos on-line de la U.S National Library of Medicine americana, sobre medicamentos y otros productos y lactancia. Se actualiza mensualmente y existe una versión app gratuíta para dispositivos móviles iPhone y Android.

Incorpora en los informes también un resumen, y hay un apartado específico sobre niveles de fármaco en la madre y en el bebe lactante. Utilizan la metodología Naranjo para definir si un posible efecto adverso de un medicamento en un bebe es “definido”, “probable”, “posible” o “incierto”.

También aporta fármacos alternativos (ojo, porque se refiere a medicamentos comercializados en EEUU, y ya sabemos que pueden ser diferentes a los comercializados en España), un apartado de referencias bibliográficas y la fecha de la última revisión. Utiliza la nomenclatura USAN.

Tras lo revisado, estas son las dos fuentes que nos atrevemos a citar. Nos reiteramos en que el uso de apps de las que se desconozca el origen de la información no nos atrevemos a recomendarlas, dado que no existe ningún organismo oficial sanitario propio que se dedique a evaluar la calidad de su información contenida. Y haberlas, las hay…

IBP y riesgo de enfermedad renal crónica

JAMA MI

Un estudio observacional publicado en JAMA Intern Med, ha asociado el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC). Para cuantificar la asociación entre el uso de IBP y la incidencia de ERC se utilizó una cohorte del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities study), posteriormente los hallazgos se analizaron en una cohorte de replicación (Geisinger Health System, Pennsylvania).

En la primera cohorte, del estudio un total de 10.482 pacientes sin ERC fueron seguidos durante una media de 13,9 años. Hallaron 56 casos incidentes de ERC entre los tratados con IBP (14,2 por 1.000 personas-año) y 1.382 casos incidentes de ERC entre los no tratados con IBP (10,7 por 1000 personas-año). El riesgo ajustado de los tratados con IBP frente a los no tratados fue HR = 1,50 (IC95% 1,14-1,96; p=0,003).

En la segunda cohorte de replicación, un total de 248.751 pacientes sin ERC fueron seguidos durantes una media de 6,2 años. Hubo 1.921 casos incidentes de ERC entre los usuarios de IBP (20,1 por 1.000 personas-año) frente a los 18.3 por 1.000 personas-año, de los no usuarios. El riesgo ajustado de los tratados con IBP frente a los no tratados en esta cohorte de replicación fue HR = 1,17 (IC95% 1,12-1,23; p<0,001).

Los usuarios de IBP también tenían tasas mayores de lesión renal aguda (LRA) que los no usuarios (HR = 1,72 (IC95% 1,28-2,300; p<0,001). En la cohorte de replicación, se observó una asociación similar para LRA (HR = 1,30 (IC95% 1,21-1,40; p<0,001).

Concluyen que el uso de IBP es un factor de riesgo independiente para la enfermedad renal crónica y la lesión renal aguda, pero no el uso de antagonistas H2.

Investigaciones futuras deberían evaluar si la limitación de uso de IBP reduce la incidencia de la ERC.

El editorial que acompaña el estudio resume los efectos adversos relacionados con los IBP en los últimos años que incluyen infecciones por Clostridium difficile o neumonías, fracturas, hipomagnesemia o la posible interacción con clopidogrel y se vigilen los niveles de creatinina sérica y de magnesio en pacientes con IBP, especialmente los que usen altas dosis.

Efectos adversos IBP

No se autorizan todos los biosimilares que se fabrican

EMA 2011

La comercialización en 2006 del primer biosimilar, la somatropina (hormona del crecimiento), inauguró la aparición una nueva familia de medicamentos cuya particularidad se basa en la obtención por biotecnología de un fármaco que contiene una versión de la sustancia activa de un producto biológico original ya autorizado.

Últimamente se está escribiendo y opinando mucho sobre ellos, debido fundamentalmente a la pérdida de la patente de los medicamentos biológicos más vendidos en el mundo, con la consiguiente disminución de sus enormes ingresos económicos (los biológicos generan el 40-50% del gasto hospitalario).  No vamos a redundar en todo lo dicho, así que aquí dejamos algunos enlaces:

Medicamentos biosimilares, despejando dudas

Biosimilares, el camino ha comenzado

Primeros apuntes sobre biosimilares

Documento de posicionamiento de la Sociedad Española de Reumatología sobre fármacos biosimilares

Posicionamiento Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria

Posicionamiento sobre identificación, intercambiabilidad y sustitución de medicamentos biosimilares de la Sociedad Española de Farmacologia Clínica

Posicionamiento Sociedad Española de Oncologia Médica sobre los anticuerpos biosimilares

Los biosimilares, a diferencia de los genéricos, no se prescriben por principio activo y no son intercambiables con el original. Están elaborados por un fabricante diferente, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Se trata de medicamentos similares pero no exactamente idénticos.

No obstante, una vez aprobados por las autoridades, se pueden utilizar para las mismas indicaciones que el original. Recientemente se ha comercializado un biosimilar de la insulina glargina (Abasaglar®) que es el primero que se puede prescribir desde atención primaria.

En el boletín de noviembre 2015, la Agencia Española del Medicamento ha  informado sobre la denegación de comercialización de un fármaco biosimilar de la insulina humana (Solumarv®), siendo el medicamento de referencia Humulin S y cuya indicación es el tratamiento de pacientes diabéticos que requieren insulina para controlar la glucemia.

En los estudios presentados, Solumarv ha mostrado ser similar al producto de referencia en términos de actividad biológica y en el manejo que el organismo hace del medicamento. En dos ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 se comparó además la seguridad y la eficacia de Solumarv frente a Humulin S.

Sin embargo, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (CHMP) cuestionó el proceso de fabricación de Solumarv ya que la compañía no lo describió con suficiente detalle, no siendo posible demostrar que el producto Solumarv empleado en los estudios clínicos, fuera representativo de los lotes destinados al mercado y que su calidad fuera comparable a la del Humulin S.

El Comité concluyó que Solumarv no podía considerarse biosimilar del Humulin S y por lo tanto denegó la autorización de comercialización.

La decisión final está pendiente y de acuerdo a la legislación vigente, la compañía que ha solicitado la autorización puede solicitar la reexaminación de la opinión en el plazo de 15 días desde la recepción de la notificación de la opinión negativa.

La FDA actualiza la información sobre seguridad de gliflozinas

FDA

La FDA ha actualizado la información sobre las gliflozinas (inhibidores del SGLT2) para la diabetes con el fin de incluir advertencias sobre cetoacidosis e infecciones graves del tracto urinario. Ambas afecciones pueden conllevar una hospitalización.

Con este comunicado, la FDA actualiza el de 15 de mayo de 2015, donde  advertía del riesgo de cetoacidosis. Si en la primera nota se hacia referencia a 20 casos de cetoacidosis diabética (CAD), cetoacidosis o cetosis relacionados con los inhibidores del SGLT2 en una búsqueda en la base de datos FAERS, en el periodo de marzo de 2013 a 6 de junio de 2014, en esta nota se incluyen 73 casos registrados hasta mayo de 2015, de los que 48 son con canagliflozina, 21 con dapagliflozina y 4 con empagliflozina. En todos los casos los pacientes fueron hospitalizados o tratados en los servicios de urgencias.

De los 73 casos, 44 casos en DM tipo 2, 15 casos en DM tipo 1 (no están indicados) y en 13 casos no se indicó el tipo de diabetes. Ademád de un caso en diabetes autoinmune latente.
Los posibles factores de riesgo fueron infección, dieta baja en carbohidratos o reducción de la ingesta calórica, reducción o suspensión de la dosis de insulina exógena, suspensión del tratamiento secretagogo de insulina oral y el consumo de alcohol.

Hasta octubre de 2015 se han identificado 19 casos de pielonefritis y urosepsis relacionados con gliflozinas, en la base de datos FAERS (11 con canagliflozina y 9 con dapagliglozina). Todos los casos resultaron en hospitalización.

En relación con la urosepsis y la pielonefritis, advierte a los profesionales sanitarios que evalúen a los pacientes en busca de indicios y síntomas de infecciones urinarias y que orienten a los pacientes a identificar estos indicios y síntomas y a acudir al medico si los presentan.

El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) también inició en junio de 2015 una revisión para examinar el riesgo de cetoacidosis de los inhibidores de SLGT2. Sus recomendaciones se esperan para febrero de 2016.

¿Por qué las gliflozinas disminuyen eventos cardiovasculares?

NEJM 2011

De todos es sabido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal, los cuales aumentan el riesgo de muerte. Aunque el control intensivo de la glucemia ha mejorado los marcadores de riesgo cardiovascular en estos pacientes, no se ha obtenido una reducción significativamente importante en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluido el accidente cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares.

Como ya comentamos, según el estudio EMPA-REG OUTCOME añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.

Para entender las implicaciones de este estudio, es importante recordar que la glucosa es un compuesto polar y que su solubilidad y transportabilidad se producen a través de transportadores de glucosa en tejidos especializados, sobre todo en el túbulo renal, el intestino delgado, el cerebro y los tejidos periféricos, gracias a los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) y a los transportadores facilitadores de glucosa (GLUTs). Mientras GLUTs facilitan el transporte esencialmente pasivo a lo largo de las membranas, los SGLT están involucrados en el transporte activo. SGLT2, el transportador renal más importante, reabsorbe casi el 90% de la glucosa que se filtra por los glomérulos y se expresa mínimamente en otros lugares, y SGLT1 actúa en el resto de órganos. Por lo tanto, la inhibición de SGLT2 es esencialmente específica en el riñón.

Sobre estas nociones, han surgido y se han desarrollado recientemente varios inhibidores de SGLT2. Hasta la fecha, tres de estos medicamentos – canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina – han sido aprobados por los organismos reguladores para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Estos inhibidores de SGLT2 tienen efectos insulina-independiente. Los datos preclínicos indican que inducen pérdida de peso y disminuyen la presión arterial a través de procesos que son distintos de los implicados en la disminución de los niveles de glucosa en plasma. En modelos experimentales, la reabsorción tubular proximal de sodio se aumenta en la diabetes sin tratar, y hay menos sodio suministrado a porciones distales de la nefrona y al aparato yuxtaglomerular. Esto provoca una disminución del volumen de plasma, lo que conduce a un aumento de la presión intraglomerular y, en última instancia, una hiperfiltración junto con aumentos en la presión arterial.

Los inhibidores de SGLT2 revierten estos cambios mediante el bloqueo de la reabsorción tubular proximal de sodio, obteniéndose un balance de sodio negativo, una disminución de volumen de plasma y, por lo tanto, una reducción de la presión arterial. Por lo tanto, alteran la hemodinámica intrarrenal y ahora se sabe que las irregularidades renales conducen a un aumento del riesgo cardiovascular.

A pesar de todos estos beneficios, hay que ser muy cauto a la hora de prescribir un inhibidor de SGLT2, ya que en el estudio EMPA-REG OUTCOMES los pacientes incluidos fueron específicamente de muy alto riesgo cardiovascular. Casi la mitad de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio, cerca de tres cuartas partes tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria, un 25% habían tenido ictus previo y una quinta parte presentaban enfermedad vascular periférica. La mayoría de los pacientes tenían más de 10 años de historia de diabetes tipo 2, la tercera parte habían sufrido microalbuminuria y la décima parte tenía macroalbuminuria.

Por lo tanto, estos resultados no deben ser aplicados en la diabetes tipo 2 sin enfermedad cardiovascular y el perfil de beneficio-riesgo de estos antidiabéticos necesita mayor aclaración (en particular los efectos adversos genitales, infecciones, cetoacidosis,….). Se necesita más experiencia de uso para establecer el lugar de los inhibidores de SGLT2 entre los múltiples medicamentos antidiabéticos en el manejo clínico de la diabetes tipo 2.  Por lo tanto, será importante confirmar estos resultados con otros ensayos en curso de inhibidores SGLT2 (canagliflozina – CANVAS y dapagliflozina – DECLARE-TIMI58).

Espironolactona controla la hipertensión resistente: ensayo PATHWAY-2

Lancet

Las guías internacionales definen la hipertensión resistente como la presión arterial no controlada a pesar del tratamiento estándar con los tres grupos farmacológicos recomendables para bajar la presión arterial en sus máximas dosis toleradas: IECA o ARA II (“A”), calcioantagonista (“C”) y diurético tiazídico (“D”). Es decir A + C + D.

Por ahora, el fármaco antihipertensivo óptimo para añadir a los pacientes con hipertensión resistente no está bien definido. Por ello, el objetivo del estudio PATHWAY-2 ha sido probar la hipótesis de que la hipertensión resistente es a menudo causada por la retención excesiva de sodio y, por tanto, que la espironolactona, un antagonista de la aldosterona que bloquea los receptores mineralocorticoides (diurético ahorrador de potasio y excretor de sodio y agua), sería superior a otros fármacos no-diuréticos que bloquean el sistema nervioso simpático, como doxazosina (bloqueante a-adrenérgico) o bisoprolol (β-bloqueante) para disminuir la presión arterial resistente en tratamiento combinado.

Se trata de un ensayo cruzado controlado con placebo, doble ciego, que incluyó a pacientes de 18-79 años con presión arterial sistólica (PAS) clínica en reposo mayor o igual a 140 mm Hg (o ≥135 mm Hg en los pacientes con diabetes) y PAS tomada en casa (18 lecturas de más de 4 días) mayor o igual a 130 mm Hg, a pesar de llevar tratamiento estándar durante al menos 3 meses con las dosis máximas toleradas de tres medicamentos.

Los pacientes alternaban, según un orden aleatorio, cada 12 semanas el tratamiento una vez al día con espironolactona (25-50 mg), bisoprolol (5-10 mg), doxazosina de liberación modificada (4-8 mg) y placebo, además de los medicamentos incluidos en su tratamiento para la hipertensión. Los investigadores y los pacientes fueron enmascarados a la identidad de los medicamentos y a la asignación de la secuencia.

La variable principal fue la diferencia en la PAS promedio en el hogar entre espironolactona y placebo, seguido (si es significativo) por la diferencia en la PAS en casa entre espironolactona y el promedio de los otros dos fármacos activos, seguido por la diferencia de la PAS en casa entre la espironolactona y cada uno de los otros dos fármacos. El análisis fue por intención de tratar.

Entre 15 de mayo de 2009 y 8 de julio de 2014, se reclutaron 436 pacientes, de los cuales 335 fueron asignados al azar. Después excluir a 21 pacientes, 285 recibieron espironolactona, 282 doxazosina, 285 bisoprolol y 274 placebo. Completaron todos los ciclos de tratamiento 230 pacientes.

La reducción media de la PAS en casa con espironolactona fue superior al placebo (-8,70 mmHg; IC95%: -9,72 a -7,69; p <0 · 0001), superior a la media de los dos tratamientos activos (doxazosina y bisoprolol; −4,26 mmHg;  IC95%:  –5,13 a −3,38; p<0·0001), y superior en comparación con los tratamientos individuales frente a doxazosina (-4,03 mmHg; IC95%: -5,04 a -3,02; p <0 · 0001) y a bisoprolol (-4,48 mmHg; IC95%:  -5,50 a -3,46; p <0 · 0001 ).

Los autores concluyen que la espironolactona fue el fármaco más eficaz para el tratamiento de la hipertensión resistente añadido al tratamiento estándar.

La superioridad inequívoca de la espironolactona, junto con su eficacia y seguridad confirmada por estudios observacionales a largo plazo, debe influir en las pautas de tratamiento a nivel mundial. Ahora, la hipertensión resistente debe ser verdaderamente considerada como rara y se tendría que redifinir como “presión arterial no controlada con el tratamiento A + C + D + espironolactona.”

 

Compartir incentivos económicos para bajar niveles LDL-colesterol

JAMA

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte y tomar estatinas reduce el riesgo de infarto de miocardio en un 30%. A pesar de estos beneficios probados, del precio del medicamento relativamente bajo, de una dosificación sencilla y de pocos efectos adversos, su efectividad en la población está limitada por 2 razones: en primer lugar, porque los médicos o no prescriben la estatina o no intensifican el tratamiento cuando está indicado, y en segundo lugar, porque la mitad de los pacientes que llevan un tratamiento con estatina presentan mala adherencia. Esto se asocia con peores resultados en salud, mayores tasas de hospitalización y mortalidad, además de un aumento del coste de la atención sanitaria entre los pacientes con ECV.

Desde la década pasada se está observando que la incentivación económica a médicos y las nuevas tecnologías, como sistemas de dosificación personalizados y frascos de píldoras electrónicos, pueden influir en el cumplimiento farmacoterapéutico de los pacientes. Por ello, una táctica usada actualmente es incluir dentro de los acuerdos de gestión una incentivación económica a los médicos en forma de objetivos clínicos para aumentar la atención de estos en la gestión de los lípidos de los pacientes. No obstante, los pacientes no reciben ningún aliciente económico por controlar su colesterol (LDL–C).

Por ello, se ha realizado un estudio para determinar si los incentivos económicos a médicos, a pacientes o compartidos entre médicos y pacientes son efectivos en la reducción de los niveles de LDL-C en pacientes con alto riesgo cardiovascular.

En un ensayo clínico multicéntrico y aleatorizado se establecieron cuatro grupos de pacientes, con un seguimiento de 12 meses, realizado en tres centros de atención primaria del noreste de Estados Unidos. 340 médicos de atención primaria fueron reclutados y 1503 pacientes asignados. Los investigadores estaban cegados al grupo de estudio, pero los participantes no.

Los médicos y pacientes en el grupo de incentivos recibieron hasta $1024 por objetivo cumplido. Los médicos y los pacientes en el grupo de control no recibieron incentivos vinculados a resultados clínicos, pero si recibieron hasta $355 por participación en el ensayo.

La variable principal evolucionó de la siguiente manera a los 12 meses:

– Grupo de incentivos económicos compartidos médico-paciente: lograron una reducción media de LDL-C de 33,6mg/dl (IC95%: 30,1-37,1; línea basal 160,1mg/dl; 12 meses, 126,4mg/dl);

– Grupo de incentivos económicos solo a médicos: lograron una reducción media de 27,9mg/dl (IC95%: 24,9-31,0; línea basal, 159,9mg/dl; 12 meses, 132,0mg/dl);

– Grupo de incentivos económicos solo a pacientes lograron una reducción media de 25,1mg/dl (IC95%: 21,6-28,5; línea basal, 160,6mg/dl; 12 meses, 135,5 mg/dl);

– Grupo control (sin incentivos económicos relacionados con objetivos clínicos) logrado una reducción media de 25,1mg/dl (CI95%: 21,7-28,5; línea basal, 161,5mg/dl; 12 meses, 136,4mg/dl).

Los autores concluyen que los incentivos económicos compartidos entre médicos y pacientes son los que dieron como resultado una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de los niveles de LDL-C a los 12 meses con respecto al grupo control. Esta reducción fue modesta y se necesita más información para entender si puede ser una buena opción, pero habrá que tenerla en cuenta si, tras realizar un análisis coste-efectividad de seguimiento, la intervención es rentable en términos económicos y de salud.

Terapia antihipertensiva intensiva frente a la estándar: estudio SPRINT

NEJM 2011Se ha publicado en NEJM los resultados del estudio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), que ha comparado un tratamiento intensivo para la hipertensión frente a un tratamiento estándar, en pacientes con factores de riesgo cardiovascular.

En el estudio, 9361 pacientes mayores de 50 años, con PAS entre 130-180 mm Hg, con alto riesgo cardiovascular, aunque sin diabetes o antecedentes de ictus, fueron asignados al azar a recibir un recibir un tratamiento intensivo (objetivo PAS menor de 120 mm Hg) o un tratamiento estándar (objetivo PAS menor de 140 mm Hg)

Después de la aleatorización de los participantes, sus tratamientos antihipertensivos se ajustaron en función de la asignación a cada grupo. Los algoritmos de tratamiento fueron similares a los utilizados en el ensayo ACCORD.

El protocolo recomendaba, pero no obliga, al uso de fármacos antihipertensivos con la evidencia más fuerte para la reducción de eventos cardiovasculares, incluyendo diuréticos tipo tiazida (agente de primera línea), diuréticos de asa (para los participantes con enfermedad renal crónica avanzada) y beta-bloqueantes adrenérgicos (para los pacientes con enfermedad coronaria).

El criterio de valoración principal compuesto fue definido por infarto de miocardio, otros síndromes coronarios agudos (SCA), accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares.

Aunque el estudio tenia previsto concluir en 2017, el Lung and Blood Institute, un organismo dependiente del Gobierno de EEUU, interrumpió prematuramente el ensayo SPRINT en septiembre a tenor de la diferencia de los resultados entre los grupos.

Con una mediana de seguimiento de 3.26 años, se obtuvo diferencia en el criterio de valoración principal a favor del tratamiento intensivo, con una frecuencia de 1.65% por año en el grupo intensivo y de 2.19% por año en el grupo de tratamiento estándar (HR= 0.75; IC95% 0.64-0.89 p <0.001).

Las diferencias fueron significativas en la reducción de insuficiencia cardiaca, mortalidad cardiovascular y mortalidad por cualquier causa.

Por el contrario, hubo un incremento de los efectos adversos en el grupo de tratamiento intensivo, especialmente de hipotensión (2.4% vs. 1.4%), síncope, anomalías electrolíticas (3.1% vs., 2.3%) e incidencia de lesión renal aguda (4.1% vs. 2.5%). Entre los pacientes sin enfermedad renal crónica al inicio del estudio, la disminución de más de un 30% de la tasa de filtración glomerular fue mayor con el tratamiento intensivo (3.8% vs. 1.1%).

Concluyen que en los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares, pero sin diabetes, una PAS inferior a 120 mm Hg, se tradujo en una menor tasa de eventos cardiovasculares fatales y no fatales y muerte por cualquier causa, aunque se observaron tasas significativamente mayores de algunos eventos adversos en el grupo de tratamiento intensivo.

Conseguir el objetivo de PAS inferior a 120 mm Hg en estos pacientes ha requerido un esfuerzo sustancial de recursos (con visitas mensuales hasta que la presión arterial estaba en el nivel objetivo, y una media de medicamentos mayor en el grupo intensivo (2.7 vs. 1.8) y requerirá una mayor vigilancia sobre los efectos adversos hallados.

SPRINT S2

“Estilo de vida” esencial para prevenir la diabetes: seguimiento durante 15 años

Lancet Diabetes

 “El estilo de vida es la intervención más poderosa para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes después de 15 años de seguimiento ” ha comentado el profesor David M. Nathan, del Hospital General de Massachusetts en Boston, colaborador del Programa Prevención de la Diabetes (DPP).

El DPP, iniciado en 1996 y financiado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de EEUU (NIDDK), es un estudio de investigación clínico multicéntrico, dirigido a descubrir si la pérdida de peso modesta a través de cambios en la dieta y el aumento de la actividad física o el tratamiento con metformina podrían prevenir o retrasar la aparición de diabetes tipo 2 en la población.

El 07 de febrero 2002, los investigadores publicaron en la revista New England Journal of Medicine sus primeros resultados (3 años de seguimiento) donde los participantes que perdieron una cantidad modesta de peso, a través de cambios en la dieta y aumentar la actividad física, redujeron drásticamente sus posibilidades de desarrollar diabetes. Tomando metformina también se redujo el riesgo, aunque en menor medida.

Ahora, 15 años después, han publicado en The Lancet los resultados de continuación de este ensayo. Fueron incluidos 2.776 (88%) individuos de la cohorte DPP sobrevivientes del estudio inicial. Se realizó  seguimiento desde el 1 de septiembre 2002 al 2 de enero 2014 (Estudio de Resultados del Programa de la Prevención de la Diabetes – DPPOS) y se analizó por intención de tratar en base a su asignación original al DPP. Durante el estudio DPPOS, al grupo de intervención de estilo de vida original se le ofreció el refuerzo de estilo de vida semestralmente y el grupo de metformina recibió el tratamiento de forma desenmascarada.

Los objetivos principales fueron el desarrollo de diabetes y la prevalencia de la enfermedad microvascular. Para la evaluación de la enfermedad microvascular se utilizó un resultado agregado compuesto de la nefropatía, retinopatía y neuropatía.

Durante un seguimiento medio de 15 años, la incidencia de diabetes se redujo en un 27% en el grupo de intervención de estilo de vida (RR 0,73; IC95%: 0,65-0,83; p<0,0001) y en un 18% en el grupo de metformina (RR 0,82, IC95%: 0,72-0,93; p = 0,001), en comparación con el grupo placebo, con la disminución de las diferencias entre grupos a través del tiempo.

A los 15 años, la incidencia acumulada de diabetes fue del 55% en el grupo de estilo de vida, del 56% en el grupo de metformina y del 62% en el grupo placebo. La prevalencia al final del estudio de los resultados microvasculares agregados no alcanzaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en la cohorte total (placebo 12,4%, IC95%: 11,1-13,8; metformina 13,0%, IC95%: 11,07-14,5; intervención de estilo de vida 11,3%, IC95%: 10,1-12,7).

En comparación con los participantes que desarrollaron diabetes, los que no desarrollaron diabetes tenían una prevalencia un 28% menor de complicaciones microvasculares (riesgo relativo 0,72; IC95%: 0,63-0,83; p<0,0001). Este resultado es realmente el que apoya la importancia de la prevención de la diabetes, ya que las personas que no desarrollaron diabetes son casi un 30% menos propensas a tener nefropatía, retinopatía y neuropatía.

Concluyen que la intervención de estilo de vida o metformina durante al menos 15 años redujo significativamente el desarrollo de la diabetes, no encontrándose diferencias en los resultados microvasculares agregados cuando ya se desarrolla la diabetes.

Dictamen positivo para el antídoto del dabigatran

SangradoEl Boletín del mes de septiembre de 2015 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) nos comunica que se aprueba el IDARUCIZUMAB, el antídoto del dabigatran. Ello no quiere decir que ya esté disponible en los hospitales, pues este informe recoge los medicamentos evaluados por la AEMPS, considerados de interés para el profesional sanitario, y se les da un dictamen positivo previo a su autorización y puesta en el mercado del medicamento, lo que sucederá dentro de unos meses.

Idarucizumab es un fragmento de un anticuerpo monoclonal humano que se une al dabigatran y a sus metabolitos con alta afinidad neutralizando sus efectos anticoagulantes, por lo que revierte específicamente los efectos anticoagulantes.

Está indicado en los pacientes adultos tratados con dabigatran etexilato que necesitan revertir rápidamente sus efectos anticoagulantes:

▪ En caso de procedimientos de urgencia/cirugía de emergencia.

▪ En hemorragias que amenazan la vida o no pueden controlarse.

Este medicamento ha seguido un procedimiento de evaluación acelerado, reservado solo para aquellos medicamentos que presenten un interés terapéutico importante, con vistas a responder, en concreto, a las expectativas legítimas de los pacientes.

NEJM 2011

Este verano se publicó en el NEJM el estudio observacional multicéntrico realizado por Boehringer Ingelheim para evaluar el efecto de una dosis única intravenosa de 5g de idarucizumab en 90 pacientes anticoagulados con dabigatran que presentaron durante el estudio sangrados graves (grupo A) o necesitaron una intervención quirúrgica urgente (grupo B), sin interferir en el tratamiento de rutina en caso de sangrado o cirugía de emergencia.

La medida principal del estudio fue la valoración  farmacodinámica del idarucizumab para neutralizar la actividad anticoagulante del dabigatran. Los datos son convincentes y demuestran que el antídoto es efectivo y neutraliza inmediatamente la actividad del dabigatran (5 minutos) con un perfil de seguridad bueno.

El editorial que acompaña al artículo cuestiona la ausencia de un grupo control en el estudio observacional, y por lo tanto comenta que es difícil evaluar el beneficio del idarucizumab en pacientes con sangrado que estén tomando dabigatran. La mortalidad de la población del estudio (n=90) fue del 20%; la mitad de las muertes ocurrieron después de 96 horas de la administración del antídoto y fueron atribuidas a enfermedades coexistentes.

El editorial también se pregunta que si la semivida del dabigatran es de 12 a 14 horas con función renal normal, ¿qué importancia tiene neutralizar la actividad anticoagulante del dabigatran rápidamente, además de proveer medidas de soporte?

Los sangrados graves en personas que toman anticoagulantes se originan por lesiones anatómicas y la anticoagulación puede provocar una rápida pérdida de sangre. La localización y el tamaño de la lesión junto a las condiciones existentes en el paciente, pueden tener mayor efecto en el pronóstico que la capacidad para neutralizar rápidamente el efecto anticoagulante.

El tiempo de trombina diluida fue normal en cerca de un cuarto de la población del estudio. Este grupo de pacientes tuvieron poco o nada de anticoagulante en su sangre y era de esperar que no se beneficiaran de la administración del idarucizumab.

Termina comentando que el desarrollo de antídotos que sean capaces de neutralizar rápida y completamente  la actividad de los anticoagulantes directos es un avance importante. Sin embargo, se necesitarán estudios adicionales para determinar en qué situaciones los antídotos mejoran los resultados clínicos.

El uso de idarucizumab se restringirá al ámbito hospitalario.