Medicamentos antes y después de una fractura frágil

JAMA IM

Se define como fractura por fragilidad ósea la que se produce por traumatismos de poca energía,  los cuales serían insuficientes para fracturar el hueso normal, como puede ser una caída desde una altura correspondiente a una persona de pie o sentada, o incluso en ausencia de un traumatismo identificable. Son más frecuentes en las personas de edad avanzada.

Los pacientes que han tenido una fractura por fragilidad se encuentran en un alto riesgo de sufrir fracturas posteriores. Y los medicamentos prescritos representan uno de los factores de riesgo que podría ser modificado fácilmente para reducir el riesgo de fractura posterior.

Se acaba de publicar en JAMA un estudio de cohortes retrospectivo dónde los investigadores han estudiado los patrones de prescripción durante 4 meses antes y después de que 168.000 beneficiarios del Medicare sufrieran una fractura frágil de cadera, hombro o muñeca.

Los fármacos que están asociados con un mayor riesgo de fractura fueron divididos en tres grupos: fármacos que aumentan el riesgo de caídas, fármacos que disminuyen la densidad mineral ósea y medicamentos con mecanismo claro de riesgo de fractura.

En la Tabla 1 se identifican los 21 grupos farmacoterapéuticos que se han asociado en la literatura con un mayor riesgo de fractura (los medicamentos opiáceos se analizaron por separado para evitar errores de cálculo por su prescripción para el dolor después de la fractura)

Med riesgo fracturas

En este estudio se identificaron con una asociación más fuerte con la fractura frágil a los fármacos sedantes / hipnóticos, antipsicóticos y antidepresivos. A esta lista se añadieron aquellos grupos terapéuticos en los que existen numerosos estudios vinculándolos con el riesgo de fractura (esteroides orales) o estudios de alta calidad y ampliamente establecida su relación con el riesgo de fractura (inhibidores de la bomba de protones y las tiazolidinedionas (pioglitazona) ).

Los datos muestran que aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes fueron expuestos al menos a un “fármaco no opiáceo” asociado con aumento del riesgo de fractura en los 4 meses antes de la fractura. Y, aunque algunos pacientes abandonaron la exposición al fármaco después de la fractura, esto fue compensado por otros pacientes que iniciaban el consumo de fármacos de alto riesgo después de la fractura.

Es decir, mientras que casi una cuarta parte de los usuarios de fármacos sedantes, antipsicóticos y  tiazolidinedionas y casi la mitad de los usuarios de corticosteroides orales interrumpieron su consumo después de la fractura, un número similar o mayor de pacientes que no los consumían anteriormente empezaron tratamiento con estos fármacos después de la fractura.  El resultado final fue que el uso de corticosteroides y tiazolidinedionas disminuyó sólo ligeramente en la población como un todo, mientras que el uso de los otros cuatro tipos de medicamentos aumentó después de la fractura.

Tabla med más prescritos

Los investigadores también señalan que el uso de fármacos que aumentan la densidad ósea fue del 25% o menor, tanto antes como después de la fractura.

Los autores sugieren como conclusión que “algunas fracturas por fragilidad secundarias pueden ser prevenibles a través de un esfuerzo por parte de los clínicos al revisar los medicamentos de alto riesgo que se administran a los pacientes en torno a una fractura primaria.” Investigaciones futuras deberían centrarse en los beneficios potenciales de la modificación de la exposición al fármaco post-fractura.

En un comentario que acompaña a este estudio sugieren que “demasiado a menudo los médicos no realizan un acto reflexivo al prescribir un medicamento en aquellos pacientes que han sufrido una fractura y que se debe incluir una cuidadosa revisión del tratamiento farmacoterapéutico para reducir o eliminar los medicamentos asociados a las caídas y a la pérdida de masa ósea, ….. siempre que sea posible “.

Restricciones de uso de nitrofurantoína

AEMPS2012

En julio la AEMPS publicó una nota informativa de seguridad sobre nuevas restricciones de uso de nitrofurantoína.

No se recomienda su uso en profilaxis ni en tampoco en tratamientos intermitentes.

Se restringe el uso a cistitis agudas con una duración máxima de 7 días en mujeres (a partir de los 3 meses de edad).

No está indicada en varones.

Además se debe informar a los pacientes sobre los riesgos pulmonares, hepáticos, alérgicos y neurológicos.

También se ha actualizado la ficha técnica de la nitrofurantoina.

A raíz de la nota emitida por la Agencia de Seguridad de Productos Sanitarios de Francia en nuestro blog hemos recogido durante los dos últimos años varios artículos relacionados con los efectos adversos de nitrofurantoina. (HL 25/06/2014HL 01/07/2015 y comentarios)

Efectos cardiovasculares de liraglutida en diabéticos tipo 2: estudio LEADER

NEJM 2011

Se ha publicado en NEJM el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) realizado para conocer los efectos de añadir liraglutida (un análogo de GLP-1) a la terapia estándar de la diabetes tipo 2.

Ensayo clínico multicéntrico, con diseño doble ciego, que incluyó 9.340 diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular que fueron aleatorizados a recibir liraglutida o placebo. La media de seguimiento fue de 3.8 años.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: diabetes tipo 2 con HbA1c ≥ 7,0%;  no haber recibido fármacos para la diabetes previamente o bien haber sido tratados con uno o más hipoglucemiantes orales o insulina (NPH, análogo o premezclas de acción prolongada) o una combinación de estos; edad ≥ 50 años con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica (estadio ERC ≥ 3); o edad ≥ 60 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los principales criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1; uso de agonistas de GLP-1, uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), pramlintida, o insulina de acción rápida; antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2)
o cáncer medular de tiroides; y la ocurrencia de un evento coronario o cerebrovascular agudo dentro de 14 días antes de la selección y la aleatorización.

Tras la asignación al azar, en el grupo de liraglutida se trató con una dosis entre 0,6 mg/día hasta 1,8 mg/día.  Si no se alcanzaron los objetivos glucémicos en la dosis máxima tolerable, el investigador fue libre de añadir o ajustar la/s dosis de cualquier fármaco para bajar la glucosa como la insulina, que se utilizan en cualquier régimen, pero con exclusión de fármacos que afectan la vía de la incretina (p. ej. otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4) o pramlintida.

Aún así, a más del 3% de los pacientes del grupo liraglutida y del placebo, les fue introducido durante el estudio un iDPP-4 y entre 2-3% un análogo de GLP-1. Mayoritariamente, los tratamientos con más frecuencia añadidos al grupo placebo fueron las insulinas (43.2%). Ningún paciente al inicio y menos del 3% en el transcurso del estudio fue tratado con un iSLGT2.

Las características basales promedio de los pacientes al inicio del estudio fueron: el 64.5% hombres, 64 años, diabetes de 13 años de duración, HbA1c 8.7%, IMC 32.5 kg/m2, el 82% ≥ 50 años con ECV, el 18% ≥ 60 años con FR de ECV. 24% con ERC estadio ≥ 3.

La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR=  0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad).

Fueron objetivos secundarios, entre otros, los componentes de la variable principal por separado. La mortalidad cardiovascular fue significativamente más baja en el grupo tratado con liraglutida que en el placebo (4.7% vs 6.0%, HR=  0.78, IC95% 0.66-0.93, p<0.007), y reducciones no significativas en los infartos de miocardio e ictus no fatales.

Los tratados con liraglutida fueron más propensos a interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos (9,5% vs. 7,3%), que por lo general fueron relacionados con efectos gastrointestinales.

Los pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular pueden beneficiarse de añadir liraglutida a su tratamiento habitual. El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años. Este tratamiento habitual no incluía ni gliptinas ni gliflozinas.

Los autores advierten que sus hallazgos podrían no aplicarse a los pacientes de bajo riesgo.

Estudio HOPE-3: “estatinizando” a la población

NEJM 2011

Acaban de publicar en el NEJM el estudio HOPE–3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3), donde se investigó la prevención primaria “en estado puro”, es decir, en pacientes medianamente sanos sin enfermedad cardiovascular y con riesgo cardiovascular intermedio.

El estudio incluyó a 12.705 participantes (54% hombres, con una edad media de 65,7 años). El 37,9% de la población era hipertensa y la media de la tensión arterial (TA) fue 138,1/91,9 mmHg. El nivel medio del colesterol LDL fue 127,8 mg/dl. El seguimiento medio fue de 5,6 años

Con un diseño factorial 2×2, se definió como resultado primario la combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular. Para el objetivo secundario se añadió al primario la insuficiencia cardíaca, parada cardíaca o necesidad de revascularización.

El estudio se estratificó en tres brazos:

No se encontraron diferencias significativas en el objetivo primario (4,1% vs 4,4%, respectivamente) ni en el secundario (4,9% vs. 5,2%).

El evento primario fue significativamente menor en los participantes que recibieron un hipolipemiante que en el grupo placebo (3,7% vs. 4,8%; HR 0,76), al igual que el secundario (4,4% vs. 5,7%, HR 0,75).

En el grupo de rosuvastatina destaca un mayor porcentaje de cirugía de cataratas (3,8% vs. 3,1%, p=0,02) y síntomas musculares (5,8% frente al 4,7%; p=0,005) aunque sin diferencias en la interrupción del tratamiento.

  • Pacientes asignados a tratamiento antihipertensivo+hipolipemiante 10mg rosuvastatina+16mg candesartán /12,5mg hidroclorotiazida frente a un grupo control con 10mg rosuvastatina más placebo, a otro con16mg candesartán/12,5mg hidroclorotiazida más placebo y a un grupo que recibió dos placebos.

El tercer brazo del ensayo mostró que en aquellos pacientes que recibieron el tratamiento combinado tenían menor porcentaje de eventos primarios comparado con placebo (3,6% vs. 5,0%, respectivamente; p=0,005), al igual que eventos secundarios (4,3% vs. 5,9%; p=0,003).

Las conclusiones del estudio, a la luz de sus resultados, son que el tratamiento hipolipemiante puede disminuir las complicaciones cardiovasculares en pacientes con riesgo moderado, pero el tratamiento antihipertensivo solo no las evita.

El HOPE-3 fue financiado por un subsidio del Canadian Institutes of Health Research y por Astra Zeneca.

Estudio ATMOSPHERE: aliskiren no aporta beneficios a enalapril en insuficiencia cardíaca

NEJM 2011

Está demostrado que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) reducen la mortalidad y la hospitalización, pero el papel de un inhibidor de la renina en estos pacientes todavía es desconocido.

Se ha publicado en el NEJM el estudio ATMOSPHERE, que ha comparado enalapril (IECA) con aliskiren (inhibidor de la renina) y la combinación de ambos fármacos en pacientes con insuficiencia cardiaca y una fracción de eyección reducida.

Se asignaron los pacientes, en un diseño doble ciego, a uno de los tres grupos: 2336 pacientes fueron asignados para recibir enalapril a una dosis de 5 o 10 mg dos veces al día, 2340 para recibir aliskiren en una dosis de 300 mg una vez al día, y 2340 para recibir ambos tratamientos. El resultado principal compuesto fue la muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

En la comparación de la terapia combinada frente a enalapril, no se alcanzó la significación en el test  de superioridad. Después de una mediana de seguimiento de 36,6 meses, el resultado principal ocurrió en 770 pacientes (32,9%) en el grupo de tratamiento combinado y en 808 (34,6%) en el grupo de enalapril (RR 0,93; IC95%: 0,85-1,03).

En la comparación de “no inferioridad” de aliskiren frente a enalapril, no se pudo demostrar que aliskiren no sea inferior que el enalapril. El resultado principal ocurrió en 791 pacientes (33,8%) en el grupo de aliskiren (RR vs enalapril, 0,99; IC95%: 0,90-1,10).

No hubo diferencias en las variables analizadas, a excepción de la variable compuesta renal (mortalidad por causas renales, o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD)  o  duplicar la creatinina sérica respecto al valor basal inicial) que sí incrementó la terapia combinada frente al enalapril solo (HR= 2.17; IC95% 0.24-3.79).

Hubo un mayor riesgo de síntomas de hipotensión en el grupo de terapia de combinación que en el grupo enalapril (13,8% vs. 11,0%, P = 0,005), así como un mayor riesgo de un nivel elevado de creatinina en suero (4,1% vs. 2,7% , p = 0,009) y un nivel elevado de potasio (17,1% vs. 12,5%, p <0,001).

Los autores concluyen que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la adición de aliskiren al enalapril llevó a más eventos adversos sin un aumento de los beneficios.

Los resultados de este estudio coinciden con lo expuesto en el ensayo clínico ASTRONAUT en donde pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca y fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskiren a la terapia estándar durante 6 meses no mejoró la mortalidad CV o la rehospitalización por IC.

Asimismo, en el ensayo clínico ALTITUDE, realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y renal, sus autores concluyeron que añadir aliskiren a una terapia estándar con IECA o ARA2, no redujo el riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular comparado con placebo.

MSSSI

Recordamos las restricciones de uso combinado 2014 de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (IECA/ARA II) emitidas por el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC):

  • No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética. En los casos en los que se considerase imprescindible, debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista, con una estrecha monitorización de la función renal, balance hidroelectrolítico y tensión arterial.
  • La combinación de aliskiren con IECA o ARA II en pacientes con alteración de la función renal o diabetes esta contraindicada.
  • Candesartan y valsartan se mantienen autorizados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en combinación con un IECA únicamente en aquellos pacientes que no pueden utilizar antagonistas de los mineralcorticoides.

La FDA relaja el uso de metformina para pacientes con insuficiencia renal leve –moderada

FDA

Actualmente las principales guías de practica clínica recomiendan de forma unánime el uso de metformina como terapia inicial de elección en la amplia mayoría de pacientes con diabetes tipo 2. Esta posición de privilegio de la metformina no es casualidad, sino que viene avalada por numerosos ensayos clínicos y metaanálisis que demuestran los diversos beneficios de su empleo, y que se ha traducido en un considerable despliegue en su utilización, tal como podemos ver en el Informe de utilización de antidiabéticos en España 2000- 2014.

Desde el punto de vista negativo, a partir de la década de los setenta el tratamiento con metformina y otras biguanidas se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Esta circunstancia provocó la retirada del mercado de butformina y fenformina y retrasó la introducción de metformina en Estados Unidos hasta 1995. En nuestro país, su comercialización fue autorizada en 1982. Pero, ¿realmente el tratamiento con metformina se asocia a un incremento en el riesgo de desarrollar acidosis láctica? Pregunta que desde hace años ya se vienen barruntando los profesionales de nuestro entorno, y que la FDA parece que ha tenido a bien el revisar.

En la ficha técnica y etiquetado de fármacos con metformina, actualmente se indica que su uso está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min. El motivo es que este principio activo se elimina por filtración glomerular y por secreción tubular, siendo su semivida de eliminación de 6,5 horas. En caso de que la función renal esté alterada, la semivida de eliminación aumenta considerablemente, acumulándose el fármaco el plasma, y aumentando por tanto el riesgo de acidosis láctica (complicación metabólica rara, pero grave dado que tiene una alta mortalidad si no se instaura un tratamiento de forma precoz).

Pese a que en la ficha técnica se restringe su uso a aclaramientos por encima de 60 mL/min, cabe decir que existen publicadas recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico de la diabetes en pacientes con insuficiencia renal en dónde se contempla el uso de la metformina a partir de aclaramientos por encima de 45 mL/min.

Anuncia ahora la FDA que tras revisar la literatura, considera que su uso es seguro en pacientes con insuficiencia renal leve y en algunos pacientes con insuficiencia renal moderada.

Esta decisión viene sustentada además, por la existencia de estudios de base poblacional y series de casos retrospectivos llevados a cabo tanto en Estados Unidos como en otros países, en donde se observa cómo la metformina se utiliza a menudo en la práctica clínica fuera de las indicaciones actuales y se prescribe para pacientes con enfermedad renal crónica leve-moderada. La FDA considera por tanto, que su uso es “seguro”, por ello va a solicitar a los laboratorios que comercializan estos medicamentos cambios en el “etiquetado” que reflejen esta nueva información, así como recomendaciones específicas sobre el uso de la metformina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, entre las que se encuentran las siguientes:

  • Antes de iniciar un tratamiento con metformina, obtener la tasa de filtrado glomerular del paciente. Se recomienda utilizar como parámetro de función renal la tasa de filtración glomerular (eGFR), en lugar de la concentración de creatinina sérica, ya que esta tasa proporciona una mejor estimación de la función renal, considerando parámetros adicionales importantes como son la edad, sexo, raza o peso.
  • La metformina sigue estando contraindicada si eGFR < 30 mL/min/1,73 m2
  • No se recomienda iniciar un tratamiento con metformina si el eGFR está entre 30-45 mL/min/1,73 m2
  • Medir al menos una vez al año la tasa de filtrado glomerular a todos los pacientes en tratamiento con metformina. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (ancianos), esta función renal se debería monitorizar más frecuentemente.
  • Si durante el tratamiento, el filtrado cae por debajo de 45 mL/min/1,73 m2, valorar la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento. Si el filtrado desciende por debajo de 30 mL/min/1,73 m2, suspender el tratamiento con metformina.
  • Interrumpir los tratamientos con metformina antes de un contraste de imagen iodado en pacientes con filtrados entre 30-60 mL/min/1,73 m2, en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca. Reevaluar el filtrado tras las 48 horas del contraste de imagen, y si la función renal es estable, en tal caso reiniciar el tratamiento.

De momento nuestras fichas técnicas europeas siguen indicando como contraindicación cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 60 ml/min. Sí que recomiendan igualmente valorar el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento y regularmente desde su inicio una vez al año en pacientes con función renal normal y al menos, de 2 a 4 veces en pacientes con aclaramiento de creatinina próximo al límite inferior del valor normal y en pacientes de edad avanzada.

Confirmado riesgo de insuficiencia cardíaca con saxagliptina y alogliptina

FDA

La FDA emitió un comunicado en febrero de 2014 en el que informaba sobre la solicitud, a los laboratorios que comercializan la saxagliptina, de los resultados del ensayo clínico SAVOR-TIMI 53 por sospecha de posible riesgo de insuficiencia cardíaca, los cuales parecían ser similares a los obtenidos en el estudio EXAMINE con alogliptina.

Estos resultados se consideraban preliminares y la FDA anunció que estudiaría todos los datos y publicaría los resultados de su análisis al finalizar la revisión.

Ayer los publicaron, y esto ha generado un nuevo comunicado de seguridad, donde la FDA confima la sospecha y añade a la ficha técnica la advertencia sobre riesgo de insuficiencia cardíaca en todos los medicamentos antidiabéticos que contengan saxagliptina y alogliptina, antidiabéticos del grupo Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que se utilizan junto con la dieta y ejercicio para disminuir la hiperglucemia en adultos con diabetes tipo 2.

Al evaluar los dos grandes ensayos clínicos encontraron que más pacientes que recibieron saxagliptina o alogliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En el ensayo de saxagliptina, un 3,5% de los pacientes que recibieron el fármaco fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con el 2,8% de los pacientes que recibieron un placebo (35 de cada 1.000 pacientes en comparación con 28 de cada 1.000 pacientes). En el ensayo de la alogliptina, el 3,9% de los pacientes tratados con alogliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con el 3,3% en el grupo placebo (39 de cada 1.000 pacientes en comparación con 33 de cada 1.000 pacientes).

Los factores de riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca incluyen antecedentes de insuficiencia cardíaca o renal.

Se recomienda a los profesionales sanitarios que consideren los beneficios y riesgos de la saxagliptina y la alogliptina antes de iniciar un tratamiento en pacientes con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Además, deben observar si los pacientes que reciben estos fármacos presentan signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, tales como:

– Inusual falta de aire durante las actividades diarias

– Dificultad para respirar cuando se acuesta

– Cansancio, debilidad o fatiga

– El aumento de peso con hinchazón de tobillos, piernas…..

Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, suspender el tratamiento y monitorizar el control de la diabetes, cambiando a otro tratamiento antidiabético.

EVOLOCUMAB en hipercolesterolemia

AEMPS2012

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado el Informe de Posicionamiento Terapéutico del primer inhibidor de PCSK9 autorizado Evolocumab (Repatha®), primer principio activo de esta nueva clase de hipolipemiantes.

Recordamos su mecanismo de acción: el fármaco es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano que se une selectivamente a la PCSK9 circulante, evitando así la degradación de los receptores de LDL mediada por PCSK9. Como consecuencia, se produce una disminución en los niveles de LDL-c en plasma.

 ¿Qué nos dice el informe?

EFICACIA

 – En hipercolesterolemia primaria (poligénica y familiar heterocigótica) o hiperlipemia mixta primaria

La evaluación de la eficacia se basa en cuatro ensayos clínicos en fase 3 de 12 semanas de duración (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2 y RUTHERFORD-2), y un ensayo clínico de 52 semanas (DESCARTES).

Entre las características basales de los pacientes incluidos en estos estudios, se excluyeron a pacientes con triglicéridos en ayunas >400 mg/dl, pacientes con eventos cardiovasculares graves recientes, insuficiencia cardíaca grados III y IV, enfermedad renal o hepática grave y diabéticos tipo 1.

La reducción de LDL-c con evolocumab en estos ensayos de 12 semanas fue un 57-74% mayor que con placebo, y un 38-46% mayor que con ezetimiba.

En el ensayo DESCARTES de 52 semanas de duración, se aleatorizaba 420 mg de evolocumab una vez al mes o placebo, en pacientes que recibían previamente un tratamiento hipolipemiante optimizado, pero que no habían alcanzado su objetivo de LDL-c. La variable principal fue el % de cambio de LDL-c respecto al nivel basal, resultando una diferencia frente al tratamiento estándar de -59% (IC 95%; -64% a -55%).

Además hay datos de análisis intermedios de tres estudios de extensión abiertos que están en curso, en los cuales el efecto de reducción en los niveles de LDL-c se muestra persistente en las semanas 112 (OLSER-1), semana 24 (OLSER-2) y semana 36 (TAUSSIG).

En hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)

Se ha evaluado eficacia en base a un ensayo de fase 2/3 de 12 semanas de duración (TESLA), y un análisis intermedio de extensión abierto (TAUSSIG) que actualmente sigue en curso.

La segunda parte del ensayo TESLA aleatoriza a 49 pacientes a evolocumab 420 mg una vez al mes (33 sujetos) o placebo (16 sujetos) durante 12 semanas, los cuales no recibían aféresis, y estaban en tratamiento intensivo con estatinas, con o sin ezetimiba. La variable principal fue el porcentaje de cambio en LDL-c respecto al nivel basal en la semana 12, cuyos resultados fueron de una reducción estadísticamente significativa comparado con placebo de un -32%.

 SEGURIDAD

Los datos disponibles se basan en el seguimiento de 5.246 pacientes-año, información que proviene del seguimiento durante el desarrollo clínico del fármaco, según nº de sujetos que han recibido evolocumab durante al menos:

 6 meses: 3.549 pacientes

12 meses: 2.458 pacientes

18 meses: 1.124 pacientes

24 meses: 709 pacientes

30 meses: 491 pacientes

El nº de pacientes con hipercolesterolemia familiar severa o HFHo es más limitado (102 y 97 pacientes, respectivamente).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia han sido nasofaringitis (4,8%), infección del tracto respiratorio superior (3,2%), dolor de espalda (3,1%), artralgia (2,2%), gripe (2,3%) y náuseas (2,1%). Un análisis combinado de los estudios OSLER-1 y 2 mostró un aumento de efectos adversos neurocognitivos (confusión, amnesia, demencia) (0,9% frente a 0,3%).

Evolocumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática moderada se ha observado una  disminución en la exposición a evolocumab que podría dar lugar a un menor efecto en la disminución de los niveles de LDL-c.

La experiencia con evolocumab en población pediátrica es muy limitada. Solamente se dispone de información de 14 adolescentes con HFHo con edades a partir de 12 años sin diferencias en el perfil de seguridad.

Tampoco se dispone de información sobre la seguridad y eficacia de evolocumab en niños menores de 18 años con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta primaria.

 La información del tratamiento con evolocumab en >75 años es también limitada. De los 6.026 pacientes incluidos en los ensayos clínicos de evolocumab, 1.779 (30%) tenían ≥65 años y 223 (4%) ≥75 años.

Evolocumab no dispone de estudios específicos de morbi-mortalidad cardiovascular. Los datos se limitan a un análisis exploratorio de acontecimientos adversos cardiovasculares realizado durante los estudios de seguridad OLSER-1 y 2. Se esperan resultados para el 2018 del estudio FOURIER, ensayo clínico en el que se evaluarán resultados cardiovasculares.

 CONCLUSIÓN

 Evolocumab ha mostrado una reducción sustancial de los niveles de C-LDL en diversas poblaciones. No obstante, dada la ausencia de estudios de morbi-mortalidad en el momento actual y la limitada información sobre la seguridad a largo plazo, su uso se considerará preferentemente en las siguientes situaciones clínicas de alto riesgo cardiovascular asociadas a elevaciones importantes de C-LDL en las cuales existen opciones de tratamiento muy limitadas, siempre asociado a una dieta baja en grasas y a la dosis máxima tolerada de estatinas:

  • Pacientes ≥12 años de edad con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica que tengan mutación de receptor LDL defectuoso o mutación del gen PCSK9, en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes.
  • Pacientes adultos con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.
  • Pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria no familiar o dislipemia mixta primaria que presenten enfermedad vascular aterosclerótica clínica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.

Nuestro comentario:

Se va a comercializar como fármaco de dispensación hospitalaria a un PVL de 206,07 euros la pluma de 140 mg.

Prudencia y dar tiempo al tiempo.  Pese a que el informe de posicionamiento justifica e intenta limitar su uso a situaciones concretas, la experiencia nos dice que el campo “contraindicación o intolerancia demostrada a estatinas” puede ser una puerta ancha para que se inicien tratamientos de forma masiva en una población que masivamente hemos “estatinizado”.

La publicación del estudio FURIER nos desvelará la actual incertidumbre respecto a qué consecuencias clínicas cardiovasculares tendrá la reducción de los niveles de LDL-c con evolocumab.

OPIOIDES EN EL DOLOR CRÓNICO: FORMAR PARA ADECUAR

NEJM 2011

“En las últimas décadas se ha observado en EEUU un importante aumento en la prescripción de opioides para el dolor crónico. Este hecho se ha asociado con un mal uso de los mismos, dando lugar a un aumento de muertes por sobredosis y a un incremento en el número de pacientes que buscan estos tratamientos cuando no están indicados.”

Así empieza este artículo publicado en el NEJM, en donde su autor afirma que probablemente el 100% de nosotros, como profesionales y como sociedad, estaríamos de acuerdo en que el tratamiento del dolor crónico se está centrando demasiado en la prescripción de opioides, siendo que el papel de esta terapia a largo plazo sigue siendo controvertido, y se desconoce la mejor estrategia para acabar con la epidemia de su mal uso.

Algunos grupos de profesionales en EEUU plantean establecer normativas más estrictas que limiten la disponibilidad de los opioides para así racionalizar su uso. Esta estrategia, reduciría claramente su prescripción, pero también limitaría el acceso a los pacientes que se benefician o podrían beneficiarse de estos fármacos.

“Los médicos disponen de escasas herramientas a su disposición para ayudar a estos pacientes, salvo únicamente la utilización de medicamentos, ya que no tienen fácil acceso a las terapias no farmacológicas. Por otra parte, mientras que en otras enfermedades crónicas los médicos pueden utilizar medidas objetivas para orientar su gestión, aquí deben confiar solamente en el informe del paciente (o su familia) sobre los beneficios (como la mejora de la función) o los daños (tales como la pérdida de control) del tratamiento”.

Sabemos que el manejo del dolor crónico es complejo. El dolor crónico es subjetivo, puede presentarse sin evidencia de lesión de algún órgano o tejido, por lo que da lugar a incertidumbres en el diagnóstico, a pesar de que se realicen evaluaciones completas. Los pacientes con dolor crónico buscan desesperadamente un alivio inmediato de su sufrimiento. Tienden a tener expectativas poco realistas sobre los beneficios potenciales de los opioides y no aprecian riesgo cuando escalan sus propias dosis en un intento desesperado (e inútil) para obtener alivio del dolor.

La formación del médico prescriptor es el enfoque más acertado para hacer frente al mal uso de los opioides, lo que además permite que se individualice la atención sobre las necesidades del paciente después de una evaluación beneficio-riesgo. Después de todo, es la manera en que se manejan todas las enfermedades crónicas. La educación puede capacitar a los médicos a tomar decisiones apropiadas y bien informadas acerca de si se debe iniciar, continuar, modificar o suspender el tratamiento con opioides para cada paciente. La educación tiene la capacidad tanto de reducir la prescripción excesiva como de asegurar que los pacientes que lo necesitan conservarán su prescripción.

Por todo ello, la FDA implantó en julio de 2012 una iniciativa nacional de formación voluntaria “Evaluación de Riesgos compartidos y Estrategia de Mitigación (REMS)” donde los fabricantes de opioides mayores financiaban la formación sobre su prescripción segura. Este plan formativo integra todas las etapas de médico (pregrado, postgrado y continua), ya que la formación en esta área ha sido históricamente deficiente.

Esta formación incluye el manejo integral del dolor de forma multidisciplinar, implicando además a enfermería, farmacéuticos y el equipo de salud mental.  Además, el contenido del plan formativo se puede acoplar a las herramientas de soporte de decisiones en la historia clínica electrónica.

Dado que la crisis de la “mala prescripción” de opioides está alcanzando niveles de considerarse una prioridad nacional, el autor plantea que quizás no sea suficiente el abordarlo mediante esta formación voluntaria, sino que quizás deberían publicar un mandato o norma que obligase a formarse y reciclarse para poder prescribir opiodes.

El autor termina realizando una reflexión: “Creo que la profesión médica es lo suficientemente compasiva y lo suficientemente brillante como para aprender a prescribir opioides de manera que maximice los beneficios y minimice los riesgos. Aunque el manejo del dolor crónico es complicado y requiere mucho tiempo, debemos garantizar a nuestros pacientes el acceso a la gestión integral del dolor, incluyendo el uso apropiado de medicamentos opioides”.

MSSSI

Y en nuestro medio, ¿cómo lo estamos haciendo? Pues seguramente también podemos mejorar. El estudio de utilización de opioides en España, publicado por la AEMPS, sólo abarca datos hasta el año 2006, pero en él ya se detalla el impacto que tanto la orden Ministerial de 25 de abril de 1994 (sobre prescripción y dispensación de ciertos opiodes) y la oferta de fármacos y sus diferentes vías de administración han tenido en cuanto a datos de consumo y perfil de utilización.

Datos más recientes de alguna CCAA reflejan un aumento importante del consumo de opioides en los últimos 10 años,  siendo la vía transdérmica, con gran diferencia, la más utilizada y dentro de la vía oral, el aumento en el consumo se debe a la prescripción de los opioides más nuevos del grupo.

El año pasado, el Ministerio de Sanidad junto con el Instituto para el Uso Seguro de los Medicamentos de Salamanca, publicaron un documento de consenso sobre prácticas para el manejo seguro de opioides en pacientes con dolor crónico. Sus recomendaciones contemplan todos los procesos críticos del uso de los analgésicos opioides y consideran las principales causas asociadas a los errores detectados habitualmente en el curso de su utilización.

Incluyen prácticas dirigidas a las instituciones sanitarias, a los profesionales y a los pacientes o cuidadores, lo que subraya la necesidad de que todos los agentes implicados aborden su papel para garantizar un uso seguro de estos medicamentos. 

Marchando una de antibióticos

bacterias2

Los estamos utilizando mal. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios nos alerta en este estupendo video que para el 2050 se preveen 40.000 muertes anuales en España debidas a infecciones bacterianas que antes eran fácilmente curables. Las bacterias nos están ganando la batalla, pero tú, yo, y todos tenemos algo que aportar.

bacterias3Y aquí va nuestro granito de arena al Plan Nacional frente a la Resistencia a Antibióticos. Desgranamos la revisión de efectividad comparada que la Agency Healthcare Research and Quality (AHRQ) publica en enero de 2016, sobre “cómo mejorar la prescripción antibiótica en infecciones agudas no complicadas del tracto respiratorio”, para las cuales los antibióticos no estarían indicados.

Se trata de una extensa revisión que selecciona y analiza 133 estudios (88 ensayos clínicos, 40 estudios observacionales y 5 revisiones sistemáticas) publicados hasta principios de 2015, en las que se abordan intervenciones educativas, campañas en los medios de comunicación, intervenciones clínicas, estrategias enfocadas a un determinado nivel asistencial (como recordatorios, auditorias clínicas y feedback, incentivos o revisiones por farmacéuticos) o intervenciones multifactoriales. Clasifican la mayoría de los estudios de una calidad modesta, y sólo incluyen trabajos publicados en ingles.

Se identifican las intervenciones con evidencia sobre la reducción de resistencias a antibióticos para mejorar la prescripción de los mismos de acuerdo a las guías, y las intervenciones que disminuyen la prescripción de antibióticos sin causar complicaciones médicas o insatisfacción en los pacientes. Miden también la calidad de los estudios y la fuerza de la evidencia, y los resultados son:

1.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos y con evidencia de no incrementar las consecuencias adversas (estas son las intervenciones que resaltan deberían aplicarse)

tabla1 resistencias

2.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos pero con evidencia nula, insuficiente o variable respecto a las consecuencias adversas (estas intervenciones los autores consideran que requieren más investigación para aclarar el efecto de las mismas)

tabla2 resistencias

Otras intervenciones que mejoran la prescripción antibiótica pero tienen efectos variables respecto a las consecuencias asociadas a su uso, son la prescripción diferida de antibióticos, el uso de proteína C reactiva, el entrenamiento en entrevista clínica y la combinación del entrenamiento en entrevista clínica más uso de proteína C reactiva. Los autores consideran sopesar el uso de estas intervenciones según la situación clínica, económica y preferencias del paciente a la hora de aplicarlas.

3.- Intervenciones con evidencia de que no producen ningún efecto de mejora en la prescripción de antibióticos. Estas son:

  • Educación sanitaria enfocada a los padres de niños menores de 2 años con otitis media aguda.
  • Uso de tests de influenza en los puntos de atención en niños.
  • Uso de timpanometría en los puntos de atención en niños.
  • Formación a médicos combinada con auditoría y feedback.

4.- Intervenciones con evidencia de que producen un efecto negativo en la prescripción de antibióticos.

El uso en niños del algoritmo de procalcitonina para adultos se ha visto que incrementa la prescripción de antibióticos y los efectos adversos.

Conclusiones

Las intervenciones con mejores evidencias dirigen hacia promover intervenciones educativas especificas dirigidas a padres/pacientes y clínicos, el uso de procalcitonina en adultos y los sistemas electrónicos de soporte en la toma de decisiones, para así reducir la prescripción antibiótica en infecciones agudas del tracto respiratorio sin causar consecuencias adversas.

Otras intervenciones también reducen la prescripción, pero la evidencia respecto a las consecuencias adversas asociadas es inexistente, insuficiente, o muy variable entre los trabajos publicados.

Los futuros estudios deberían considerar el uso de intervenciones complejas, con mejores medidas de evaluación en cuanto a efecto sobre las resistencias bacterianas, el concepto de “prescripción apropiada” y las consecuencias adversas asociadas (como hospitalizaciones). También deberían considerar la sostenibilidad, el uso de los recursos o el posible efecto modificador de diferentes factores (influencia estacional, las diferentes infecciones agudas del tracto respiratorio que se midan, la metodología empleada en considerar “prescripción apropiada”, etc).

———————————————————————————————————————

Dado que esta revisión se quedó con lo publicado previo a principios de 2015, consideramos interesante citar el trabajo publicado este enero de 2016 en la revista JAMA Internal Medicine por médicos de nuestra Atención Primaria española, en relación a la prescripción diferida de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio. Se trata del primer ensayo clínico que compara directamente la prescripción diferida con la prescripción inmediata fuera del ámbito anglosajón, mediante 4 estrategias.

estrategiasSe observó una ligera mayor carga y duración de los síntomas en los grupos en los que se aplicó la prescripción diferida, aunque las diferencias fueron clínicamente poco relevantes. Como resultados secundarios se midió el uso de antibióticos (disminuyó notablemente el consumo de los mismos en las ramas de prescripción diferida o no prescripción), la satisfacción de los pacientes (similar en todos los grupos) y la creencia sobre la efectividad de los antibióticos (menor en los grupos de prescripción diferida o no prescripción de antibióticos). No encontraron diferencias entre las distintas estrategias en cuanto a complicaciones, efectos adversos ni necesidad de visitas adicionales no programadas.

Los autores publican unas diapositivas (realizadas por ellos) para que el estudio pueda difundirse en sesiones clínicas de los diferentes centros de salud españoles con licencia Creative Commons.

Ahora, tú tienes algo que aportar.

Únete al PLAN!