Declaración de Helsinki

La World Medical Association ha publicado la última revisión de la Declaración de Helsinki, aprobada en la reunión de octubre en Seúl.
De momento, solo la tenemos en inglés y está tan calentita, que todavía no la hemos podido analizar.

CEVIME: Evaluación de la Vildagliptina


El Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi ha publicado la evaluación de la Vildagliptina (ver también el informe completo), un antidiabético oral que, recordamos, pertenece a la nueva familia de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4).
Según los autores de la evaluación, la vildagliptina en su indicación autorizada (terapia doble asociada con metformina, sulfonilureas o glitazonas) no aportaría ventajas frente a la opción terapéutica que actualmente recomiendan la mayor parte de las guías (metformina+sulfonilurea) y con la que, curiosamente, todavía nadie la ha comparado en ensayos clínicos. Por otra parte, destacan que los estrictos criterios de exclusión y la corta duración de los ensayos clínicos que la han evaluado (máximo 1 año), no permite establecer el perfil cardiovascular ni su seguridad a largo plazo.
Como de costumbre, los compañeros de Euskadi nos ofrecen su particular crítica de la publicidad del Galvus®, que así se llama la especialidad en España.

Resultados clínicos de las políticas de prescripción: el clopidogrel

El NEJM publica un original artículo que muestra cómo un cambio en la política de prescripción de clopidogrel en Ontario (Canadá), modificó sustancialmente, no solo el número de pacientes que recibían el tratamiento, sino también los resultados clínicos.
Clopidogrel en combinación con AAS es el tratamiento estándar recomendado para los pacientes a los que se les ha implantado un stent tras sufrir un infarto de miocardio (IAM). En Ontario, la política de prescripción de clopidogrel requería una autorización previa (semejante a nuestro visado) para lo cual se exigía al medico prescriptor un informe justificando su prescripción (periodo I). En septiembre de 2003 la política de prescripción de clopidogrel cambió eliminando la autorización previa por parte de la administración canadiense (periodo II). El estudio recoge de forma retrospectiva, los datos de consumo de clopidogrel en pacientes ≥65 años a los se les implantó un stent entre abril de 2000 y marzo de 2005. La variable principal medida fue la combinada de muerte, IAM recurrente, intervención coronaria percutanea y bypass coronario al año de la primera intervención. Como variable secundaria de seguridad se evaluaron los acontecimientos de sangrado severo.
Resultados: se identificaron 6.161 pacientes con IAM y posterior stent. El porcentaje de pacientes que recibieron clopidogrel  en el alta hospitalaria pasó del 11% en el periodo I (con autorización previa) al 64% en el periodo II (p<0,001). Al comparar el porcentaje de pacientes que estaban siendo tratados con clopidogrel en los primeros 30 días tras el alta, las diferencias también fueron reveladoras (35% vs 88%, p<0,001). Muy llamativo: la media de días trascurridos hasta que el paciente recibía su primera dispensación de clopidogrel fue de 37 días en el periodo I y de solo 6 en el periodo II.
En cuanto a la variable principal, al año de la implantación del stent los eventos cardiovasculares pasaron del 15% en el periodo I al 11% en el periodo II (p< 0,001), sin que se observara un incremento en el número de pacientes con sangrado gástrico que requirieran hospitalización.
Como conclusión: hacer menos complicada la forma en la que el médico prescribía clopidogrel consiguió que los pacientes a los que se les implantó un stent pudieran acceder antes a la medicación y se vió traducido en unos mejores resultados clínicos. Los autores explican que, en su día, cuando el clopidogrel se utilizaba para indicaciones no urgentes, tales como prevención secundaria de la enfermedad vascular, podía tener un sentido una política de autorización previa a la prescripción. Su uso para indicaciones como la citada en el articulo, en las que es importante un inicio precoz del tratamiento, convirtieron unas medidas restrictivas en una barrera con consecuencias clínicas para algunos pacientes.
Como corolario: una regulación que dificulte/restringa el acceso a un medicamento con una indicación urgente puede inintencionadamente ocasionar resultados adversos para los pacientes.
Y como reflexión: cualquier medida reguladora, como esta o similares, debería estar basada en una evaluación beneficio/riesgo previa y una valoración de sus consecuencias, una vez adoptada.

Utilidad de una técnica antigénica rápida en el diagnóstico de la faringitis estreptocócica

La revista Atención Primaria publica un estudio observacional prospectivo realizado en un centro de Atención Primaria, para evaluar la utilidad del test rápido de antígeno del estreptococco betahemolítico (TAR) en 184 pacientes mayores de 14 años con síntomas de odinofagia y 2 o más criterios de Centor (exudado faringoamigdalar, adenopatias laterocervicales dolorosas, ausencia de tos y/o historia o presencia de fiebre >38ºC).
El
TAR fue positivo en 48 casos y negativo en 134. La sensibilidad de la técnica fue de 95% y la especificidad del 93%. El valor predictivo positivo de 79% y el valor predictivo negativo de 98,5% (ante un resultado negativo, se descarta la etiologia de EBHGA). Una de las conclusiones de los autores es la poca fiabilidad de los criterios clínicos para diagnosticar la faringitis estreptocócica; incluso en los pacientes con los 4 criterios de Centor, la probabilidad de presentar una infección estreptocócica era inferior al 40%. Los autores recomiendan la utilización del TAR en las consultas de atención primaria en pacientes con más de 2 criterios de Centor.
En el comentario editorial que acompaña el artículo se aconseja en base a éste y otros estudios anteriores, la utilización de estás técnicas en la consulta de Atención Primaria. Su uso no es mas complicado que el de las tiras reactivas de orina y no consume un tiempo excesivo. Además el coste de la prueba que ronda los 3€ es menor al coste de un envase de penicilina, y permitiría reducir el consumo de antibióticos innecesarios promoviendo el uso racional de los mismos.
Suscribimos la frase con la que finaliza el editorial: Por tanto, ¿a qué esperamos?.

Abandono del tratamiento con anti-TNF en artritis reumatoide

La aparición de los fármacos inhibidores de la actividad funcional del factor alfa de necrosis tumoral (anti-TNF) ha revolucionado en los últimos años el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Aunque su aportación en el manejo de algunas enfermedades autoinmunes es indudable, no  podemos olvidar que la aparición de varias notas de seguridad  recientes ha condicionado su utilidad en determinadas circunstancias. Por ello, cualquier  publicación que aporte información sobre su utilización en la práctica clínica diaria siempre es útil. Uno de los aspectos que interesa conocer es el cumplimiento terapéutico cuando se utilizan en la población “real”, fuera de los ensayos clínicos.
Un grupo de investigadores de Boston han realizado un seguimiento observacional prospectivo sobre el cumplimiento terapéutico en una cohorte de pacientes con artritis reumatoide en EEUU, inscritos en el Estudio Secuencial de la Artritis Reumatoide de Brigham (BRASS). De ellos, seleccionaron los pacientes que habían utilizado algún anti-TNF durante un mínimo de 6 meses (304 etanercept, 71 infliximab y 128 adalimumab). En el análisis multivariante tuvieron en cuenta las características del sujeto (edad, sexo, duración de la AR,…), tratamientos previos o concomitantes y el desarrollo de la enfermedad al inicio y el estadio al final del seguimiento (diversos parámetros bioquímicos antes-después, como niveles de CRP).
210  de los 503 pacientes (42%) informaron del abandono de su tratamiento. Basándose en el análisis multivariante, la mayor puntuación tanto en la escala del índice de actividad de la AR (HR 1.13, IC 95% 1.05-1.22) como en la valoración global del estado médico (HR 1,27, IC 95% 1.18-1.38) se asocia con la interrupción del tratamiento. Por el contrario, haber estado tratado anteriormente con otro fármaco antirreumático (HR 0,50, IC 95% 0.34-0.72) y más años de tratamiento con metotrexato (HR 0,24, IC 95% 0.12-0.47) se asoció con un mayor cumplimiento.
Los autores consideran que dado el elevado número de pacientes que suspenden el tratamiento con anti-TNF, la capacidad de predecir qué pacientes responderán a las terapias específicas será muy útil en el manejo de la AR. La farmacogenética puede, en este sentido, tener un lugar muy importante en esta patología.
La ampliación de nuestra comprensión sobre los mecanismos biológicos, así como las influencias sociales en la suspensión de los inhibidores de la TNF, es esencial para que se puedan desarrollar modelos clínicos que pronostiquen qué antirreumático aportará mayor beneficio en cada paciente.

Anticolinergicos inhalados en EPOC: Ensayo UPLIFT

El metanálisis de Singh y cols. en JAMA (HL414) y el estudio de casos y controles de Lee y cols. (Ann Int Med) han sugerido que el tratamiento con anticolinérgicos inhalados en pacientes con EPOC podría estar asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. La FDA, tras analizar los datos facilitados por el laboratorio propietario, advertía en julio de este año sobre un posible incremento de ictus asociado al tratamiento con tiotropio (2 casos mas por cada 1.000 pacientes tratados), aunque retrasaba sus conclusiones a la espera de resultados más concluyentes, entre otros, los del ensayo UPLIFT.
Pues bien, el estudio ya se ha publicado en el NEJM.
El ensayo (doble ciego, aleatorio), esponsorizado por Boehringer Ingelheim y Pfizer, compara el tratamiento con tiotropio o placebo en 5993 pacientes con EPOC mayores de 40 años y volumen espiratorio forzado (FEV1) y FEV1/FVC <70% con un seguimiento de 4 años. A los pacientes se les permitió otros tratamientos concomitantes a excepción de anticolinérgicos inhalados (más del 60% estaban tratados con agonistas beta-adrenérgicos).
El resultado primario del ensayo fue el deterioro en el FEV1 y FVC como medida subrogada de la evolución de la enfermedad y los resultados son globalmente desalentadores dado que su tendencia fue semejante en ambos grupos. Del mismo modo, a pesar de que el nivel de salud medido con el cuestionario St George (SGRQ) fue favorable al tiotropio, las diferencias mínimas no tuvieron una repercusión clínica y su deterioro fue similar en ambos grupos.
Los resultados de otras variables secundarias muestran que el tratamiento con tiotropio retrasó la aparición de la primera reagudización y hospitalización por EPOC, pero no la evitó. De forma que el número de exacerbaciones y de ingresos no varió significativamente entre los dos grupos (2001 vs 2049 y 759 vs 811 respectivamente).
Eso si, en lo relativo a efectos adversos, no se confirman a priori los malos resultados de eventos cardiovasculares observados en el metanálisis de Singh. Por otro lado, los pacientes tratados con tiotropio tuvieron significativamente menos episodios de disnea (RR 0,75) e insuficiencia respiratoria (RR 0,73) que el grupo placebo.

…y la vida sigue.

Casualidades de la vida, el mismo día que la Agencia Europea EMEA retira del mercado el rimonabant, el Comité de Medicamentos de uso Humano (CMPHU) resuelve por primera vez recomendar el cambio de estatus de una nueva presentación de orlistat 60 mg (Alli®), que pasaría a ser de dispensación sin receta médica (OTC). Su decisión se basa fundamentalmente en la seguridad del fármaco.
Entiende que la dosis de 60 mg ha demostrado ser eficaz para ayudar a perder peso, cuando se emplea conjuntamente con dieta. Sus efectos adversos son más leves que con la dosis
de 120 mg (Xenical®) y el prospecto y el etiquetado permitirá a los pacientes utilizar el medicamento correcta y apropiadamente.

Retirada del rimonabant


Al final, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha acabado por dar la razón a la decisión que tomó en su día la FDA y suspende cautelarmente (obviamente un eufemismo) la comercialización de Acomplia®, debido a los acontecimientos psiquiátricos graves que con frecuencia se producen (depresión e ideación de suicidio).
La decisión ahora tomada no sorprende a nadie. Como nos recuerda la EMEA en su comunicado, la experiencia postcomercialización y los últimos ensayos clínicos demostraban que estos efectos adversos eran bastante más frecuentes que los referidos en su valoración inicial y, por tanto, su balance beneficio riesgo es negativo. Aún añade algo más, en su evaluación de octubre la agencia europea advierte que su efectividad es menor de la esperada, en parte
por la frecuente interrupción de los tratamientos. Algo que también sabíamos (ver HL158 ).
La nota que hoy ha emitido la AGEMED informa a los profesionales sanitarios y a los pacientes que el medicamento no estará disponible en España a partir del 24 de octubre (es decir, mañana) y advierte que no deben prescribir Acomplia® a partir del 24 de octubre de 2008, por lo que no deben iniciarse nuevos tratamientos ni continuarse los actualmente en curso
. A los pacientes, por otra parte, les informa que no es necesario que suspendan el tratamiento inmediatamente si ha sido bien tolerado, aunque deben consultar con su médico las posibles alternativas para controlar el sobrepeso, y remite a un documento de preguntas y respuestas disponible en la página web de la EMEA (en inglés, of course).

POPADAD: más evidencias sobre AAS en diabetes

Antecedentes del tema: hace un año, Hemos Leído comentaba la controversia sobre la antiagregación plaquetaria como estrategia de prevención primaria en pacientes diabeticos, ya que los mismos datos generaban conclusiones divergentes. Así, un estudio comparativo de las directrices de las principales sociedades científicas en Europa y EE.UU, publicado en Eur Heart J, encontraba que mientras que en EE.UU. se recomienda el uso de aspirina para prevención primaria de riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos >40 años o con factores de riesgo adicionales, las directrices europeas no la mencionan excepto para la prevención del accidente cerebrovascular. 
Por otro lado, alguna guía clínica española sigue recomendándolo. ¿Cómo debemos pues tratar a nuestros pacientes?. El alto nivel de incertidumbre en lo relativo al equilibrio entre los beneficios y los riesgos de la terapia de aspirina tienen importantes implicaciones para la práctica clínica, y era necesario el diseño y realización de ensayos clínicos con la población pertinente (las recomendaciones se basan principalmente en extrapolaciones de datos sobre grupos de alto riesgo).
El BMJ acaba de publicar los resultados del estudio POPADAD. Un ensayo clínico factorial 2×2, multicéntrico (16 hospitales de Escocia con 188 grupos de Atención Primaria implicados) y doble ciego, en el que 1276 pacientes adultos > 40 años con diabetes tipo 1 o 2 y sin enfermedad sintomática cardiovascular, se aleatorizaron en cuatro grupos tratados con: AAS 100 mg+antioxidante (combinado de vitaminas), AAS+placebo, placebo+antioxidante o placebo+placebo.
Después de un seguimiento medio de 6,7 años, los resultados muestran que ni AAS ni el tratamiento con antioxidantes suponen beneficio alguno en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en estos pacientes (HR 0,98 IC95% 0,76-1,26 y 1.03 IC95% 9,79-1,33, respectivamente).
Los autores explican las ventajas del diseño factorial 2×2 del ensayo clínico: un número reducido de pacientes es suficiente para lograr el poder estadístico asumiendo que la aspirina y antioxidantes no interactuan y proporciona la oportunidad para probar la interacción entre las dos intervenciones, aunque el poder para detectar una sola interacción es más bajo.

Ya tienen trabajo los revisores de guías.

APPROVe: La seguridad a largo plazo

  La revista Lancet publica online el análisis final del estudio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), proyectado a tres años y suspendido anticipadamente debido al incremento de acontecimientos cardiovasculares en pacientes tratados con rofecoxib. Sus resultados publicados en el NEJM en 2005 (y que precipitaron la retirada del Vioxx del mercado) fueron criticados por registrar los acontecimientos registrados desde el inicio del ensayo hasta solo 14 días después de finalizar el tratamiento. No obstante, la mayoría de los pacientes reclutados en el estudio fueron recuperados y seguidos durante un año después de terminar el tratamiento. Lo que ahora publica Lancet es el análisis de los acontecimientos cardiovasculares (combinado de muerte por causas cardiovasculares, hemorrágicas o desconocidas, IM no fatal y ACV no fatal) con un seguimiento a más largo plazo.
El 84% de los que iniciaron el ensayo, completaron el periodo de seguimiento. El riesgo de sufrir un acontecimiento cardiovascular se incrementó con rofecoxib (HR 1,79 IC95% 1,17-2,73) duplicándose en el caso del infarto miocardio (HR 1,94 IC95% 1,09-3,34) y de ACV (HR 2,17 IC95% 0,98-4,80), aunque en este último no alcanzó significatividad estadística. Los autores concluyen que, a pesar de las limitaciones, los resultados muestran claramente que rofecoxib incrementa el riesgo de padecer eventos cardiovasculares y que este riesgo persiste al menos un año después de interrumpir un tratamiento de tres años.

Independientemente de la discusión sobre el efecto de clase de los COX-2 y de sus implicaciones clínicas, este estudio pone de manifiesto la importancia de ser generoso a la hora de establecer el periodo de seguimiento en los ensayos clínicos, cuando evaluamos la seguridad de un medicamento.