Estudio observacional de la interacción IBP & clopidogrel

Como comentábamos ayer, la revista CMAJ ha publicado anticipadamente un estudio observacional, dirigido por el equipo del Instituto de Ciencias Clínicas Evaluativas de la Universidad de Toronto, que pone en evidencia la relevancia clínica de la interacción clopidogrel/IBP.
El estudio retrospectivo de casos y controles, se realizó en pacientes de Ontario mayores de 65 años, ingresados por infarto de miocardio (IAM) y dados de alta con prescripción de clopidogrel. Excluyeron aquellos pacientes que habían estado tratados con ticlopidina, clopidogrel o dipiridamol un año antes de su ingreso.
Definen los casos como pacientes que reingresan con IAM antes de los 90 días y, en un segundo análisis, los que reingresan a lo largo de todo el año. Se seleccionan 3 controles por cada caso, entre pacientes con un riesgo semejante.

Encuentran una asociación entre el reingreso y haber sido tratado con un antisecretor IBP (OR 1,27; IC95% 1,03-1,57), pero no con antisecretores de otro grupo, como los anti H2 (OR 0,94; IC95% 0,63-1,40).
En un análisis estratificado, no encuentran incremento de riesgo de reingreso (OR 1,02 IC95% 0,7-1,47) en los pacientes tratados con pantoprazol, (IBP que no interfiere con el citocromo P450) . Por contra, encuentran un incremento del 40% en los tratados con otros IBP (omeprazol, esomeprazol, etc..) (OR 1,40; IC95% 1,10-1,77).
Los autores destacan la importancia clínica de esta interacción, dada la gran cantidad de pacientes que pueden estar siendo tratados con la combinación ya que es la opción que recomienda el consenso de expertos de la American College of Gastroenterology, la American Heart Association y el American College of Cardiology Foundation.
Habrá que ir pensando en que tal vez no todos los IBP sean exactamente iguales.

Clopidogrel & IBP: ¿mala combinación?


La FDA informa de la posibilidad de que (algunos) inhibidores de la bomba de protones puedan interferir la acción del clopidogrel, inhibiendo su conversión a metabolito biológicamente activo. Un problema grave que puede dejar desprotegido a los pacientes que lo utilizan como prevención secundaria de enfermedades o intervenciones cardiovasculares. La información de la FDA se hace eco de la reciente publicación de algún estudio que sugieren que esta relación podría no ser casual. En su día ya comentamos el posicionamiento del American College of Cardiology y de la American Heart Association al respecto (HL-451).
Hasta nueva información la FDA recomienda al fabricante desarrollar los estudios adecuados y, a los médicos y pacientes:

  • Continuar utilizando clopidogrel porque ha demostrado beneficio en prevención cardiovascular.
  • Evaluar la necesidad de utilizar un IBP en pacientes que están siendo tratados con clopidogrel.

  • Los pacientes tratados con clopidogrel deben consultar con su médico en el caso de que estén tomando por su cuenta cualquier IBP.

**** Muy oportunamente, la revista CMAJ publica un estudio canadiense de casos y controles anidado (otro más del equipo de Mamdani) que pone el dedo en la llaga: es posible que no todos los IBPs sean iguales……Lo comentaremos.

**** Otra noticia relacionada. Comentábamos en HL-451 que el ensayo COGENT-1, con 4000 pacientes tratados con la asociación clopidogrel+omeprazol podría dar un poco de luz en esta interacción. Bien, al parecer el ensayo se ha suspendido por quiebra del promotor (noticia de Medscape con inscripción gratuita). ¡Lástima! otra vez será.

Antidepresivos eficaces en fibromialgia

Los pacientes afectados de fibromialgia presentan dolor musculoesquelético crónico y generalizado además de una serie de características asociadas como fatiga, mala calidad del sueño y depresión, entre otros, que podrían mejorar tras la administración de antidepresivos.

Así parecen demostrarlo los resultados de un metanálisis publicado recientemente en The Journal of the American Medical Association (JAMA) en el que se han evaluado 18 ensayos clínicos que han incluido a 1.427 pacientes, en tratamiento con diferentes tipos de antidepresivos (tricíclicos (ADT), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/ norepinefrina (ISRS/N), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o bien tratados con placebo. La duración media de los ensayos fue de 8 semanas (rango 4-28 semanas).
Se observó una asociación entre la administración de antidepresivos y la reducción del dolor (-0,43; IC95% -0,55 a -0,30) y de la fatiga (-0,13; IC95% -0,26 a -0, 01) además de la mejora de la calidad del sueño (-0,32; IC95% -0,46 a -0,18)  y de los comportamientos depresivos (-0,26; IC95% -0,39 a -0,12), detectándose diferencias en función del tipo de fármaco. Los ADT administrados a dosis bajas (12,5–50 mg diarios) demostraron ser eficaces en reducir el dolor (-1,64; IC95% -2,57 a -0,71) y la fatiga, además de mejorar la calidad del sueño.  En cuanto a la reducción del dolor, la eficacia de otros antidepresivos fue menor que la registrada tras la administración de ADT;  ISRS (-0,39; IC95% -0,77 a -0,01), ISRS/N (-0,36; IC95% -0,46 a -0,25) o IMAO (-0,54; IC95% -1,02 a -0,07).
En el apartado de conclusiones, se recomienda la administración de  ADT (amitriptilina) o de ISRS/N (duloxetina) como medicamentos más eficaces para conseguir una reducción del dolor y mejorar la calidad del sueño.  Aunque se remarca que estas recomendaciones se realizan en función del número de pacientes estudiados (para ISRS/N) o en función de los efectos registrados (para ADT).
No obstante, los autores sugieren considerar la opinión del paciente antes de iniciar el tratamiento debido a que las enfermedades asociadas pueden conllevar a efectos adversos de estos fármacos.

Cambios en las condiciones de uso de Metilfenidato.


La preocupación sobre posibles alteraciones cardiovasculares y psiquiátricas del metilfenidato (Concerta®/Medikinet®/Rubifen®) así como los posibles efectos a largo plazo, ha llevado a la EMEA a revisar la información disponible hasta la fecha (ver también preguntas & respuestas). En sus conclusiones, la EMEA indica que metilfenidato sigue siendo un medicamento útil en el tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en las indicaciones y condiciones de uso autorizadas y los beneficios esperados del medicamento superan los riesgos potenciales del mismo. No obstante, considera necesario unificar las advertencias sobre su seguridad en el seno de la UE.  Por otra parte, publica un borrador de la futura Guía para la investigación de medicamentos para el tratamiento del TDAH:
En la nota, que ha difundido también la AEMPS, se expresa que el uso de metilfenidato puede verse asociado a alteraciones cardiovasculares y psiquiátricas, por lo que es necesario valorar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo. Asimismo, informa que:

  • El uso de metilfenidato debe formar parte de un programa integral de tratamiento que incluye otras intervenciones no farmacológicas como son las de tipo psicológico y educativo.

  • El tratamiento con metilfenidato debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en trastornos del comportamiento en niños y adolescentes.

  • Antes del inicio del tratamiento y durante el mismo, el médico valorará, entre otras, la posible aparición de alteraciones cardiovasculares o psiquiátricas, así como el beneficio que se obtiene con el tratamiento. Conforme a estas valoraciones podrá establecer las medidas oportunas en cuanto al inicio o continuidad del tratamiento para cada paciente individual.
  • Ante cualquier duda sobre el tratamiento o la aparición en el paciente de nuevos síntomas, se recomienda consultar con el médico.

La AEMPS informa que procederá a actualizar los prospectos de estos medicamentos.

Daño hepático inducido por fármacos

La toxicidad hepática por fármacos es la causa más frecuente de daño hepático agudo en EE.UU. con un 13% de los casos. Aunque grave, se considera una reacción adversa rara que ocurre entre 1-10 casos por cada 10.000 prescripciones.
En diciembre Gastroenterology
ha publicado un estudio observacional donde se muestran los primeros 300 casos incluidos de forma prospectiva en la red DILI, creada por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, con el fin analizar los casos de toxicidad hepática aguda por fármacos y plantas medicinales. No se incluyen los pacientes con sospecha de toxicidad por paracetamol.
Se han asociado más de 100 diferentes agentes con la toxicidad hepática, siendo el grupo de los antimicrobianos el más frecuente (45.5%), seguido por el de medicamentos para el sistema nervioso central (15%). En el 73% (n=217) de los casos, la causa se atribuye a un solo medicamento, en el 9% a suplementos dietéticos y el 18% hay varios agentes implicados. Por principios activos el fármaco con mayor frecuencia implicado fue amoxicilina-clavulánico (n=23), seguido de nitrofurantoina e isoniazida (n=13). Entre los suplementos dietéticos y plantas medicinales, el extracto de té verde, fue el compuesto que se relacionó con mayor frecuencia, con 6 de los 28 casos.  La mortalidad a los 6 meses fue del 8% y un 2.1% precisó transplante hepático.
El estudio realiza varias comparaciones con una publicación anterior, realizada en España por el Grupo de Estudio de Hepatopatías Asociadas a Medicamentos, que también encontró amoxicilina-clavulánico como el fármaco con más frecuencia relacionado con daño hepático, con 59 casos de una serie de 446. Éste fue uno de los estudios en los que se basó la alerta de la AGEMED sobre amoxicilina-clavulánico y riesgo de hepatotoxicidad.

Mediante este programa se han identificado nuevos fármacos hepatotóxicos, como telitromicina, leflunomida y duloxetina, que han motivado alertas en la FDA,  lo que sugiere que es un método útil para identificar agentes potencialmente hepatotóxicos que, por la baja frecuencia de este suceso, pueden no ser detectados en la fase pre-comercialización.

Recientes alertas de la FDA


Sin querer ser pesados con las constantes alertas que las diferentes agencias reguladoras publican, resumimos brevemente las últimas de la FDA, como continuación de otras ya comentadas (HL 8 Abril y HL 30 Marzo) :
 

  •  8 de enero– sobre los posibles “porques” de los resultados del ensayo ENHANCE. La FDA dice que podrían explicarse por:
    – Población del estudio (recordemos: pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota) que previamente podría haber estado tratada con estatinas u otros fármacos que modificasen los niveles de lípidos, con unos valores normales basales de grosor de íntima-media. Esto podría influir en que sería más difícil lograr una reducción de grosor de íntima-media con la combinación de fármacos que con la simvastatina sóla.
    – Duración del ensayo de 2 años. Quizás demasiado corto para encontrar un efecto beneficioso en la disminución del LDL-c y el grosor de la íntima-media.
    – Algunas de las propiedades desconocidas de la ezetimiba podrían contrarrestar los efectos beneficiosos de la disminución del LDL-c o el grosor de la carótida íntima media. La FDA espera los resultados del IMPROVE-IT, por tanto, nada nuevo, se trata de una alerta tranquilizadora para la población y con poca chicha, y … como decíamos en nuestro anterior post, parece que habrá que esperar hasta el 2012.
  • 13 de enero– Montelukast y cambios “pa morirse” de comportamiento e ideación suicida.
    La FDA insta a los laboratorios que comercializan montelukast, zafirlukast y zileuton, a que les  comuniquen todos los efectos adversos de ideación suicida y cambios de comportamiento aparecidos en los ensayos clínicos de sus fármacos frente a placebo. De momento, los datos aportados parecen no asociarse con este efecto adverso, si detectado en cambio, a través del sistema de farmacovigilancia de dicho país. Podríamos decir: ¿y qué esperaban? Habituamente el diseño de los ensayos no busca el detectar RAM. La FDA sigue revisando los datos de seguridad de dichos ensayos y  comunicará al público los resultados de su análisis una vez lo concluyan.Aupa la tarjeta amarilla!
  • 16 enero– Recordatorio sobre los riesgos de los anestésicos tópicos y uso seguro de los mismos.   

Nortriptilina mejor que paroxetina en pacientes con Parkinson y depresión

Aproximadamente entre el 40 y el 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson padecen depresión. A pesar de ello, la evidencia disponible que oriente sobre como tratarlos es muy escasa. Neurology  publica ahora un ensayo clínico controlado, doble ciego y randomizado en pacientes con Parkinson y depresión para valorar la eficacia de nortriptilina y paroxetina en estos pacientes.  A pesar del reducido número de pacientes reclutados, la relevancia del ensayo es grande dado que :

  • En la ultima revisión Cochrane  los autores concluyen que no existen suficientes datos sobre efectividad y seguridad de ningún tratamiento antidepresivo como para recomendar su uso.

  • Se trata del EC con medicación de mayor duración realizado y  el primero que compara antidepresivos con distintos mecanismos de acción: nortriptilina (inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina) vs paroxetina (un ISRS).

El ensayo incluyó 52 pacientes con Parkinson y depresión, a los que aleatoriamente se les trató con nortriptilina, paroxetina o placebo. La duración fue de 8 semanas y las variables principales fueron: cambio en la escala de Depresión de Hamilton (HAM-D)  a las 2, 4 y 8 semanas y porcentaje de pacientes respondedores  a las 8 semanas. Se estudiaron  como variables secundarias: calidad de vida medida con varios cuestionarios validados, y la mejora en una serie de tests cognitivos.

Los resultados: 

Respecto a los cambios en la HAM-D, la nortriptilina fue superior a placebo a las 2  y 8 semanas (p<0,029 y p<0,002 respectivamente). La paroxetina no fue superior a placebo ni a las 2, 4 o 8 semanas de tratamiento. Por último, la nortriptilina fue superior  a paroxetina a las 2 y 4 semanas (p<0,018 y p<0,016 respectivamente) pero no a las 8 semanas.

Con respecto al porcentaje de pacientes que respondieron adecuadamente al tratamiento, el trabajo mostró un 53% en el grupo con nortriptilina, 11% en el grupo con paroxetina  y un 24% en el grupo con placebo.
En cuanto a las variables secundarias estudiadas, los cuestionarios de calidad de vida no mostraron diferencias entre los 3 grupos
ü Mejoría en el sueño: los pacientes con nortriptilina mejoraron significativamente respecto a los que tomaron placebo
üAlivio de la ansiedad: Nortriptilina fue significativamente mejor que paroxetina y placebo.
üTolerabilidad y seguridad del tratamiento: No hubo diferencias en las tasas de retirada entre los tres grupos.
Comparada con placebo, paroxetina  produjo más efectos adversos que nortriptilina. Tampoco hubo cambios significativos que afectasen a la conducción cardiaca (disminución del intervalo P-R, arritmias) en los pacientes con nortriptilina.
La discusión:

Los autores del trabajo fueron los primeros sorprendidos y advierten de las implicaciones clínicas que estos resultados tienen, ya que, mientras en la practica clínica actual los ISRS aparecen como los fármacos de 1ª elección en pacientes con Parkinson y depresión (en EEUU el 63% de estos pacientes  llevan un ISRS) y los antidepresivos triciclicos son muy poco utilizados, este estudio muestra que nortriptilina es eficaz y paroxetina no fué mejor que placebo. Añaden que, aun no estando clara por ahora la etiología de la depresión en los pacientes con Parkinson, existen indicios que apuntan a una disfunción dopaminérgica, serotoninérgica, noradrenérgica y colinérgica, por lo que sugieren que un fármaco que inhiba la recaptación de serotonina y noradrenalina funcionaría mejor que otro  selectivo de serotonina. Por la misma razón hay ahora en marcha estudios con venlafaxina y duloxetina, antidepresivos no triciciclicos  recaptadores  duales, de los que habrá que estar atentos.

Antipsicóticos y riesgo de muerte súbita cardíaca

Hasta ahora, se tenía constancia clara de que el tratamiento con los antipsicóticos típicos conlleva un mayor riesgo de arritmias ventriculares graves y de muerte súbita cardíaca. Ahora, según un estudio de cohortes retrospectivo publicado esta semana en el NEJM, sabemos que el riesgo de los nuevos antipsicóticos atípicos es también mayor. Al menos tan alto como con los tradicionales.
La cohorte extraída de una amplia base de datos de Medicare, estaba formada por personas entre 30 y 74 años afiliados a Medicare durante al menos dos años y tratados en alguna ocasión con fármacos antipsicóticos. En un primer análisis se seleccionaron 93.300 usuarios de antipsicóticos (44.218 con típicos y 46.089 con atípicos) que se emparejaron 1:2 con 186.600 no-usuarios. En este primer análisis la incidencia de muerte súbita cardíaca fue doble en el grupo de usuarios de antipsicóticos
que en los no-usuario, y  tanto de típicos (OR 1,99 IC95% 1,68-2,34) como de atípicos (OR 2.26 CI95% 1,88-2.72) sin que las diferencias fueran significativas entre ambos grupos farmacológicos. El incremento de riesgo fue dosis-dependiente, desapareciendo en el caso de los ex-usuarios.
En un segundo análisis los autores realizan el ajuste de los factores de confusión, emparejando a usuarios y no usuarios mediante estimación de la propensión (propensity score) para identificar una cohorte de los no-usuarios con un perfil de enfermedades psiquiátricas similar a los usuarios. Emparejan 67.824 usuarios con 116.069 no-usuarios. De nuevo, el incremento de riesgo de muerte súbita cardíaca fue mayor en los grupos de usuarios de antipsicóticos típicos (1,84 IC95% 1,50-2,26) y atípicos (OR 1,99 IC95% 1,61-2,46). Los autores sugieren que el mecanismo más plausible es un aumento en el riesgo de arritmias ventriculares graves, aunque no descartan otros posibles mecanismos.
El editorial  que acompaña al estudio se sorprende de que haya sido necesario que transcurra tanto tiempo para establecer en un estudio robusto como este, el incremento de riesgo de los antipsicóticos atípicos. Recuerda, que el primero de ellos, la clozapina, se comercializó en EE.UU. en 1987. La incidencia que muestran es de 2,9 muertes por 1.000 pacientes/año, lo que significa una incidencia baja aunque no rara y en ausencia de una
clara efectividad del fármaco, la posibilidad que existe de dañar es inaceptable. Posiblemente, este es el caso de la población más comprometida (niños o ancianos) en la que el autor recomienda prudencia a la hora de utilizar estos fármacos.  

El Legado Neurontin®: el desenlace

Continuando con el relato publicado en NEJM sobre el legado del Neurontin, después de explicar cómo se revelaron, los autores detallan ahora las estrategias de marketing descubiertas durante el litigio de Franklin:
 
Por un lado desarrollaron estrategias generales -como promocionar su empleo a médicos con gran prescripción y “cultivo de líderes” (esta traducción literal lo define muy bien)- y otras tácticas. Reclutaron, entrenaron y pagaron a médicos locales   como ponentes para programas de venta «cara a cara», que la compañía consideró como «una de las forma más eficaces de comunicar nuestro mensaje». Captaron líderes académicos a través de becas de educación e investigación y oportunidades de charlas; algunos recibieron hasta $158,250 en 4 años. La empresa reunió grupos de asesores y consultores con la finalidad de establecer relaciones con ellos y acordar «mensajes contundentes sobre Neurontin». 
 
O
rganizaron eventos educativos, investigación y publicaciones donde la intención de promoción era más encubierta, y otras más transparentes, como la publicidad y las visitas de los comerciales. «Los programas de educación» reflejan la creencia de que  «la educación médica maneja este mercado». Se realizaron teleconferencias entre médicos asistenciales moderadas por médicos a los que pagaron hasta $176.100 en 4 años. Parke-Davis buscó «grandes defensores del Neurontín que dieran charlas a nivel local». Se concedieron «becas educativas sin restricciones» a empresas de formación médica con animo de lucro que promovían programas para discutir sobre usos no autorizados de Neurontin, reconocidos por el Consejo para la Acreditación de la Educación Médica Continuada.
 
Se diseñó una
«estrategia de publicaciones» que incrementaran el empleo de Neurontin en el dolor neuropático y el trastorno bipolar, indicaciones no autorizadas pero con gran potencial de ingresos. Parke-Davis contrató empresas médicas para generar artículos sobre estos temas: las revistas claves, los títulos y los posibles autores eran escogidos por Parke-Davis, así como el mensaje en consonancia con los objetivos de la promoción; por supuesto, algunos de los artículos fueron escritos por «escritores fantasma». 
 
Se diseñó una
«investigación» por encargo dirigida específicamente a promover el uso de Neurontin. Un gran ensayo de siembra se llevó a cabo para «enseñar a los médicos a ajustar Neurontin a su efecto clínico» y «dar la oportunidad a los neurólogos para ajustar dosis más altas (hasta el doble del límite aprobado por la FDA) si era necesario». En un dossier de 318 páginas  desclasificado recientemente, sobre las investigaciones patrocinadas por Parke-Davis, el epidemiólogo Dickersin Kay concluyó que los documentos demuestran «un conjunto notable de prueba de sesgos que supone sencillamente un engaño a la comunidad biomédica y una ocultación de la verdad científica en relación con la eficacia de Neurontin para la migraña, trastornos bipolares y el dolor”.
 
Por ejemplo, se retrasó la publicación de un informe sobre un estudio multicéntrico frente a placebo, que no encontró efecto de Neurontin en la medida de resultado primario para el dolor neuropático, porque «nosotros, [empleados de Parke–Davis] debemos tener cuidado de no publicar cualquier cosa que perjudique el éxito de ventas del Neurontin“. 
 
En última instancia, los artículos publicados restaron importancia a la falta de efecto en el resultado primario, destacando otros secundarios y análisis de subgrupos que favorecían a Neurontin. A pesar de que es conocida la amenaza que supone
para la integridad científica una autoría afín y los sesgos comerciales en la investigación, la documentación detallada sobre la manipulación, tanto en la investigación como publicación relacionada con Neurontin es notable.

¿Cuál es el legado de Neurontin?

En primer lugar, hemos aprendido que el marketing farmacéutico puede ser amplio, estratégico, bien financiado, disfrazado de «educación» e «investigación»,  influyente y muy eficaz. La promoción de Neurontin no fue nada discreta, sino que se intercaló en casi todos los aspectos de la vida profesional de los médicos. Si bien el marketing farmacéutico puede ser  opaco, engañoso y manipulador, esta evidencia indica que la promoción de medicamentos puede llegar a corromper a la ciencia, a la enseñanza y a la práctica médica.
 
En segundo lugar, este marketing involucró a personas e instituciones que, al parecer, no reconocieron los graves problemas éticos y jurídicos de sus acciones. Los empleados de Parke-Davis, las empresas de formación médica y muchos médicos (consultores, asesores, educadores e investigadores) participaron conscientemente. Universidades, hospitales, organizaciones profesionales y fundaciones  también colaboraron y organismos de supervisión, como la FDA o el Departamento de Justicia, no intervinieron rápidamente. Al parecer, hubo una aceptación compartida de que el marketing de Parke-Davis era simple negocio, como de costumbre. 
 
Visto lo visto, los autores están convencidos de la necesidad de establecer “medidas drásticas” para preservar la integridad de la ciencia y práctica médica y justificar la confianza en las instituciones. Dicha acción debería incluir que los documentos sean del dominio público, su estudio para y buscar estrategias que reduzcan al mínimo los abusos, establecer sanciones eliminando los beneficios que puedan obtenerse a través de la comercialización ilegal y la fundación de una institución pública independiente que revise la investigación farmacéutica. 
 
El legado más importante de Neurontin puede ser el de promocionar este debate entre todos y quizás nos de el impulso para  pasar a la acción.

Sidney Wolfe en la FDA

Aunque con retraso, los medios de comunicación norteamericanos (Wall Street Journal) se hacen eco del nombramiento de Sydney Wolfe en el Comité de Seguridad y Gestión de Riesgos de la FDA, el pasado mes de Agosto. Wolfe es uno de los personajes más críticos con la industria farmacéutica en relación con la seguridad de los medicamentos.
Entre su currículum, destaca la participación como Director en el Grupo de Investigación de Salud de la Organización Public Citizen y editor del prestigioso boletín Worst Pills, Best Pills que desde aquí recomendamos. 
Durante los casi treinta años al frente de este grupo, ha contribuido activamente a la evaluacion y  retirada del mercado de varios fármacos considerados poco seguros, como la cisaprida, el valdecoxib o el trovafloxacino, entre otros.