Reflexiones sobre Anti H2 y clopidogrel

Desde que la AEMPS nos informó sobre la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones han pasado tres meses pero debido a la gran relevancia para la salud pública que puede tener, dada la alta prevalencia del síndrome coronario agudo y el amplio uso de clopidogrel, es interesante reabrir el debate. 

Agradecemos al Dr. Garcia y colaboradores las reflexiones que nos han llegado desde la Facultad de Medicina CLAEH de Punta del Este (Uruguay) y que dicen:

Es indudable que la potencia antisecretora de los IBP es mayor que la de los anti H2 y por consiguiente su poder preventivo sobre la formación de lesiones en la mucosa gastrointestinal. No obstante, eso no debe menospreciar el efecto de los Anti H2, los cuales inhiben aproximadamente en un 70% la secreción ácida gástrica.

Entre los Anti H2 es de destacar la mayor potencia de famotidina sobre ranitidina en lo que respecta a la inhibición de la secreción gástrica e índice de curación de lesiones gastroduodenales (1).

El empleo de Famotidina es poco frecuente probablemente debido al momento de su aparición en el mercado y a la rápida difusión que tuvieron los IBP casi en el mismo período. Suponemos que esto contribuyó a que ranitidina siga siendo de predilección al momento de prescribir una alternativa a los IBP.

En lo que refiere a la interacción IBP-Clopidogrel, los anti H2 aparecen como una opción en pacientes con alto riesgo de desarrollar lesiones de la mucosa gastrointestinal y elevado riesgo coronario.

En todas las revisiones se hace mención a la ranitidina como opción terapéutica, pero a nuestro entender Famotidina es una mejor opción y no solo por su potencia antisecretora sino también porque esta, a diferencia de ranitidina, no se metaboliza mediante el sistema microsomal hepático y presenta escasas interacciones (2).

Si bien es cierto que en ciertos estudios ranitidina no modificó los parámetros farmacocinéticos del clopidogrel, esta se metaboliza, en un porcentaje menor, por el CYP 2C19. Si bien esto no tendría mayor trascendencia no podemos olvidar que en la mayoría de los casos estamos frente a pacientes polimedicados y que las interacciones pueden deberse a la acción de más de un fármaco.

En relación a los costos de la terapia famotidina resulta una opción más económica que los IBP posbilemente exentos de esta interacción.

Por todas estas razone,s es que planteamos que Famotidina es una opción valedera ante este nuevo “problema terapéutico”.

Elaborado por:
Br. Michel Alvarez
Br. Brenda Chiaradia
Br. Juan Novoa
Br. Fernando Montero
Br. María Jiménez
Dr. Juan Pablo García. –Master en Farmacología, Profesor adjunto de farmacología, Fac. de Medicina CLAEH, Punta del Este. Uruguay.-

1)      Rohner HG, Gugler R. Treatment of active duodenal ulcers with famotidine. A double-blind comparison with ranitidine.
Am J Med 1986; 81 (suppl 4B):13-6
2)      Humphries, T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand J Gastroenterol Suppl.1987;134:55-60
 
Por supuesto, las referencias bibliográficas son “del siglo pasado” (perfectamente lícitas en este, ¡¡las hemos encontrado en PubMed!!), cuando interesaba demostrar la valía de los fármacos anti H2 (el omeprazol era un principio activo en fase de investigación). ¿A quien le interesa ahora promocionar los anti H2?

Recordamos que todo empezó tras presentarse los datos preocupantes del estudio CMOS  sobre la interacción entre clopidogrel y los IBP y la Sociedad de Angiografía Cardiaca Intervencionista (SCAI) recomendó considerar la prescripción de anti H2 o antiácidos en lugar de IBP en pacientes con tratamiento antiagregante dual (AAS+clopidogrel) post stent, dado el alto riesgo de eventos adversos que presenta este estudio.

Es curioso que a primeros de este año, el ensayo COGENT-1 que estaba en fase de desarrollo, donde 4000 pacientes fueron tratados con la asociación clopidogrel  y omeprazol, fue suspendido por el promotor a la vez que la FDA emitió la primera alerta de seguridad.

Boletín Hemos Leído (5) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.

– Indicadores de prescripción: “modus operandi” en UK

– Otras noticias de interés…

   

FDA y datos de seguridad sobre Orlistat

orejas en guardiaLa FDA ha publicado una comunicación temprana sobre nuevos datos de seguridad del orlistat (producto contra la obesidad de acción periférica al inhibir las lipasas gastrointestinales). Esta información, como se anuncia en el propio comunicado, no es vinculante ni implica una asociación directa entre el fármaco y los efectos adversos descritos, pero ya nos pone a todos con «las orejas en guardia» ante las nuevas evidencias que aparezcan sobre el tema.

¿Cuál es la posible asociación?
Orlistat y 32 declaraciones de sospechas de reacciones adversas, entre 1999 y octubre de 2008, en las que se presentaron fallos hepáticos graves (27 casos requirieron hospitalización). Las reacciones adversas más frecuentes: ictericia, debilidad y dolor abdominal.

Recordamos que orlistat, como medicamento sujeto a prescripción médica (Xenical®), debe asociarse siempre a una dieta hipocalórica y pautarse en pacientes con IMC mayor o igual a 30, o con IMC mayor o igual de 28 y factores de riesgo asociados, pero, desde marzo 2009, orlistat ya está autorizado como medicamento de libre dispensación, no sujeto a prescripción médica, bajo el nombre de Alli® por lo que…. estaremos atentos a lo que se publique.

Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio (II)

Finalizamos el relato de la ezetimiba. Como íbamos diciendo (NEJM), los patrocinadores del ensayo SEAS, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión realizada en la ezetimiba cuando, al publicar los datos salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo sin demostrar efectos más beneficiosos. Esto, unido a la publicación del fracaso de los resultados del ensayo ENHANCE que, como apuntó Carmen en la primera parte de la noticia, no demostró reducir la ateriosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar y precipitó un inicio del descenso de su cotización en bolsa.
 
Por ello, rápidamente, sin esperar a que se realizara la publicación científica correspondiente, los patrocinadores pidieron públicamente que los comités científicos independientes de los ensayos SHARP e IMPROVE-IT, todavía en fase de reclutamiento, realizaran un análisis prematuro de los datos clínicos en relación con la aparición de cáncer al utilizar ezetimiba. Plantearon la duda de que, dado que en el ensayo SEAS se habían obtenido un reducido número de eventos de cáncer, existía la posibilidad de que fuera un resultado del azar. 
 
En este punto, los Comités de los ensayos SHARP e IMPROVE-IT se encontraron ante un dilema:
 
         * Primero, porque a la luz de los resultados del ensayo SEAS, estaban obligados a informar de estos nuevos datos de seguridad y pedir a los Comités de seguimiento que, junto a la información confidencial, realizara un análisis interno de cada ensayo y esto podría afectar al desarrollo de los mismos.
 
         * Segundo, porque tenía que decidir si sería apropiado liberar cualquier información adicional al público en general y a los investigadores participantes de los estudios en particular y, por tanto, introducir un posible sesgo sobre el doble ciego del estudio.
 
Al final, decidieron abrir “la caja de Pandora” y los datos provisionales de estos dos ensayos clínicos (los cuales concluirán en 2010 y 2012 respectivamente) no han mostrado, de momento, este incremento de riesgo de cáncer con la combinación de simvastatina+ezetimiba.
 
El culebrón de la ezetimiba promete ponerse interesante, ya que según nos informa Pharmacoserias, a primeros de este mes Merck y Schering-Plough acordaron pagar 41,5 millones de dólares para resolver más de 140 demandas colectivas presentadas por compañías de seguros y pacientes en varios estados de EEUU, acusados de retener durante casi dos años los resultados desfavorables del ensayo clínico ENHANCE en los que están implicados los medicamentos Vytorin y Zetia (nombre comercial en EEUU de ezetimiba y ezetimiba +simvastatina).
 
Merck y Schering-Plough continúan defendiendo la eficacia y seguridad de su molecula y no reconoce ningún delito o responsabilidad. El consejero general de Merck, Bruce N. Kuhlik, dijo que “habían pagado anticipadamente para evitarse las costas del juicio”. En mal momento llegaba este juicio, cuando ambas empresas están inmersas en una fusión de 41,1 mil millones de dólares para crear la segunda compañía farmacéutica más grande a finales de este año bajo el nombre de Merck.
 
Dejando a un lado el negocio, volvemos al ámbito científico, y leemos las reflexiones que el autor del artículo propone aplicar en el campo de la investigación después de analizar este relato donde, un medicamento que todavía no ha demostrado su bonanza en la salud de los pacientes alcanza altos niveles de prescripción en todo el mundo:
 
         – primero: exigir en todos los ensayos clínicos la existencia de comités independientes de seguimiento de datos y seguridad de los resultados. Para ello, habría que fomentar la formación en centros académicos de profesionales en investigación clínica y bioestadística, ya que la dotación de académicos formados en los métodos cuantitativos es peligrosamente insuficiente.
 
         – segundo: a largo plazo se deben realizar esfuerzos para que la investigación se realice en instituciones sin fines de lucro, cuya misión principal sea actuar por el bien común de la salud mundial, en lugar de devolver valor a los accionistas.
 
         – tercero: toda investigación primaria, debe tener un comité de dirección presidido por un líder reconocido ampliamente por su experiencia en el campo de interés y en el funcionamiento práctico de los ensayos clínicos. 
 
           cuarto y el más curioso: se debería cambiar el reglamento SEC (Securities and Exchange Comisión) que rige las sociedades con cotización oficial en bolsa. Parece ser que si una empresa farmacéutica cotiza en bolsa y se conocen resultados preliminares de un ensayo clínico incompleto que puedan influir en las acciones de la compañía (para bien o para mal), están obligados a hacer publica esta información, aunque no esté terminado totalmente el análisis de los datos. 
 
Moraleja: No es bueno mezclar salud con negocios.

Boletín Hemos Leído (4) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
 
– En hipertensión: cuanto más simple, mejor
– Actualización de la guía para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
– Rabdomiolisis asociada a sitagliptina y estatinas
– El ralenato de estroncio puede causar alopecia

Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio

Como estamos en época estival, tiempo de descanso merecido para todos y cogiendo fuerzas para lo que nos espera este invierno, vamos a contar una historia.
 
La hemos encontrado en el NEJM de esta semana, donde comentan el relato completo del peregrinaje y tránsito de población científica, comercial e institucional que se agita cuando puede estar en peligro la salud de la población (para unos) o el negocio (para otros). La difusión prematura de datos clínicos de ensayos clínicos, estando en fase de investigación, programados para el conocimiento de la efectividad y seguridad de los medicamentos, puede sesgar los resultados que se obtengan y, por lo tanto, peligrar la inversión realizada.
 
El historia empieza cuando la ezetimiba (protagonista principal de la peli) es descubierta por “serependismo” (es decir, por casualidad) en el Instituto de Investigación de Schering-Plough cuando evaluaban medicamentos hipocolesteromiantes dentro de un programa concreto de investigación. 
 
Entonces se realizaron una serie de estudios a corto plazo en subpoblaciones de pacientes susceptibles a recibir ezetimiba sustituyendo, en el programa de investigación, el punto final de mejora en resultados clínicos -muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular- por la capacidad del fármaco para reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Para llevar a cabo esta sustitución de resultados, los investigadores evaluaron un número suficiente de sujetos para obtener una amplia evidencia de que la ezetimiba era eficaz en reducir LDL.
 
Este enfoque, sin embargo, tuvo tres deficiencias:
 
          * los pacientes con alto riesgo de eventos clínicos no se incluyeron en la mayoría de los ensayos
          * los análisis de seguridad fueron inadecuados (pocos sujetos y tiempo de seguimiento muy corto)
          * un número muy pequeño de eventos cardiovasculares fueron acumulados cuando ya se empezó la autorización de su comercialización.
 
Los resultados de estos estudios a corto plazo no arrojaron excesivos efectos secundarios graves, ya fuera solo o combinado con una estatina. Además, bajaba hasta un 18% los niveles de LDL y parecía que incrementaba la reducción de la proteína C-reactiva (biomarcador de riesgo independiente de los niveles LDL). Por lo tanto, y aceptando estos resultados como puntos finales de la investigación, la comercialización de la ezetimiba fue aprobada con facilidad por la FDA en octubre de 2002, sin el asesoramiento de un Comité de expertos, y su combinación con estatinas en julio de 2004. El organismo humano es demasiado complejo para medir el efecto de un medicamento en el entramado fisio-patológico con un par de parámetros analíticos, por ello debe realizarse investigación de resultados en salud.
 
Con los resultados de estos ensayos clínicos pivotales, ya se diseñaron los ensayos clínicos adicionales a largo plazo y con puntos finales más complejos:  
 
         * SEAS.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 1873 pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve-moderada, iniciado en marzo de 2001 y terminado en verano de 2008Como la estenosis valvular aórtica puede ocasionar discapacidad e incluso muerte y no existe tratamiento farmacéutico efectivo, los resultados de este ensayo son muy importantes.
 
 
           *  SHARP.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, iniciado en junio de 2003 y se estima que acabe en 2010.
 
 
          * IMPROVE-IT.- estudio randomizado, controlado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo-simvastatina en 18000 pacientes con síndrome coronario agudo reciente, iniciado en octubre de 2005 y se estima que acabe en 2012. En este estudio, el tratamiento se inicia en pacientes con valores bajos de LDL después de un episodio del síndrome coronario agudo durante al menos 2-5 años para evaluar el tratamiento a corto y largo plazo. Ya se han reclutado 14000 sujetos. 
 
Los tres ensayos clínicos cuentan con Comités directivos internacionales y Comités independientes de supervisión de datos y seguridad. No se permite el acceso a la industria y patrocinadores sin la vigilancia de la Comisión. Más de 200 académicos y 50 líderes de las agencias reguladoras, junto con miles de revisores, velan por la supervisión de estos tres ensayos clínicos. 
 
El argumento de la historia se dramatiza en el verano de 2008 cuando salen a la luz los resultados del ensayo SEAS y, además de no obtenerse ningún efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad, salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo. Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, la señal de alerta estaba dada y se merecía un aviso público y tenerlo en cuenta en ulteriores investigaciones (no hay que olvidar que hay dos macro-ensayos en marcha). 
 
Los accionistas de nuestra protagonista, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión y pidieron ciertas acciones ¿cuáles fueron? ¿como reaccionaron los Comités de expertos? ¿que reflexiones propone el autor de este artículo con esta experiencia? 
 
Continuará …….

FDA: revisión de los anti TNF (II)


Como resultado de la revisión que anunció la FDA en el mes de junio del año pasado sobre los fármacos bloqueadores del TNF, el organismo regulador ha solicitado a los fabricantes de bloqueadores TNF una modificación de la ficha técnica incorporando un black-box en el que se advierte a los profesionales sanitarios acerca del aumento del riesgo de linfoma y otros tumores malignos en niños y adolescentes tratados con estos fármacos.
 
En la nota publicada, la FDA informa que ha requerido a los laboratorios realizar cambios en la información sobre la prescripción de bloqueadores del TNF: actualización de los datos de casos de leucemia en adultos, adolescentes y niños en la ficha técnica así como la incorporación de otros efectos adversos, como la aparición de casos de psoriasis a consecuencia del tratamiento.
 
Los fármacos inmunosupresores selectivos «nominados», y comercializados en España, son: 
 
      * Remicade®: cuyo principio activo es el infliximab y solo se usa dentro de los hospitales, es decir, es de uso hospitalario.
 
       * Humira®: contiene adalimumab, tambien de uso hospitalario.
 
      * Enbrel®: con etanercept, catalogado como diagnóstico hospitalario, dispensado en la Comunidad Valenciana desde la Unidad de Atención Farmacéutica a pacientes externos de los hospitales. 

Nuevas directrices en España para el acceso a medicamentos en situaciones especiales

 
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El pasado 20 de julio de 2009, se publicó a propuesta del Ministerio de Sanidad y Política Social, el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales.
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Este Real Decreto establece:
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         Artículo 1.a) Los requisitos para el uso compasivo, en condiciones excepcionales, de medicamentos en fase de investigación clínica en pacientes que no formen parte de un ensayo clínico.
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 Traducido: La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) podrá autorizar el uso de medicamentos en investigación antes de su comercialización en España, para pacientes concretos sin una alternativa terapéutica disponible satisfactoria, que no forman parte de un ensayo clínico y que están en una situación clínica que no permite esperar a que finalice la investigación y los nuevos tratamientos se autoricen.
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De aplicación, fundamentalmente, en hospitales. Lo tramita el propio médico a través del Formulario de solicitud de autorización de Uso Compasivo. 
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         Artículo 1.b) Las condiciones para la prescripción de medicamentos autorizados cuando se utilicen en condiciones distintas a las autorizadas, que en todo caso tendrá carácter excepcional.
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Traducido: Ya se pueden usar medicamentos aprobados, cuando existe la necesidad, en condiciones diferentes a las autorizadas, es decir, ya es legal prescribir un medicamento fuera de las indicaciones recogidas en la ficha técnica del medicamento, siempre que sea necesario. 
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De aplicación tanto en atención primaria (especialmente pediatría) como hospitales (especialmente oncología).
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Se elimina la necesidad de autorización previa individual en cada caso por parte de la AEMPS, y “se refuerza la responsabilidad de los centros sanitarios, la información a los pacientes y la vigilancia de su uso”.
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La AEMPS podrá emitir recomendaciones, que se tendrán en cuenta en los protocolos terapéutico-asistenciales elaborados por los centros sanitarios.
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Tres condiciones.- el médico responsable del tratamiento «fuera de indicación aprobada» deberá:

  • justificar este uso en la historia clínica del paciente
  • informar adecuadamente al paciente y obtener su consentimiento (firma)
  • respetar, en su caso, las restricciones que se hayan establecido ligadas a la prescripción y/o dispensación del medicamento y el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario.

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            Artículo 1.c) El acceso de medicamentos no autorizados en España siempre que estén legalmente comercializados en otros Estados.
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Traducido: Para los medicamentos que no están autorizados en España, que estén comercializados en otros países y que su utilización sea imprescindible, la norma actualiza el procedimiento que no se había revisado desde el año 1988.
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De aplicación tanto en atención primaria como hospitales.
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El trámite continuará tal como se está realizando actualmente, mediante los formularios A2/A3 para solicitud de medicamentos extranjeros. Dichos formularios dejarán de estar en vigor el día en que la aplicación telemática de la AEMPS entre en funcionamiento.
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Los medicamentos extranjeros siguen tramitándose a través de los servicios de farmacia de atención primaria u hospitales, respectivamente.
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Para finalizar, este Real Decreto otorga una especial relevancia a todos los aspectos relacionados con la obtención de la información sobre la seguridad de dichos medicamentos y la gestión y transmisión de dicha información a todos los interesados. Por ello, se han publicado los procedimientos que se han de seguir para la notificación de las sospechas de reacciones adversas de los medicamentos empleados en las situaciones especiales.