Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio

Como estamos en época estival, tiempo de descanso merecido para todos y cogiendo fuerzas para lo que nos espera este invierno, vamos a contar una historia.
 
La hemos encontrado en el NEJM de esta semana, donde comentan el relato completo del peregrinaje y tránsito de población científica, comercial e institucional que se agita cuando puede estar en peligro la salud de la población (para unos) o el negocio (para otros). La difusión prematura de datos clínicos de ensayos clínicos, estando en fase de investigación, programados para el conocimiento de la efectividad y seguridad de los medicamentos, puede sesgar los resultados que se obtengan y, por lo tanto, peligrar la inversión realizada.
 
El historia empieza cuando la ezetimiba (protagonista principal de la peli) es descubierta por “serependismo” (es decir, por casualidad) en el Instituto de Investigación de Schering-Plough cuando evaluaban medicamentos hipocolesteromiantes dentro de un programa concreto de investigación. 
 
Entonces se realizaron una serie de estudios a corto plazo en subpoblaciones de pacientes susceptibles a recibir ezetimiba sustituyendo, en el programa de investigación, el punto final de mejora en resultados clínicos -muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular- por la capacidad del fármaco para reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Para llevar a cabo esta sustitución de resultados, los investigadores evaluaron un número suficiente de sujetos para obtener una amplia evidencia de que la ezetimiba era eficaz en reducir LDL.
 
Este enfoque, sin embargo, tuvo tres deficiencias:
 
          * los pacientes con alto riesgo de eventos clínicos no se incluyeron en la mayoría de los ensayos
          * los análisis de seguridad fueron inadecuados (pocos sujetos y tiempo de seguimiento muy corto)
          * un número muy pequeño de eventos cardiovasculares fueron acumulados cuando ya se empezó la autorización de su comercialización.
 
Los resultados de estos estudios a corto plazo no arrojaron excesivos efectos secundarios graves, ya fuera solo o combinado con una estatina. Además, bajaba hasta un 18% los niveles de LDL y parecía que incrementaba la reducción de la proteína C-reactiva (biomarcador de riesgo independiente de los niveles LDL). Por lo tanto, y aceptando estos resultados como puntos finales de la investigación, la comercialización de la ezetimiba fue aprobada con facilidad por la FDA en octubre de 2002, sin el asesoramiento de un Comité de expertos, y su combinación con estatinas en julio de 2004. El organismo humano es demasiado complejo para medir el efecto de un medicamento en el entramado fisio-patológico con un par de parámetros analíticos, por ello debe realizarse investigación de resultados en salud.
 
Con los resultados de estos ensayos clínicos pivotales, ya se diseñaron los ensayos clínicos adicionales a largo plazo y con puntos finales más complejos:  
 
         * SEAS.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 1873 pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve-moderada, iniciado en marzo de 2001 y terminado en verano de 2008Como la estenosis valvular aórtica puede ocasionar discapacidad e incluso muerte y no existe tratamiento farmacéutico efectivo, los resultados de este ensayo son muy importantes.
 
 
           *  SHARP.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, iniciado en junio de 2003 y se estima que acabe en 2010.
 
 
          * IMPROVE-IT.- estudio randomizado, controlado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo-simvastatina en 18000 pacientes con síndrome coronario agudo reciente, iniciado en octubre de 2005 y se estima que acabe en 2012. En este estudio, el tratamiento se inicia en pacientes con valores bajos de LDL después de un episodio del síndrome coronario agudo durante al menos 2-5 años para evaluar el tratamiento a corto y largo plazo. Ya se han reclutado 14000 sujetos. 
 
Los tres ensayos clínicos cuentan con Comités directivos internacionales y Comités independientes de supervisión de datos y seguridad. No se permite el acceso a la industria y patrocinadores sin la vigilancia de la Comisión. Más de 200 académicos y 50 líderes de las agencias reguladoras, junto con miles de revisores, velan por la supervisión de estos tres ensayos clínicos. 
 
El argumento de la historia se dramatiza en el verano de 2008 cuando salen a la luz los resultados del ensayo SEAS y, además de no obtenerse ningún efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad, salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo. Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, la señal de alerta estaba dada y se merecía un aviso público y tenerlo en cuenta en ulteriores investigaciones (no hay que olvidar que hay dos macro-ensayos en marcha). 
 
Los accionistas de nuestra protagonista, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión y pidieron ciertas acciones ¿cuáles fueron? ¿como reaccionaron los Comités de expertos? ¿que reflexiones propone el autor de este artículo con esta experiencia? 
 
Continuará …….

4 thoughts on “Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio

  1. Hola
    Además de todos estos estudios , En el ENHANCE ezetimibe a principios del año pasado no demostró reducir la ateriosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar

    Pues fíjense ustedes que el ministerio de sanidad español a principios de este año aumentó la gratuidad en la utilización de ezetimibe, ya que aquellos pacientes con hipercolesterolemia familiar en vez de pagar el 40% (la caja vale 50 euros) pagarían 2,7 euros.

    Es sabido que a mayor gratuidad mayor utilización, según diversas publicaciones.

    Con ezetimibe no se debería fomentar su uso, sinó todo lo contrario.

    En España tenemos un problema. En españa el gobierno central decide las condiciones de financiación, el precio y de uso de los medicamentos. Pero los que pagan los medicamentos son los gobiernos regionales (autonomías), y la capacidad que les deja el estado a las autonomías para tomar medidas correctoras son mínimas. Las autonomias (gobiernos regionales) no pueden establecer medidas como la autorización previa (visado) ni otras medidas realmente eficaces a la hora de asegurar un uso racional de medicamentos.

    carmen Responder

  2. -gracias, MGM, por la publicación de este comentario
    -el asunto recuerda al de la cerivastatina, hipolipemiante letal; publicamos un durísimo artículo en Medicina Clínica (no es fácil publicar ahí) pero los científicos y comités ni respondieron
    -los «expertos» son los responsables intermedios de estos desaguisados, que no podría «cocinar» la industria farmacéutica sin ellos
    -es hora de que se les pidan responsabilidades, y no sólo a la industria
    -también a la EMEA y FDA, que aprueban la venta de medicamentos inncesarios y sin evaluación precisa
    -es imposible que todo el mundo se vaya «de rositas» menos los pacientes muertos, que se quedan en los cementerios
    -en fin
    -juan gérvas, médico general rural

    -el artículo de Medicina Clínica en
    http://www.equipocesca.org/wp-content/uploads/2009/04/el-resultado-intermedio-como-problema-clinico-y-de-salud-publica-a-proposito-de-la-mortalidad-por-cerivastatina.pdf

    -un resumen en inglés en
    http://www.equipocesca.org/wp-content/uploads/2009/05/cerivastatin-and-fatal-rhabdomyolysis.pdf

    juan gérvas Responder

  3. Bueno. Por partes

    Carmen que quien le da el dinero a tu Comunidad (que imagino la que es…), es el Gobierno Central, por habitantes (mas o menos),,, lo que aumenta el gasto con 17 gobiernos, politicos, cosejeros de sanidad… etc… lo has pensado alguna vez, un sistema es más barato que 17,,, que esto se lo inventaron ellos, para tener más puestos,,, que ya gana más un alcalde de un pueblo de 500 hab, que un medico… piensalo… no hay un problema en España, hay 17, que esto no pasa en EU. Mira los ingleses solo NICE, aqui cada comunidad un Comite Evaluador, pagado por cada politico de turno, que tu pones 1000 vacunas, te vas a enterar yo en la mia pongo 100000000, (Comentario «si no tienes pacientes, es igual que caduquen pero este de al lado, no los tiene mas grandes que yo, que yo voy a salir en la tele»). Piensalo volvemos al INSALUD?.

    Lo importante, como las gasta la Merck,,, (no generalices compañero rural…. la Industria, los medicos, las farmacias,,,), que no todos, (quiero pensar) son iguales, que la Merck ya lleva varias en pocos años… y por supuesto que la FDA, EMEA, el Laboratorio,,, son responsables, pero que la OMS, dice que el responsable de mis pacientes soy YO (tambien somos resposables – Expertos que son MEDICOS, serian expertos sin la «industria»), y por supuesto esto del ezetimibe a mi no me convencio nunca, algunos tengo de prescripción inducida del especialista,,, pero es que tampoco me acabo de creer lo del colesterol, hay por hay un estudio de soldados americanos (jovenes sobre 24 años) muertos en Vietnam, que ya tenian colesterol en las Arterias… no deberiamos hacer más prevencion?, y no salir corriendo a las 13:00 del centro (entrar a las 9), y llorar que trabajamos mucho y cobramos poco… que lo veo todos los dias…(que somos 26 clinicos en mi centro).
    En referencia a los muertos, de los que hablabas,,, y los que han muerto por una receta de Aspirina (la retiramos del Mercado -y el paracetamol-hepatoxico), que habras recetado alguna vez, y a lo mejor alguno de los tuyos o mios (pacientes), nos tendrian que denunciar, y a la aspirina que se puede dar en una farmacia (COÑO – Salud – NEGOCIO), que no son negocios, (son ONGs), mi hermana Isabel (Farmaceutica con Farmacia, viuda por cierto «un bragetazo») facturo en el 2008 – 620 millones de pts. El reto de la noche…., con sus teje manejes (bonificaciones, exportaciones, etc) y el 30% minimo de cada receta, que gano en el 2008?. (SOY GILI, me equivoque de trabajo – o es que me gusta el mio)- Se podria bajar la factura, recortando estos beneficios tan desorbitados (ha por cierto que esta en un grupo de compras y paga menos impuestos),,, de un Tendero, que además va un rato por las mañanas…

    Bueno que me voy de madre,,, piensa que siempre hay que analizar RIESGO – BENEFICIO, tanto hay que bajar el colesterol?, lo baja un Danone,,,
    Por supuesto que la Salud es un negocio, porque si no cobro, me cambio de oficio… medico por … me hubiese hecho cura (que tambien cobran).

    Por cierto Fernando, FANTASTICA tu WEB, al igual que la de hemos leido, por supuesto.

    Jesus Responder

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