En los últimos tiempos están proliferando diversas controversias en torno a temas que afectan a la atención de los pacientes con diabetes, como los ensayos clínicos publicados recientemente que no encontraron un beneficio en los pacientes con la reducción de los niveles de hemoglobina glicosilada por debajo de 7 mg/dL. Ahora la Comisión Asesora de la American Heart Association (AHA) ha realizado una exhaustiva revisión sobre si existe realmente una relación entre las tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) y el riesgo cardiovascular.
El veredicto final que realizan sobre la información recopilada es que hay “pruebas inconclusas” de daño cardiovascular potencial con la rosiglitazona. Recomendable dedicar unos minutos a su lectura.
El editorial de este artículo, publicados ambos en Circulation, nos hace reflexionar sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en la práctica clínica actual, con los siguientes argumentos:
* ¿Cómo hemos llegado a esta situación? Millones de personas toman estos medicamentos, pero sorprendentemente, más de una década después de su aprobación, la comunidad médica todavía tiene dudas acerca de los efectos sobre los resultados en los pacientes. Además, carecemos de estudios fuertes sobre la eficacia comparativa que podrían proporcionar la evidencia necesaria para tomar las decisiones correctas para nuestros pacientes.
Sugieren que es difícil emitir un mensaje final conciso. Así pues, la recomendación más simple que pueden proponer es “evitar la rosiglitazona hasta que este disponible más evidencia tranquilizadora”.
HEART ha publicado los resultados de un estudio observacional prospectivo en pacientes con enfermedad cardiovascular, que llevaban un tratamiento concomitante de clopidogrel y calcioantagonistas (amlodipino, nifedipino, nisoldipino, lercanidipino y nitrendipine).
Describen la influencia de los calcioantagonistas sobre la acción del clopidogrel, determinada mediante ensayos de reactividad plaquetaria «ex vivo» (procedimientos que implican células o tejidos vivos tomados de un organismo y cultivados en un laboratorio, generalmente, en condiciones estériles, y sin alteraciones de unas pocas horas a 24 horas), de 162 pacientes que se sometieron a una intervención percutánea (periférica, coronaria o carotídea) y la implantación de un stent. Todos los pacientes recibieron aspirina y clopidogrel. A las 24 h, las muestras de los pacientes que tomaban calcioantagonistas tuvieron mayor reactividad plaquetaria que aquellos que no tomaban. Encontraron diferencias significativas en la agregación plaquetaria “ex vivo”, sospechando que los calcioantagonistas pueden disminuir el efecto antiagregante del clopidogrel.
Limitaciones del estudio: pocos pacientes, falta de resultados clínicos, realización “ex vivo” y diseño observacional en vez de intervención. ¡¡¡Que no cunda el pánico!!! Todavía no hay suficientes datos para cambiar la práctica médica.
No obstante, el Dr. Chapman y el Dr. Schachter (del Internacional Centre for Circulatory Health de Londres) publican en el editorial una serie de reflexiones:
– El tratamiento antiplaquetario tiene un papel fundamental en el tratamiento actual de la enfermedad de la arteria coronaria, y el uso de clopidogrel ha facilitado la posibilidad de la colocación de stent intravascular como una práctica común en cardiología.
– La respuesta que se obtiene al clopidogrel en la población es heterogénea, con una proporción considerable que no responde adecuadamente a sus efectos antiplaquetarios y, por lo tanto, con mayor riesgo de eventos cardiovasculares.
– El clopidogrel es un profármaco que se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) (incluido las isoformas 3A4 y 2C19) a un metabolito tiol activo que antagoniza el difosfato de adenosina de las plaquetas, por lo que fármacos que inhiben las enzimas CYP hepáticas podrían reducir la activación del clopidogrel con resultados clínicos adversos.
– Los calcioantagonistas, utilizados con frecuencia en pacientes con enfermedad cardiovascular, son metabolizados por la isoforma 3A4 del CYP y presentan la posibilidad de interacción con otros fármacos.
– Sólo un estudio anterior prospectivo, de 200 pacientes con enfermedad arterial coronaria sometidos a intervención coronaria percutánea, trató directamente este tema. A los dos años, la incidencia acumulativa de los resultados clínicos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, trombosis del stent, revascularización percutánea o injerto de derivación coronaria) fue más frecuente en aquellos que recibieron calcioantagonistas.
– A diferencia de las estatinas, algunos estudios han demostrado que los IBP están asociados con mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que también toman clopidogrel. Sin embargo, los resultados del recientemente presentado estudio COGENT no asociaron un aumento de eventos cardiovasculares en pacientes que recibieron clopidogrel y aspirina a la vez que omeprazol.
En conclusión, la interacción clopidogrel-calcioantagonistas es de interés y en consonancia con una interacción mecánica plausible entre estos fármacos de uso común. Sin embargo, la experiencia con otros fármacos que podrían interaccionar a través del mecanismo de CYP450, así como la incertidumbre sobre el significado clínico de los estudios “ex vivo” de la función plaquetaria, sugiere que debemos ser prudentes en nuestra interpretación de los resultados.
Hacen falta estudios prospectivos y aleatorios para seguir estudiando si se tratan de interacciones clínicamente significativas “in vivo”. Mientras tanto, no hay pruebas suficientes para apoyar un cambio en la práctica.
Y ahora la pregunta del millón: ¿Qué acontece en el citocromo P450 de un paciente con stent que tiene prescrito clopidogrel, una estatina, un IBP y un calcioantagonista?
El Comité Provisional de la OMS para la vigilancia de la infección humana por la gripe A (H1N1) sigue realizando un seguimiento de la evolución de la pandemia, a través de indicadores que deben ser notificados por todos los Estados miembros.
Uno de estos indicadores es la Distribución geográfica, definido como el número y distribución de los sitios que han presentado informes de actividad de la gripe. En el siguiente mapa podemos observar la situación de España y países vecinos durante la primera semana de febrero de 2010.
Definición de estos niveles:
– No hay actividad: no hay caso confirmado por laboratorio de la gripe, o evidencia de aumento o inusual actividad de la enfermedad respiratoria.
– Localizada: limitada a una unidad administrativa del país (o de información de la web) solamente.
Una de dos:
– o se ha erradicado el virus de la gripe A en nuestro país. ¿¿¿???
– o ya no se realizan confirmaciones mediante laboratorio (decisión incluso razonable en estos momentos).
No obstante, la OMS cree que la gripe A aún no ha alcanzado su punto más alto.
“Imagínese que usted está viendo a una mujer de 79 años de edad que tiene osteoporosis, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, todos de gravedad moderada. Ella se queja de que empeora el dolor en su rodilla izquierda al caminar, que cree que puede ser la artrosis y … entonces empiece a investigar”.
Así empieza la reflexión realizada por un médico de familia de Montreal, recién publicado en Family Practice, donde se plantea, al tratar a esta paciente, si está siguiendo todas las recomendaciones de las cinco Guías de Práctica Clínica (GPC) de las diferentes enfermedades que cohabitan en ella.
La presencia simultánea de múltiples enfermedades y tratamientos es un patrón muy habitual en las poblaciones de nuestros actuales pacientes:
Las Guías de Práctica Clínica sobre las diferentes patologías de los pacientes siguen siendo documentos que orientan sobre una sola enfermedad y, según el autor, los profesionales de atención primaria tienen difícil aplicar las directrices de las mismas en pacientes con múltiples patologías. Es más, siguiendo el consejo de las mismas, se pueden tener imprevistos efectos indeseables, así habría que tratar con 12 medicamentos por separado o 19 dosis/día a nuestra paciente de 79 años, aplicando las cinco GPC, causando interacciones entre ellos y efectos adversos.
Sólo el 14% de los médicos de atención primaria han declarado consultar una guía a la semana y las tres principales razones de la baja tasa de uso son la falta de conciencia, la falta de familiaridad y la falta de acuerdo entre las directrices. Además, la atención de las 10 enfermedades crónicas más prevalentes siguiendo las GPC usuales, supondría para los médicos de atención primaria 3,5 horas de trabajo diarias, siempre que la enfermedad esté estable y bajo control, según un estudio publicado en 2005 en Annals of Family Medicine.
Por lo tanto, el autor propone realizar un cambio gradual en el desarrollo de las directrices de asesoramiento a los médicos, creando, a partir de la evidencia científica y trabajando conjuntamente clínicos y epidemiólogos, una base de datos de detección, diagnóstico, y valoración beneficio/riesgo terapéutico para los pacientes con co-morbilidad, que permitiría una orientación mucho más coherente para su tratamiento farmacológico.
Esto permitiría en pacientes con enfermedades crónicas, en los que la esperanza de vida se acorta, ajustar las directrices necesarias respecto a la detección de patologías. El autor pone otro ejemplo, una mujer de 60 años de edad con diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad pulmonar y debilidad importante, el tiempo de rentabilidad para el cribado del cáncer colorrectal (tiempo mínimo hasta que los beneficios superan los daños) es de 7,3 años, mientras que la esperanza de vida es de 3,7 años, por lo que el beneficio de esta prueba para nuestra paciente es muy cuestionable (aunque las GPC la recomienden).
Las tablas de beneficio-riesgo para todas las intervenciones evaluadas ordenadas por mayor beneficio en función de la edad del paciente, el sexo y la morbilidad darían al médico y al paciente una orientación más específica. Como el tiempo es muy limitado en las consultas de atención primaria, sería muy útil la elección de dos o tres intervenciones de alto impacto para discutir durante la consulta con el paciente.
Los sistemas informatizados de las historias clínicas, donde la morbilidad ya está registrada, podrían mostrar automáticamente la relación beneficio-riesgo de las actuaciones clínicas. Estas directrices, basadas en la orientación, ayudarían a ver claramente la efectividad de las intervenciones, frente a las limitaciones de las actuales GPC, y a reducir la brecha que existe entre lo que sabemos y lo que hacemos.
El estudio PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) ha evaluado la eficacia de ticagrelor como alternativa terapéutica a clopidogrel en pacientes con Síndrome Coronario Agudo (SCA), con o sin elevación del segmento ST (SCACEST/SCASEST respectivamente).
A diferencia de clopidogrel, ticagrelor no es un profármaco por lo que su inicio de acción es más rápido. Además, es un inhibidor reversible de los receptores de la adenosin-difosfato, lo que se traduce en que la función plaquetaria vuelve a la normalidad a los 2-3 días tras la retirada del tratamiento (frente a los 5-10 días de clopidogrel).
En el estudio PLATO, ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, se han incluido más de 18.600 pacientes hospitalizados por SCA, de los cuáles aproximadamente 5.200 siguieron una estrategia no invasiva o conservadora y el resto (13.400) una estrategia invasiva.
Los primeros resultados del PLATO se publicaron en septiembre de 2009 en NEJM. Las conclusiones de los autores fueron que el tratamiento con ticagrelor reduce la incidencia de muerte de causa vascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (HR 0,84; IC 95% 0,77-0,92) sin incrementar la tasa de sangrado mayor (11,6% frente al 11,2% de clopidogrel; p=0,43).
Ahora publican en The Lancet un subestudio con los pacientes en los que se había planeado una estrategia invasiva. Los 13.408 pacientes incluidos, recibieron AAS y fueron distribuidos de forma aleatoria a recibir: ticagrelor (dosis de carga de 180 mg, seguida de una de mantenimiento de 90mg/ 2 veces al día) o clopidogrel (dosis de carga de 300-600mg, seguida de una de mantenimiento de 75mg diarios). La variable principal fue una combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) e ictus.
Tras 12 meses de seguimiento, la variable combinada se detectó en un menor porcentaje en los pacientes con ticagrelor (9,0% versus 10,7% clopidogrel, p= 0,0025). La evaluación conjunta de las variables secundarias (mortalidad por todas las causas, IAM e ictus) también fue favorable a ticagrelor (9,4% frente a 11,2% en clopidogrel, p = 0,0016).
En el análisis individual, el beneficio no fue significativo únicamente en la incidencia de ictus. No se detectaron diferencias en el riesgo de sangrado (11,6% ticagrelor frente a 11,5% en clopidogrel, p=0,8803). Sin embargo, los pacientes tratados con ticagrelor presentaron mayor número de episodios de disnea (13,9% vs 8%, p < 0,0001).
Acompaña al artículo un editorial en el que se apunta que ticagrelor podría constituir una alternativa terapéutica a clopidogrel en el tratamiento del SCA. Anteriormente, otros fármacos como prasugrel habían conseguido reducir los eventos isquémicos, pero a costa de un mayor número de sangrados y sin beneficio global.
Señala también que de los grandes ensayos clínicos realizados en pacientes con SCA en los últimos años, únicamente tres han conseguido reducir la mortalidad por todas las causas:
– fondaparinux en pacientes con SCASEST tratados con estrategia conservadora
– bivalirudina en pacientes con SCACEST e intervención coronaria percutánea primaria
– el presente estudio PLATO.
En los dos primeros, se consiguió la reducción en la mortalidad por la reducción del sangrado mayor, sin diferencias en las tasas de IAM. En el PLATO, se incrementa la supervivencia por el descenso en el número de infartos de miocardio, sin afectar a las tasas de sangrado mayor.
No obstante conviene ser prudentes. La eficacia de ticagrelor en la disminución de la morbi-mortalidad cardiovascular podría ser superior a la de clopidogrel, pero no hay que perder de vista otros factores como la seguridad del fármaco (habrá que esperar a disponer de más datos y estudios) o la conveniencia para los pacientes (ticagrelor debe tomarse 2 veces al día). De momento no está comercializado en España.
Nos ha llamado la atención del anuncio de Neobrufen® 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG. ¿Es un genérico? Para la Asociación Española de Medicamentos Genéricos (AESEG) las siglas EFG equivalen a Equivalente Farmacéuticos Genérico y diferencian al medicamento genérico del medicamento de marca. La AEMPS en un documento aclaraciones al RD 1345/2007 recoge que los medicamentos genéricos se identificarán por llevar las siglas EFG a continuación del nombre independientemente de que se denominen con marca comercial o bien, con la DOE acompañada del nombre o marca del TAC o fabricante.
Para demostrar su equivalencia los genéricos realizan estudios de bioequivalencia con el producto de referencia. Por ejemplo ibuprofeno Stada 600 mg comprimidos EFG se ha comparado con Neobrufen® 600 mg ¿con qué se ha comparado el genérico con marca?¿consigo mismo?
En saludyotrascosasdecomer encontramos otros ejemplos de «genéricos de marca».
La agencia reguladora americana FDA anunció el pasado día 8 de febrero la autorización de la rosuvastatina (Crestor®) para “la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, y el riesgo de procedimientos de revascularización arterial (incluyendo bypass coronario, o injerto de la arteria periférica o de la arteria carótida, angioplastia o colocación de stent) en individuos sin enfermedad cardiaca clínicamente evidente, pero con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca debido al efecto combinado de los siguientes factores de riesgo:
* > 50 años en hombres o 60 años en mujeres
* nivel >2mg/l de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP)
* presencia de al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (presión arterial alta, niveles bajos HDL-C, tabaquismo o antecedentes familiares de enfermedad cardiaca prematura)”.
Es decir, aquellos sujetos (obviamente no podemos llamarles enfermos) que cumplen los criterios de inclusión del estudio Júpiter del que tanto se ha debatido.
Más allá de discutir otra vez si son galgos o podencos, una cuestión importante es lo que tardará la EMEA en aprobar la nueva indicación, que sin duda llegará, y qué repercusión puede tener en nuestro entorno, ahora que la administración sanitaria estaba notoriamente ilusionada por el ahorro que supone los genéricos de atorvastatina.
En el mencionado documento, la FDA ya da muestras de preocupación por la posible repercusión, cuando advierte que de los 90.000 individuos seleccionados para participar en el ensayo JUPITER, el 28%, fueron excluidos debido a su hsCRP fue <2mg/l. O lo que es lo mismo, el 72% de los pacientes >50 años con alguno de los riesgos cardiovasculares descritos y niveles de colesterol normales, pueden ser candidatos al tratamiento, por muy limitado que sea su beneficio (0,73 acontecimientos graves por 100 personas-año o 1 evento por cada 24 tratados durante 4 años, según sus autores).
Eso si, siempre podremos decir que el estudio no se hizo en España y que aquí no funciona.
La evaluación de nuevos medicamentos ha experimentado una importante relevancia en los últimos años, debido a la progresiva aplicación de la eficiencia como criterio primordial en un entorno en el que los recursos económicos disponibles son limitados y la demanda a satisfacer es cada vez mayor.
Si realizamos un resumen de las evaluaciones de nuevos medicamentos utilizados principalmente en atención primaria (dejamos a un lado las nuevas asociaciones y nuevas indicaciones) realizadas durante el año 2009, nos encontramos una escasa aportación terapéutica de los nuevos fármacos a los ya comercializados:
| PRINCIPIO ACTIVO | ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA | LUGAR EN LA TERAPÉUTICA |
| Azitromicina colirio | Antibiótico macrólido de segunda generación, en solución oftálmica, | No supone avance terapéutico |
| Exenatida (DCI) | Hipoglucemiante oral | No supone avance terapéutico |
| Fesoterodina | Antiespasmódico urinario | No supone avance terapéutico |
| Hidromorfona | Derivado semisintético de la morfina | No supone avance terapéutico |
| Metilnaltrexona | Antagonista opioide | Aporta en situaciones concretas |
| Paliperidona | Antipsicótico | No supone avance terapéutico |
| Retapamulina | Antibiótico por vía tópica | No supone avance terapéutico |
| Rivastigmina en parches transdérmicos | Inhibidor de la acetilcolinesterasa | No supone avance terapéutico |
| Aliskireno | Inhibidor de la renina | No supone avance terapéutico |
| Fluticasona, furoato de (DCI) | Corticoesteroide nasal | No supone avance terapéutico |
La información de estas magníficas evaluaciones realizadas por los diferentes Comités de las CCAA llega al profesional sanitario tras una serie de autorizaciones oficiales que tiene que salvar un medicamento a comercializar:
PROTAGONISTA 1.- EMEA autoriza la comercialización de los nuevos medicamentos a nivel europeo.
PROTAGONISTA 2.- Ministerio de Sanidad, que negocia precio y condiciones de financiación dentro del SNS.
PROTAGONISTA 3.- CCAA, que ponen en marcha sistemas de información y políticas de Uso Racional de Medicamentos, donde recomiendan la prescripción de los principios activos más eficientes.
PROTAGONISTA 4.- Las Comisiones de Evaluación de Nuevos Medicamentos se ponen manos a la obra cada vez que se comercializa un nuevo medicamento.
Es decir, el sistema está muy regulado pero el resultado y la consideración del valor que aporta el nuevo medicamento al arsenal terapéutico se estudia al final de una cadena con diversos agentes implicados.
Por otro lado, un sistema sanitario que apuesta por la evaluación de la eficiencia para garantizar la mejor cartera de prestaciones para su población, está incurriendo en ineficiencias en la organización de dicha evaluación. No existen argumentos epidemiológicos que sustenten que cada Comunidad Autónoma deba realizar una nueva evaluación económica de cada innovación.
El Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos (CMENM) de Andalucía, Cataluña, País Vasco, Aragón y Navarra (ya por todos conocido) aporta «con la unión» una información, basada en evidencia, sobre la eficiencia de los medicamentos para la toma de decisiones de los profesionales de la salud. El CNENM aplica economía de escala: puesta en común de conocimiento y experiencia, Procedimiento Normalizado de Trabajo consensuado y reproducible, valoración homogénea del valor terapéutico de los medicamentos comparada con los prescritos habitualmente, transparencia, aceptación y credibilidad, actualización y coordinación continua,…
Por último, hay evaluadores oficiales de otros países que aportan una valoración más, así en Australia añaden un apartado más en sus evaluaciones de nuevos medicamentos publicadas en el Australian Prescriber, TRANSPARENCIA, que mide la voluntad de las empresas farmacéuticas a revelar la información en la que apoyaron la aprobación de sus nuevos productos. La puntuación aparece al final de cada evaluación:
PD.- Hemos Leído sobre una nueva herramienta para alcanzar la eficiencia del gasto farmacéutico en la comercialización de nuevos medicamentos: los contratos de riesgo compartido. Son un conjunto de acuerdos económicos en los que el riesgo es compartido entre financiador y proveedor. El proveedor verá modificados sus beneficios en función de las consecuencias de la utilización y de los resultados del producto. En resumen, sus beneficios van acordes con los que el producto genera en el Sistema Nacional de Salud.
Estaremos atentos a su desarrollo.
Las personas de 70-75 años con sobrepeso no tienen una mortalidad más alta que aquellas con peso normal, según un estudio publicado en J Am Geriatr Soc. El estudio se planteó para responder a la pregunta de que nivel de índice de masa corporal (IMC) se asocia a una menor mortalidad en pacientes ancianos.
Se trata de un estudio de cohortes y un seguimiento de 10 años. Se incluyeron 4677 hombres y 4563 mujeres con edades entre 70-75 años para evaluar la mortalidad por todas las causas y la mortalidad debida a enfermedad cardiovascular, cáncer y EPOC. Las categorías de IMC se realizaron de acuerdo con la clasificación de la OMS (peso normal, sobrepeso y obesidad).
Los resultados mostraron un menor riesgo de mortalidad para las personas con sobrepeso que en el grupo con peso normal (HR 0.87; IC95% 0.78-0.94). El riesgo fue similar para el grupo con obesidad y peso normal (HR 0.98; IC95% 0.85-1.11). El IMC que se asoció a menor mortalidad fue de 26.6 Kg/m2 en hombres y de 26.26 Kg/m2 en mujeres.
Las curvas en “U” también se observan para la mortalidad por causas específicas: enfermedad cardiovascular, cáncer y enfermedad respiratoria crónica y coinciden con el menor riesgo en la categoría de sobrepeso.
Los autores concluyen que quizá las categorías de IMC de
