Al clopidogrel “…le crecen los enanos”: ahora interacción con calcioantagonistas

HEART ha publicado los resultados de un estudio observacional prospectivo en pacientes con enfermedad cardiovascular, que llevaban un tratamiento concomitante de clopidogrel y calcioantagonistas (amlodipino, nifedipino, nisoldipino, lercanidipino y nitrendipine).
 
Describen la influencia de los calcioantagonistas sobre la acción del clopidogrel, determinada mediante ensayos de reactividad plaquetaria «ex vivo» (procedimientos que implican células o tejidos vivos tomados de un organismo y cultivados en un laboratorio, generalmente, en condiciones estériles, y sin alteraciones de unas pocas horas a 24 horas), de 162 pacientes que se sometieron a una intervención percutánea (periférica, coronaria o carotídea) y la implantación de un stent. Todos los pacientes recibieron aspirina y clopidogrel. A las 24 h, las muestras de los pacientes que tomaban calcioantagonistas tuvieron mayor reactividad plaquetaria que aquellos que no tomaban. Encontraron diferencias significativas en la agregación plaquetaria “ex vivo”, sospechando que los calcioantagonistas pueden disminuir el efecto antiagregante del clopidogrel.
 
Limitaciones del estudio: pocos pacientes, falta de resultados clínicos, realización “ex vivo” y diseño observacional en vez de intervención. ¡¡¡Que no cunda el pánico!!! Todavía no hay suficientes datos para cambiar la práctica médica.
 
No obstante, el Dr. Chapman y el Dr. Schachter (del Internacional Centre for Circulatory Health de Londres) publican en el editorial una serie de reflexiones:
 
         El tratamiento antiplaquetario tiene un papel fundamental en el tratamiento actual de la enfermedad de la arteria coronaria, y el uso de clopidogrel ha facilitado la posibilidad de la colocación de stent intravascular como una práctica común en cardiología.
 
         La respuesta que se obtiene al clopidogrel en la población es heterogénea, con una proporción considerable que no responde adecuadamente a sus efectos antiplaquetarios y, por lo tanto, con mayor riesgo de eventos cardiovasculares.
 

El clopidogrel es un profármaco que se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) (incluido las isoformas 3A4 y 2C19) a un metabolito tiol activo que antagoniza el difosfato de adenosina de las plaquetas, por lo que fármacos que inhiben las enzimas CYP hepáticas podrían reducir la activación del clopidogrel con resultados clínicos adversos.
 

– Los calcioantagonistas, utilizados con frecuencia en pacientes con enfermedad cardiovascular, son metabolizados por la isoforma 3A4 del CYP y presentan la posibilidad de interacción con otros fármacos.
  

         – Sólo un estudio anterior prospectivo, de 200 pacientes con enfermedad arterial coronaria sometidos a intervención coronaria percutánea, trató directamente este tema. A los dos años, la incidencia acumulativa de los resultados clínicos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, trombosis del stent, revascularización percutánea o injerto de derivación coronaria) fue más frecuente en aquellos que recibieron calcioantagonistas.
 
       
 – La incubación “ex vivo” con diferentes calcioantagonistas no alteran la función plaquetaria del clopidogrel, lo que sugiere que no ejercen un efecto inhibidor directo.
 
        La importancia clínica de los resultados de ambos estudios no es clara. El significado clínico más amplio de las pruebas “ex vivo” de la función plaquetaria está por determinar y es objeto de debate. La heterogeneidad de las técnicas para la evaluación de la función plaquetaria, la falta de normalización de estas técnicas y la variación interindividual en la reactividad de las plaquetas han llevado a cuestionar el valor fisiológico de estas pruebas en la identificación de la clínica de la acción del clopidogrel. 
 
        Existe controversia entre experiencias de interacción con estatinas. Algunas son metabolizadas por el CYP3A4 y la atorvastatina ha demostrado reducir el metabolismo de clopidogrel a su metabolito activo (Drug Metab Dispos 2003;31:53-9). Sin embargo, en los grandes estudios de cohortes no se ha observado un mayor riesgo de eventos adversos en pacientes con ambos fármacos. 
 
         – A diferencia de las estatinas, algunos estudios han demostrado que los IBP están asociados con mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que también toman clopidogrel. Sin embargo, los resultados del recientemente presentado estudio COGENT no asociaron un aumento de eventos cardiovasculares en pacientes que recibieron clopidogrel y aspirina a la vez que omeprazol.
 
En conclusión, la interacción clopidogrel-calcioantagonistas es de interés y en consonancia con una interacción mecánica plausible entre estos fármacos de uso común. Sin embargo, la experiencia con otros fármacos que podrían interaccionar a través del mecanismo de CYP450, así como la incertidumbre sobre el significado clínico de los estudios “ex vivo” de la función plaquetaria, sugiere que debemos ser prudentes en nuestra interpretación de los resultados. 
 
Hacen falta estudios prospectivos y aleatorios para seguir estudiando si se tratan de  interacciones clínicamente significativas “in vivo”. Mientras tanto, no hay pruebas suficientes para apoyar un cambio en la práctica.
 
Y ahora la pregunta del millón: ¿Qué acontece en el citocromo P450 de un paciente con stent que tiene prescrito clopidogrel, una estatina, un IBP y un calcioantagonista?