AEMPS: vigilancia de la función renal en pacientes con dabigatrán


 
Si hace una semana advertíamos del riesgo de sangrado con dabigatrán, ahora es la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) la que informa a los profesionales sanitarios sobre las nuevas recomendaciones de vigilancia y control de la función renal en pacientes antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán y a lo largo del mismo.
 
Dabigatrán es un anticoagulante oral, inhibidor de la trombina, autorizado para las siguientes indicaciones:
 
• Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programada en ambos casos.
 
• Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo.
 
La aparición de episodios hemorrágicos es una posible reacción adversa, conocida y frecuente para dabigatrán. En los ensayos clínicos se observaron en el 14% de los pacientes tratados en cirugía de cadera o de rodilla y en el 16,5% de los pacientes tratados con fibrilación auricular.
 
Dado que la eliminación de dabigatrán se realiza mayoritariamente por vía renal, la insuficiencia renal, entre otros, constituye un factor de riesgo para la aparición de episodios hemorrágicos. Su uso está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave.
 
Adicionalmente, existen otros factores que incrementan el riesgo de sangrado durante el tratamiento con dabigatrán como son la edad > 75 años, insuficiencia renal moderada, bajo peso corporal, interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros medicamentos, o patologías que comportan riesgo hemorrágico, (ver advertencias y precauciones en ficha técnica).
 
Recientemente se han notificado en Japón varios casos mortales de hemorragias en pacientes tratados con dabigatrán. Eran pacientes de edad avanzada (de 70 a 100 años), y algunos de ellos padecían insuficiencia renal grave, que constituye una contraindicación del uso de dabigatrán en Europa. Como consecuencia, las agencias de medicamentos europeas han revisado la información disponible sobre los casos de hemorragias notificados con dabigatrán.
 
La conclusión de esta revisión ha sido que, con objeto de minimizar el riesgo de hemorragia, es necesario insistir en que no deben tratarse con dabigatrán pacientes con insuficiencia renal grave, siendo necesario ajustar la dosis en aquellos con algún deterioro de la función renal. Para ello, ésta se debe valorar en los pacientes antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo. Esto es especialmente relevante en pacientes de edad avanzada, en aquellos que pudieran tener insuficiencia renal no diagnosticada o en situaciones clínicas que puedan conducir al deterioro de la función renal.
 
Por ello, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) constituido por representantes de todas las agencias nacionales europeas, ha recomendado modificar la ficha técnica de Pradaxa® con objeto de intensificar las precauciones relativas al control de la función renal en pacientes candidatos al tratamiento con dabigatrán o que ya lo están recibiendo.
 
Las nuevas recomendaciones de control de la función renal son las siguientes:
 
• Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán debe evaluarse la función renal en todos los pacientes, calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir a pacientes con insuficiencia renal grave (ACr<30 ml/min). 
 
• Durante el tratamiento, debe evaluarse la función renal en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (hipovolemia, deshidratación, uso concomitante de determinados medicamentos). 

En pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficiencia renal moderada o leve, debe evaluarse la función renal al menos una vez al año.
 

 Estas recomendaciones se incluirán próximamente en la ficha técnica, así como en las guías de prescripción y tarjeta de información para el paciente.
 
La AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios: 
 
• Seguir estrictamente estas nuevas recomendaciones de control de la función renal en los pacientes en tratamiento con dabigatrán, o candidatos al mismo. 
 
• Valorar otros factores de riesgo de hemorragia y seguir las precauciones de empleo del medicamento, así como vigilar las posibles interacciones farmacológicas, descritas en la ficha técnica (interacciones farmacodinámicas: AAS, AINEs, Clopidogrel, entre otros; farmacocinéticas: amiodarona, claritromicina, ketoconazol, entre otros).

Revisión EMA sobre toxicidad de ranelato de estroncio


 
La Agencia Europea
del Medicamento (EMA) ha iniciado una revisión de los medicamentos que contienen ranelato de estroncio (Protelos® y Osseor®), para determinar si los casos de tromboembolismo venoso y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos tienen impacto sobre su perfil de beneficio-riesgo y de sus condiciones de uso.
 
Protelos® y Osseor®, de los Laboratorios Servier, fueron autorizados mediante el procedimiento centralizado, el 21 de septiembre de 2004 y están indicados en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.
 
Los eventos adversos de tromboembolismo venoso (TEV) y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) ya estaban descritos para estos medicamentos. El riesgo de TEV fue identificado en los ensayos clínicos y el síndrome de DRESS a través de la notificación espontánea poco después de la concesión de la autorización de comercialización inicial, y las advertencias de ambos efectos adversos se incluyeron en la información del producto. Así mismo, se abordan en el plan de Gestión de Riesgos y se han mantenido bajo estrecha vigilancia por el Comité de la Agencia de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.
 
Ahora, un estudio realizado en Francia analiza las notificaciones espontáneas de los efectos secundarios asociados con el uso de ranelato de estroncio, recibidas directamente por el Laboratorio Servier o por la autoridad sanitaria francesa (Afssaps), desde enero de 2006 hasta marzo de 2009. Se ha recibido informe de 199 reacciones adversas graves, de los cuales 52% fueron cardiovasculares (con más frecuencia de eventos TEV) y el 26% a nivel cutáneo. 
 
Los autores concluyen que el síndrome de DRESS es impredecible, pero que el riesgo de TEV puede reducirse mediante la inclusión de una contraindicación para pacientes con antecedentes de TEV y procediendo a la interrupción del tratamiento si tuviera lugar una nueva situación de riesgo de TEV
 
Sobre la base de esta actualización de farmacovigilancia y a la espera de una revisión en toda la UE, Afssaps recomienda restringir el uso de ranelato de estroncio a pacientes menores de 80 años, con alto riesgo de fracturas y que no pueden tomar bisfosfonatos.
 
El CHMP está revisando todos los datos sobre los problemas de seguridad cardiovascular y cutánea, teniendo en cuenta las medidas de minimización de riesgos y su impacto en el balance beneficio-riesgo en la utilización de ranelato de estroncio. El Comité emitirá un dictamen sobre las medidas necesarias para garantizar el uso seguro y eficaz de estos medicamentos, y si la autorización de comercialización de estos medicamentos debe ser modificada, suspendida o revocada.
 
Como esta evaluación está en curso, todavía no se recomienda ningún cambio en las condiciones de uso de Protelos® y de Osseor® en toda Europa.

Riesgo de sangrado relacionado con el uso de dabigatrán


 
La administración sanitaria australiana (Therapeutic Goods Administration, TGA) ha emitido un informe de seguridad donde explican que han observando un aumento de declaraciones de eventos adversos de sangrados con el uso de dabigatrán, cuando su licencia se ha ampliado a otras indicaciones.
 
Dabigatrán fue aprobó por primera vez en Australia en noviembre de 2009 para la prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía mayor ortopédica de las extremidades inferiores. Desde que, en abril de 2011, se amplió la licencia para incluir la prevención de ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FA) y al menos un factor de riesgo para el accidente cerebrovascular, se ha producido un aumento considerable de declaraciones de eventos adversos asociados con su uso.
 
Según el informe, la TGA ha recibido un total de 203 informes de efectos adversos para dabigatrán, de los cuales 124 fueron acontecimientos graves. Ha habido un total de 47 informes de hemorragia grave, principalmente en el tracto gastrointestinal (30 informes), y seis casos documentados de hemorragia intracraneal grave. 
 
El análisis de la TGA muestra que algunos de los eventos de sangrado ocurrieron durante la transición de la warfarina a dabigatrán, y que muchos se están produciendo en pacientes con pautas de menor dosis. Ha habido un total de 121 eventos adversos declarados en pacientes mayores de 75 años o más, de las cuales 76 han sido descritas como graves.
 
El aviso de la administración australiana insta a los médicos a considerar cuidadosamente la idoneidad de sus pacientes a ser tratados con dabigatrán y señala que debe prestarse especial atención al tratamiento post-operatorio de los pacientes que toman este medicamento. 
 

 
Por otro lado, un artículo publicado en la revista Arch Intern Med describe dos casos de hemorragia grave en EEUU, uno de ellos mortal, en pacientes ancianas de bajo peso tratadas con dabigatrán. Los autores señalan las áreas de precaución para su uso en este tipo de pacientes.
 
En octubre de 2010, dabigatrán fue autorizado en los EE.UU. para la profilaxis del ictus en pacientes con fibrilación auricular (FA), en base a los datos aportados por el estudio RE-LY. No obstante, este ensayo clínico tuvo pocos participantes de edad muy avanzada (edad media de 72 años) o con bajo peso corporal (el peso medio de 82 kg), y no mostraron un beneficio global en comparación con la warfarina en pacientes mayores de 75 años.  
 
Ambos casos descritos fueron mujeres tratadas con dabigatrán, una de 84 años con un peso de 40 kg, función renal disminuida y amiodarona como tratamiento concomitante; y la otra de 89 años, con un peso corporal de 45 kg y aclaramiento de creatinina también disminuido. 
 
Los autores comentan que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, por lo tanto, la función renal alterada causará la acumulación y, es probable, que haya dado lugar a la sobredosis en estas pacientes. También señalan que existe una interacción entre el dabigatrán y la amiodarona (tratamiento concomitante) que aumenta notablemente la biodisponibilidad de dabigatrán. 
 
Por último, explican que actualmente no existe una prueba sencilla para detectar la sobredosis de dabigatrán ni antagonistas disponibles. Por lo tanto, piden cautela a la hora de prescribir dabigatrán a pacientes de edad avanzada y animan a los clínicos a declarar los casos de hemorragia que detecten.

Informe AEMPS Septiembre de 2011

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha publicado su Informe Mensual correspondiente a septiembre de 2011. Recoge la información sobre nuevos medicamentos evaluados por la AEMPS previa su autorización y puesta en el mercado, nuevas indicaciones en medicamentos ya comercializados así como distintas informaciones sobre seguridad.

De este último apartado destacamos la información sobre Medicamentos con riesgo conocido de Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica:


        
Las agencias europeas de medicamentos han acordado que es necesario reforzar la información dirigida a profesionales sanitarios y a pacientes en aquellos  medicamentos que pueden producir Síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrolisis epidérmica tóxica (NET) así como en la detección precoz y el tratamiento de estas reacciones adversas cutáneas graves. 
 
         Se han fijado los puntos fundamentales que deben incluirse en la información del producto (ficha técnica y prospecto) de 14 principios activos cuyo riesgo de SSJ y NET se ha identificado en el Registro de Reacciones Adversas Cutáneas Graves (RegiSCAR). Estos principios activos son: alopurinol, carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, nevirapina, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfafurazol, sulfametoxazol y sulfasalazina. 
 
         Se detalla la información mínima que deben incluir las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos que contienen los principios activos mencionados anteriormente  

Prevención Secundaria de Infartos Pequeños Subcorticales: suspendido el brazo tratado con clopidogrel y aspirina


 
El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) ha detenido el tratamiento con clopidogrel y aspirina en el ensayo SPS3
(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial) debido a un mayor riesgo de hemorragia grave y muerte. 
 
El objetivo del estudio, con diseño 2×2, era conocer si la terapia de combinación de antiagregantes (aspirina y clopidogrel) es más eficaz que la aspirina sola para la prevención del accidente cerebrovascular recurrente y el deterioro cognitivo, y si el control intensivo de la presión arterial se asocia con menos ictus recurrentes y deterioro cognitivo. 
 
El NINDS tomó la decisión, tras la recomendación del Comité de Monitorización y Seguridad de los Datos (DSMB), de finalizar
el brazo antiagregante del estudio debido a un incremento en el número de hemorragias graves en los tratados con la terapia antiagregante dual (TAD) respecto a los tratados con aspirina sola (5.5% vs. 3.3%; p<0.001) y en el mayor número de muertes por todas las causas (5.8% vs. 4.1%; p<0.04). Además, recomendó la continuación y finalización del brazo de intervención sobre la presión arterial. 
 
La nota indica que los resultados respaldan las guías actuales que no recomiendan el uso de la combinación clopidogrel más aspirina para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular y ahora extienden este consejo a aquellos con infartos lacunares que han sido confirmados por resonancia magnética.

Estudio PRODIGY: determinando la duración optima de la terapia antiagregante dual

Según los resultados del estudio PRODIGY, dos años de terapia antiagregante dual no fue más efectiva que 6 meses de tratamiento tras la colocación de stent en la reducción de eventos isquémicos, pero duplicó la tasa de sangrado mayor. Los resultados del estudio se presentaron en el congreso anual de la Sociedad Europea de Cardiología.
 
El autor considera que los hallazgos cuestionan la validad de las guías actuales en las que se recomienda al menos 12 meses de terapia antiagregante dual tras la implantación de un stent farmacológico.
 
El estudio incluyó 2013 pacientes que tras implantación de stent fueron aleatorizados a recibir 24 meses de terapia dual antiagregante (TDA) con clopidogrel y aspirina o sólo durante 6 meses.
 
La variable principal estaba compuesta por mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio o ictus a los 24 meses.
Los resultados muestran similar riesgo en las dos terapias en la variable compuesta HR=0.98; IC95% 0.74-1.29, mortalidad total (HR= 1.00, IC95% 0.72-1.40) o mortalidad más infarto (HR = 1.07; IC95% 0.80-1.43). Sin embargo, el riesgo de sangrado fue superior para el grupo tratado con TDA durante 24 meses como se muestra en la tabla siguiente:
 

Variable de estudio TAD 6 meses (%) TAD 24 meses (%) p
Hemorragia BARC(tipo 2, 3 o 5) 3.5 7.4 0.00018
Hemorragia mayor TIMI 0.6 1.6 0.041
Transfusión glóbulos rojos 1.3 2.6 0.010


El autor ha señalado que otros dos estudios anteriores, REAL-LATE y EXCELLENT, hallaron resultados parecidos y no muestran beneficios por alargar la duración de la TAD.
 
Aunque las guías recomiendan la TAD durante un mínimo de un año tras colocación de stent, cada vez hay más pruebas que muestran que existen más riesgos que beneficios en la extensión de la duración más allá del año de su implantación.

Revisión Cochrane: analgésicos en el dolor agudo postoperatorio

A pesar de los avances en el tratamiento del dolor, muchos pacientes continúan experimentando un dolor de moderado a severo después de una cirugía, según un artículo recientemente publicado en The Lancet, en el que los autores examinan los progresos realizados en el tratamiento del dolor postoperatorio en la última década.
 
Aunque se desconoce porqué el dolor postoperatorio sigue siendo tratado deficientemente, los autores postulan la existencia de razones probablemente multifactoriales, entre ellas destacan las deficiencias en los programas educativos de control del dolor para los profesionales de la salud, la infrautilización de técnicas analgésicas eficaces y la baja adherencia a las directrices disponibles.

  

Ahora, una revisión Cochrane basada en los datos de aproximadamente 45.000 pacientes que participaron en 350 estudios con 38 medicamentos diferentes, proporciona una evaluación sobre los efectos que se pueden esperar de los analgésicos de uso común y a dosis específicas para aliviar el dolor establecido después de una cirugía o de una extracción dentaria. En todos los estudios, los participantes tenían que tener un dolor moderado, para obtener una medida sensible del alivio del dolor.
 
El trabajo fue realizado por la Unidad de Investigación sobre el Dolor de la Universidad de Oxford y analizaron los resultados de 35 revisiones Cochrane con estudios randomizados, donde los pacientes alcanzaban al menos un 50% de alivio del dolor durante cuatro a seis horas en comparación con el placebo.
 
Para los análisis individuales de cada analgésico, se calculó el número necesario de pacientes a tratar (NNT) y también el porcentaje de participantes que alcanzaron al menos el 50% del máximo alivio del dolor, el tiempo entre dosis y el porcentaje de participantes que experimentaron al menos un evento adverso. 
 
El NNT varió de 1,5 a 20 para aliviar al menos el 50% del dolor durante cuatro a seis horas en comparación con placebo. La proporción de participantes que alcanzaron este nivel de beneficio varía de 30% y más del 70%, y el tiempo del efecto analgésico varió desde dos horas (placebo) a más de 20 horas. Pocos participantes informaron de un evento adverso y, por lo general, no hubo diferencias entre fármaco activo y placebo, con algunas excepciones (aspirina y opiáceos).   
 

Analgésico oral NNT IC 95%
Etoricoxib 120 mg (dosis máx recomendada) 1.9 1.7 – 2.1
Paracetamol 1000 mg con Codeina 60 mg 2.2 1.8 – 2.9
Ibuprofeno 400 mg 2.5 2.4 – 2.6
Celecoxib 400 mg (dosis máx recomendada) 2.5 2.2 – 2.9
Diclofenaco 50 mg 2.7 2.4 – 3.0
Naproxen 500/550 mg 2.7 2.3 – 3.3

 
Este estudio también pone en evidencia a ciertos analgésicos, de los cuales no hay datos disponibles concluyentes de ensayos clínicos en el dolor agudo postoperatorio, como el meloxicam, nabumetona, sulindac y tenoxicam. Así mismo, no se encontró una evidencia sólida para el dexibuprofeno, dextropropoxifeno 130 mg, diflunisal 125 mg, etoricoxib 60 mg, fenbufeno e indometacina, por lo que probablemente no deberían ser utilizados en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio.
 
Con esta revisión, se pone a disposición de los profesionales y pacientes la evidencia clínica disponible, hasta este momento, que respalda la eficacia analgésica de algunos fármacos en el dolor agudo postoperatorio y “pone en evidencia” a otros que no tienen ensayos clínicos o que los resultados de los mismos no son fiables (sesgo de publicación).