Idaptan® y trimetazidina genérica: balance desfavorable en vértigo y tinnitus


 
Trimetazidina
se encuentra autorizada en España desde 1985 con el nombre comercial Idaptan® y posteriormente como medicamento genérico para el tratamiento profiláctico de las crisis de angina de pecho y tratamiento adyuvante sintomático de vértigo y tinnitus.
 
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha finalizado la revisión del balance beneficio-riesgo de trimetazidina en sus indicaciones autorizadas en los distintos países de la UE y una de las conclusiones del CHMP ha sido que con los datos disponibles actualmente, el balance beneficio-riesgo de trimetazidina no es favorable en el tratamiento del vértigo, tinnitus y alteraciones de la visión.
 
Esta revisión se inició con motivo de los datos de seguridad relacionados con la aparición de síntomas neurológicos durante el tratamiento con trimetazidina, tales como parkinsonismo, síndrome de piernas inquietas, temblor o inestabilidad en la marcha, así como la necesidad de revisar los datos de eficacia del medicamento en sus indicaciones autorizadas. Los síntomas neurológicos mencionados revierten en la mayoría de los pacientes en unos cuatro meses tras la suspensión del tratamiento. 
 
Por ello, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios recomienda a los profesionales sanitarios: 

No iniciar nuevos tratamientos con trimetazidina para el tratamiento de cuadros de vértigo o tinnitus. 

– Su uso en la profilaxis de crisis de angina de pecho debe ser como tratamiento coadyuvante de otras alternativas de primera línea cuando el paciente no se controla adecuadamente o en caso de intolerancia a las mismas. 
 
No utilizar trimetazidina en pacientes con enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, temblores, síndrome de piernas inquietas y otras alteraciones del movimiento, así como en pacientes con insuficiencia renal grave 
 
– Aunque no se considera urgente, se debe revisar el tratamiento de los pacientes que utilizan actualmente trimetazidina según lo expuesto anteriormente y, valorar el cambio a otras alternativas terapéuticas.  
 
Valorar la reducción de dosis en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal moderada. 

Suspender el tratamiento con trimetazidina en el caso de que el paciente presente alteraciones del movimiento. Si estos síntomas perduran después de cuatro meses después de suspender el tratamiento, la situación clínica del paciente deberá ser valorara por un neurólogo. 

Riesgo de fracturas y utilización de medicamentos antiosteoporóticos: una relación desproporcionada.

La revista Osteoporos Int acaba de publicar un revelador estudio sobre la prevalencia de factores de riesgo de fractura por osteoporosis y la prevalencia de tratamientos antiosteoporoticos en la Comunidad Valenciana a partir de los datos recogidos de la cohorte ESOSVAL.
 
Se trata de un estudio transversal, que analizó datos de 5.310 mujeres y 5.725 hombres de edad igual o superior a 50 años atendidos  en 272 centros de salud de atención primaria de la Comunidad valenciana entre los años 2009 y 2010. Se recogieron los datos demográficos, antropométricos, clínicos y de tratamiento de los pacientes registrados en ABUCASIS, herramienta informática que recoge los datos clínicos y de prescripción de los pacientes atendidos por la Agencia Valenciana de Salud. 


  

Entre otros datos clínicos se registraron los factores de riesgo de fractura, como historia de fractura de cadera en padres o hermanos, antecedentes personales de fractura osteoporótica en cualquier localización, ingesta de alcohol regular, hábito tabáquico, sedentarismo, nº de caídas en el año anterior, ingesta diaria de calcio a través de la alimentación y uso de glucocorticoides. 
 
En cuanto al tratamiento farmacológico se  recogió el uso de suplementos de calcio y vitamina D así como de fármacos antiosteoporóticos (bifosfonatos, raloxifeno, ranelato de estroncio, calcitonina, hormona paratiroidea y teriparatida). Se consideró que el paciente estaba en tratamiento con alguno de estos medicamentos si había recibido cualquiera de ellos tres meses antes de la fecha de su inclusión en la cohorte de estudio.
 
Se empleó la herramienta FRAX® calibrada para España que calcula el riesgo a 10 años de fractura osteoporótica principal (vertebral patológica, cadera, antebrazo o húmero) y el riesgo a 10 años de fractura de cadera en cada paciente. Para definir la población con alto o bajo riesgo se emplearon los criterios del Scientific Advisory Council of Osteoporosis in Canada que clasifica las puntuaciones FRAX en bajo riesgo (riesgo de fractura a los 10 años <10%), riesgo intermedio (10-19%) y alto riesgo (≥20%) para  fracturas osteoporóticas principales, y bajo riesgo (<3%) o alto riesgo (≥3%) para  fracturas de cadera.
 
Señalamos algunos de los resultados encontrados:
 
– Los factores de riesgo de fractura en mujeres fueron la vida sedentaria (22,2%) y fractura previa (15,8%), mientras que en hombres destacaron la baja ingesta de calcio (21,4%) y el tabaquismo (20,9%).
 
– Con respecto al riesgo de fractura el estudio mostró que el 28,8% del total de las  mujeres tenían un riesgo de fractura de cadera a los 10 años ≥3%, pero en el tramo de edad de mujeres de 50 – 64 años este porcentaje  bajaba hasta un 0,7% de las mujeres.
 
– Al 23,8% de las mujeres y al 5,2% de los hombres se les había realizado una densitometría ósea (DMO), llamando los autores la atención que, en el grupo de mujeres de 50 a 65 años, a 1 de cada 4 se les había realizado una DMO, a pesar del bajo riesgo de fractura en este tramo de edad. La densitometría en mujeres de menos de 65 años es una de las pruebas identificadas como de escaso valor clínico en un trabajo recientemente  publicado en Annals of Internal Medicine.
  
– Con respecto a la utilización de medicamentos: el 27,7% de las mujeres y el 3,5% de los hombres tomaban suplementos de calcio y/o vitamina D. Y el 28,2% de las mujeres estaban en tratamiento con algún fármaco antiosteoporótico.
 
– Centrándonos en el grupo de mujeres de 50 a 64 años, el 22% de éstas recibían tratamiento antiosteoporótico (recordemos, esas mismas donde solo un 0,7% de ellas tenían un riesgo ≥3% de fractura de cadera a los 10 años). Es decir, para estos casos en los que no hay necesidad de tratamiento, no se aporta beneficio pero si algún efecto adverso (necrosis mandibular, fracturas atípicas).
 
El articulo llama la atención sobre el contraste entre altos niveles de tratamiento farmacológico y baja prevalencia de factores de riesgo en adultos jóvenes que, sumado a la sobreutilización  de la DMO, se traduciría todo ello en un impacto muy importante en el gasto sanitario ya que ese grupo de edad (mujeres de 50 -64 años) representa  mas de la mitad de las mujeres mayores de 50 años. En “roman paladino”: un despilfarro.
 

 

Utilización excesiva de corticoides inhalados en la EPOC


 
Se ha publicado un
artículo de revisión en Archivos de Bronconeumologia  que revisa la utilización de corticoides inhalados (CI) en la EPOC. El objetivo de la revisión es analizar la evidencia científica en la que se basa el uso actual de dosis altas de CI en la EPOC y establecer si este tratamiento debe ser revalorado en nuestra estrategia terapéutica.
 
Existen criterios diferentes en las dosis autorizadas por la FDA y la EMEA para EPOC. La FDA ha autorizado dosis moderadas de fluticasona y budesonida, mientras que la EMEA tiene autorizadas dosis elevadas de fluticasona y dosis moderadas de budesonida para el tratamiento de la EPOC. Se consideran dosis elevadas 500 mcg de fluticasona cada 12 horas, dosis moderadas 250 mcg de fluticasona o 320 mcg de budesonida cada 12 horas y dosis bajas por debajo de estos valores. En EEUU no está autorizado el uso de la dosis de 500 mcg de fluticasona para el tratamiento de la EPOC, decisión basada en estudios comparativos frente a la de 250 mcg. Mientras que en Europa la dosis recomendada y autorizada de fluticasona en EPOC es la de 500mcg cada 12 horas.
 
A pesar de que las recomendaciones de las principales guías clínicas han restringido las indicaciones de los corticoides inhalados en la EPOC, en España hemos pasado de tratar con CI a un 54% de los pacientes con EPOC leve y 63% de los pacientes con EPOC grave en el año 2000, al 71% en 2005, y más del 80% en el año 2008, en su mayoría con dosis elevadas.
 
El articulo señala que desde un punto de vista teórico, los pacientes que más se beneficiarían con CI son los que presentan alguna característica con el asma: reversibilidad relevante, eosinofilia en esputo o concentraciones de oxido nítrico en aire expirado y que la identificación de la dosis mas adecuada en el paciente susceptible de mejorar con CI debería ser una línea de investigación prioritaria. 

  
Desde un punto de vista de seguridad, los efectos secundarios aumentan con las dosis más elevadas. Se han descrito riesgo de fracturas, diabetes, cataratas, glaucoma, supresión suprarrenal o neumonías. Una de las principales estrategias para evitar los efectos adversos a largo plazo es utilizar la menor dosis que consiga un mejor control del paciente. 


Para finalizar, recordamos las recomendaciones sobre los CI en la EPOC en fase estable de la guía de práctica clínica sobre la atención integral al paciente con EPOC de la SemFYC y SEPAR:
 
§ Los CI en monoterapia no deben utilizarse en la EPOC (evidencia moderada, recomendación fuerte en contra).
 
§  Los CI deben utilizarse en pacientes con EPOC estable grave o muy grave (FEV1 < 50%) que sufren frecuentes exacerbaciones (evidencia moderada, recomendación fuerte a favor).
 
§ Las combinaciones de beta-2 de acción larga y CI deben utilizarse en pacientes con EPOC grave, síntomas permanentes y exacerbaciones frecuentes (evidencia alta, recomendación fuerte a favor).
 
§ La triple terapia (combinación de tiotropio, beta-agonistas de acción larga y CI) debe utilizarse en pacientes con EPOC grave o muy grave con mal control de los síntomas (evidencia moderada, recomendación fuerte a favor).
 

EMA: seguridad a largo plazo de antipsicóticos y bifosfonatos


 
La Agencia Europea de Medicamentos, a través del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) ha informado que, dentro del Séptimo Programa Marco sobre investigación en seguridad de medicamentos, va a priorizar, entre otros, la vigilancia a los siguientes grupos terapéuticos extensamente utilizados y sus efectos secundarios en la población:
 
Efectos a largo plazo de la seguridad de los antipsicóticos en pacientes con demencia
 
Alrededor de seis millones de personas en Europa padecen demencia. Aunque algunos medicamentos pueden modificar la progresión de la enfermedad, el pilar del tratamiento es controlar los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia. Los antipsicóticos se prescriben entre un 20-50% de los pacientes internados en instituciones, sin embargo el porcentaje es menor si el paciente vive en su casa o de sus familiares. Los antipsicóticos se dividen en antipsicóticos convencionales o típicos y los antipsicóticos atípicos en función de su propensión a causar signos y síntomas extrapiramidales y disquinesia tardía. Todos los antipsicóticos actúan a través del receptor de dopamina D2 pero los antipsicóticos atípicos afectan una gama más amplia de receptores, tales como los receptores de serotonina. Algunos atribuyen la diferencia en el perfil de efectos secundarios entre los antipsicóticos típicos y atípicos al efecto modificador de la serotonina mientras que otros postulan que es el tiempo que el receptor D2 está ocupado y la velocidad de disociación.
 
En 2005, el análisis de 17 ensayos controlados con placebo encontró que hubo una mayor tasa de mortalidad en las personas mayores a los que se les prescribieron antipsicóticos atípicos para la demencia. Esto llevó a las advertencias de Europa y en otros lugares sobre el uso de antipsicóticos atípicos en esta población. Sin embargo, la evidencia sobre si este efecto se extiende a los antipsicóticos típicos no esta disponible en gran parte debido a la falta de ensayos clínicos controlados aleatorios de estos fármacos, que se desarrollaron durante la década de 1950.
 
El objetivo del proyecto de la CHMP es investigar y cuantificar el aumento del riesgo de mortalidad en pacientes ancianos con demencia tratados con fármacos antipsicóticos y explorar los factores de riesgo y el mecanismo por el que se produce cualquier riesgo. Las variables a estudiar incluyen la dosis, insuficiencia renal, peso corporal, combinaciones de tratamientos y co-medicación. La investigación deberá generar información que pueda permitir la comparación de diferentes fármacos antipsicóticos con respecto a su riesgo cardíaco y eventos cardiovasculares así como la mortalidad en pacientes ancianos con demencia.
 
Efectos negativos a largo plazo de los bifosfonatos en el hueso
 
Los bifosfonatos son una clase de fármacos que actúan sobre el metabolismo óseo para disminuir la actividad de los osteoclastos. Hay dos subclases de los bifosfonatos: los que contienen nitrógeno (como el alendronato), que inhiben una enzima clave en la vía del mevalonato que conduce a una alteración de las proteínas reguladoras y la pérdida de actividad de los osteoclastos, mientras que los que no contienen nitrógeno (como el etidronato) inhiben la ATP-dependiente de enzimas intracelulares que conducen a la apoptosis de los osteoclastos. En ambos casos, la disminución de la actividad osteoclástica conlleva a la reducción del recambio óseo, aumento de la masa ósea y mejora de la mineralización del hueso.
 
La osteonecrosis de la mandíbula es un evento raro que se ha visto en asociación con el uso de todos los bisfosfonatos autorizados actualmente en Europa. Los factores genéticos pueden ser importantes en el desarrollo de este efecto adverso, y recientes hallazgos sugieren un posible papel del gen RBMS3 (Nicoletti et al., Oncology 2012, 17: 279-287).
 
También se han notificado fracturas atípicas de fémur subtrocantéreas y diafisarias con la terapia con bifosfonatos, sobre todo en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo para la osteoporosis. Estas fracturas presentan una morfología diferente de las fracturas ocasionadas por la osteoporosis y se considera un efecto de clase de todos los bisfosfonatos autorizados en Europa.
 
Es difícil detectar los efectos adversos de los bifosfonatos en los huesos debido a factores de confusión. La osteonecrosis de mandíbula, de baja incidencia en la población, fue identificada debido a que varios casos se asociaron con el uso de bisfosfonatos y se realizó un examen más detallado. Del mismo modo, una fractura inusual del fémur después de un trauma mínimo planteó la sospecha de que la causa podía ser un efecto adverso de estos fármacos.
 
El propósito del proyecto de la CHMP es doble:
 
• Generar metodologías para estudiar la relación entre el uso de bifosfonatos y los efectos adversos a largo plazo en el hueso, incluyendo el estudio de la duración óptima del tratamiento con bifosfonatos para la osteoporosis, con el objeto de minimizar los riesgos a largo plazo.
 
• Medir la incidencia de osteonecrosis de la mandíbula y la incidencia de las fracturas femorales atípicas en relación con dosis altas y uso prolongado de bifosfonatos, teniendo en cuenta la duración del tratamiento y diferentes ventanas de tiempo en el que se tiene más riesgo de desarrollar el evento, incluidos los riesgos a largo plazo, así como otros posibles factores (incluyendo los genéticos), así como comparar entre sí los datos sobre seguridad de los diferentes bisfosfonatos.
 

Donepezilo y/o Memantina en Alzheimer moderado severo: estudio DOMINO

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. Es el tipo de demencia más frecuente, representa hasta el 70% de los casos de demencia, y durante su progresión el papel de la familia y/o cuidadores cobra protagonismo especial ya que no sólo sufre el paciente.

La Guía de Práctica Clínica sobre la Atención Integral a las personas con  enfermedad de Alzheimer y otras Demencias del SNS del 2010, recoge varias cuestiones interesantes en cuanto al tratamiento de este tipo de demencia, con una mayor o menor evidencia disponible hasta la fecha. Entre ellas, nos centramos en dos cuestiones:

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 Como vemos, la eficacia de los fármacos en monoterapia o terapia combinada, varía y soporta las recomendaciones actuales, según el grado de afectación de la enfermedad.

La recomendación (grado B) del tratamiento combinado con donezepilo y memantina en EA moderada-grave está avalada en la guía por una revisión sistemática de ECA de 2008 de la Agencia de Tecnologías Sanitarias de Suecia (SBU), en la que se indica que un solo estudio encontró efectos beneficiosos de la terapia combinada respecto a la monoterapia. Se trata de un ensayo clínico publicado en JAMA realizado en 404 pacientes con EA moderada-grave y de 24 semanas de duración. Los pacientes tratados con la combinación mostraron una mejoría significativa de la función cognitiva medida con la escala SIB y un menor deterioro de las actividades cotidianas (escala ADCS-ADL19).

En el NEJM, se publicó hace unos meses los resultados del estudio DOMINO, cuyas conclusiones contradicen lo hasta ahora conocido.

En el ensayo DOMINO,  295 pacientes con EA moderada o grave que ya habían sido tratados con donepezilo durante al menos tres meses, fueron asignados a continuar o discontinuar con donepezilo, con o sin empezar tratamiento con memantina, durante un año (diseño 2×2 factorial).

Como objetivo primario, se midieron resultados en la escala test mini-mental estandarizado SMMSE (escala de 0 a 30,en donde los valores altos indican mejor función cognitiva), y escala de actividades de la vida diaria de Bristol BADLS (de 0 a 60,altos valores indican una mayor discapacidad). Se consideraron como diferencias mínimas clínicamente importantes los valores de 1,4 puntos para SMMSE y 3,5 puntos para BALDS.

Los pacientes que continuaron tomando donepezilo mostraron menor deterioro mental en el test mini-mental estandarizado (SMMSE; p< 0,001) con un promedio de 1,9 puntos de diferencia (IC 95%; 1,3-2,5) y una menor discapacidad según la escala de actividades de la vida diaria de Bristol, con un promedio de diferencia de 3 puntos (BADLS; IC 95% 1,8- 4,3; p<0,001), sobre aquellos que discontinuaron la toma del fármaco. Los pacientes que tomaron memantina también puntuaron mejor en ambos test en relación con aquellos que no la tomaron (p< 0,001 para SMMSE; p= 0,02 para BADLS) aunque no llegaron a los valores mínimos considerados como diferencias clínicamente importantes. En el caso de la combinación de ambos fármacos, no produjo un mayor beneficio que el tratamiento sólo con donepezilo.

Estos resultados apoyarían el uso continuado de donepezilo en pacientes con EA moderada a grave, pero como bien señala el editorial acompañante, no debe interpretarse como una prueba de eficacia para un tratamiento indefinido con donepezilo. Se necesitan más estudios para evaluar la eficacia a largo plazo, los posibles efectos adversos y la tolerancia psicológica, así como la suspensión segura del inhibidor de la colinesterasa a medida que la enfermedad progresa.

Recientemente el NEJM publica dos cartas al editor en referencia al DOMINO con interesantes anotaciones. En la primera, se señala a los autores el posible “sesgo de supervivencia” a favor del donepezilo, puesto que todos los pacientes seleccionados habían estado tratados previamente durante tres meses con donepezilo. Si dicho fármaco no hubiese presentado un perfil de efectos favorables durante esos meses previos, seguramente los pacientes no hubiesen continuado el tratamiento y no habrían sido candidatos a entrar en el estudio. El autor de esta carta desafía con una propuesta de realizar otro ensayo, con la misma metodología y diseño, pero con la secuencia de tratamientos inversa.

La segunda carta, alude al concepto de “mínima diferencia considerada clínicamente importante”, considerando que estos datos no demuestran per sé cambios en la vida de los pacientes o sus cuidadores y considera el estudio  nulo, incluso desde su propia definición de “clínicamente importante”.

Parece lógico pensar que en la EA no sólo hay que fijarse en los resultados de test que miden el estado cognitivo. La sobrecarga del cuidador, la necesidad de institucionalizar al paciente, los años de vida ajustados por discapacidad, los trastornos conductuales, la necesidad o no de neurolépticos, costes directos e indirectos,…

Se requiere más investigación para escoger el “tratamiento ideal” en Alzheimer moderado-grave. Que lo veamos.