Donepezilo y/o Memantina en Alzheimer moderado severo: estudio DOMINO

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. Es el tipo de demencia más frecuente, representa hasta el 70% de los casos de demencia, y durante su progresión el papel de la familia y/o cuidadores cobra protagonismo especial ya que no sólo sufre el paciente.

La Guía de Práctica Clínica sobre la Atención Integral a las personas con  enfermedad de Alzheimer y otras Demencias del SNS del 2010, recoge varias cuestiones interesantes en cuanto al tratamiento de este tipo de demencia, con una mayor o menor evidencia disponible hasta la fecha. Entre ellas, nos centramos en dos cuestiones:

 tabla-preguntas-alzheimer.JPG

 Como vemos, la eficacia de los fármacos en monoterapia o terapia combinada, varía y soporta las recomendaciones actuales, según el grado de afectación de la enfermedad.

La recomendación (grado B) del tratamiento combinado con donezepilo y memantina en EA moderada-grave está avalada en la guía por una revisión sistemática de ECA de 2008 de la Agencia de Tecnologías Sanitarias de Suecia (SBU), en la que se indica que un solo estudio encontró efectos beneficiosos de la terapia combinada respecto a la monoterapia. Se trata de un ensayo clínico publicado en JAMA realizado en 404 pacientes con EA moderada-grave y de 24 semanas de duración. Los pacientes tratados con la combinación mostraron una mejoría significativa de la función cognitiva medida con la escala SIB y un menor deterioro de las actividades cotidianas (escala ADCS-ADL19).

En el NEJM, se publicó hace unos meses los resultados del estudio DOMINO, cuyas conclusiones contradicen lo hasta ahora conocido.

En el ensayo DOMINO,  295 pacientes con EA moderada o grave que ya habían sido tratados con donepezilo durante al menos tres meses, fueron asignados a continuar o discontinuar con donepezilo, con o sin empezar tratamiento con memantina, durante un año (diseño 2×2 factorial).

Como objetivo primario, se midieron resultados en la escala test mini-mental estandarizado SMMSE (escala de 0 a 30,en donde los valores altos indican mejor función cognitiva), y escala de actividades de la vida diaria de Bristol BADLS (de 0 a 60,altos valores indican una mayor discapacidad). Se consideraron como diferencias mínimas clínicamente importantes los valores de 1,4 puntos para SMMSE y 3,5 puntos para BALDS.

Los pacientes que continuaron tomando donepezilo mostraron menor deterioro mental en el test mini-mental estandarizado (SMMSE; p< 0,001) con un promedio de 1,9 puntos de diferencia (IC 95%; 1,3-2,5) y una menor discapacidad según la escala de actividades de la vida diaria de Bristol, con un promedio de diferencia de 3 puntos (BADLS; IC 95% 1,8- 4,3; p<0,001), sobre aquellos que discontinuaron la toma del fármaco. Los pacientes que tomaron memantina también puntuaron mejor en ambos test en relación con aquellos que no la tomaron (p< 0,001 para SMMSE; p= 0,02 para BADLS) aunque no llegaron a los valores mínimos considerados como diferencias clínicamente importantes. En el caso de la combinación de ambos fármacos, no produjo un mayor beneficio que el tratamiento sólo con donepezilo.

Estos resultados apoyarían el uso continuado de donepezilo en pacientes con EA moderada a grave, pero como bien señala el editorial acompañante, no debe interpretarse como una prueba de eficacia para un tratamiento indefinido con donepezilo. Se necesitan más estudios para evaluar la eficacia a largo plazo, los posibles efectos adversos y la tolerancia psicológica, así como la suspensión segura del inhibidor de la colinesterasa a medida que la enfermedad progresa.

Recientemente el NEJM publica dos cartas al editor en referencia al DOMINO con interesantes anotaciones. En la primera, se señala a los autores el posible “sesgo de supervivencia” a favor del donepezilo, puesto que todos los pacientes seleccionados habían estado tratados previamente durante tres meses con donepezilo. Si dicho fármaco no hubiese presentado un perfil de efectos favorables durante esos meses previos, seguramente los pacientes no hubiesen continuado el tratamiento y no habrían sido candidatos a entrar en el estudio. El autor de esta carta desafía con una propuesta de realizar otro ensayo, con la misma metodología y diseño, pero con la secuencia de tratamientos inversa.

La segunda carta, alude al concepto de “mínima diferencia considerada clínicamente importante”, considerando que estos datos no demuestran per sé cambios en la vida de los pacientes o sus cuidadores y considera el estudio  nulo, incluso desde su propia definición de “clínicamente importante”.

Parece lógico pensar que en la EA no sólo hay que fijarse en los resultados de test que miden el estado cognitivo. La sobrecarga del cuidador, la necesidad de institucionalizar al paciente, los años de vida ajustados por discapacidad, los trastornos conductuales, la necesidad o no de neurolépticos, costes directos e indirectos,…

Se requiere más investigación para escoger el “tratamiento ideal” en Alzheimer moderado-grave. Que lo veamos.

5 thoughts on “Donepezilo y/o Memantina en Alzheimer moderado severo: estudio DOMINO

  1. Totalmente de acuerdo con HL en la necesidad de abrir el arco de resultados y medirlos más allá de variables clínicas o psicométricas, cuya relevancia puede ser limitada o anecdótica.

    Un análisis riguroso de la idoneidad en el abordaje terapéutico de la E. Alzheimer debería también ampliar la tipología de intervenciones y contrastar, no sólo alternativas farmacológicas, sino también aquellas otras basadas en recursos instrumentales, sociales o financieros que pudieran coadyuvarlas o sustituirlas con ventaja. La discusión no estaría pues, como no lo está en la práctica, en qué inhibidor de la colinesterasa es el adecuado, sino en si es más o menos adecuado y en qué situaciones, que otro tipo de intervenciones ocupacionales, de apoyo, en centros de día, etc.

    Ese tipo de estudios poco alentados por los financiadores habituales de la investigación producen resultados más relevantes a la hora de tomar decisiones individuales y colectivas sobre el abordaje de estos problemas.

    Toni Bayón Responder

  2. Porque razon no debe usarce la Memantina junto con el Donepezilo en razon de 5mg al dia durante un mes y posteriormente administrar los 10mg si los resultados han sido favorables en el Alzheimer

    Roberto Ebensperger Garay Responder

  3. Estimado Roberto.

    Las recomendaciones sobre tratamiento farmacológico que citamos en la tabla se basan en una guía de práctica clínica del 2010, en la que para casos de Alzheimer moderado/severo, se recomendaba con un grado de evidencia B el adicionar memantina, a pacientes previamente tratados con donepezilo (terapia combinada).

    Como indicamos en el post, esta recomendación la basaban en los resultados de un ensayo clínico publicado en Jama de 24 semanas de duración.

    En el post, lo que destacamos son los resultados de reciente estudio DOMINO, de seguimiento 1 año y cuyos resultados fueron que la combinación de estos dos fármacos no fue más beneficiosa en este tipo de pacientes que el tratamiento sólo con donepezilo, en términos de modificación de diversos test y escalas (SMMSE, BADLS).

    Que puntualmente con un paciente el tratamiento combinado sea beneficioso o no, no lo podemos nosotros juzgar, pero a tenor de los resultados del DOMINO, la combinación de estos dos fármacos de forma sistemática no estaría apoyada por una evidencia clara. No al menos, según los resultados del DOMINO.

    Saludos

    María García (MGG) de Hemos Leído

    MGG Responder

  4. La Agencia Europea del Medicamento recientemente rechazó autorizar la combinación de memantina con donepecilo , en su reunión del comité de medicamentos de uso humano de octubre de 2012, que se puede ver en la dirección:

    http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/10/news_detail_001635.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

    y más especificamente con respecto a la información de memantina con donepecilo en la dirección web:
    http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002424/WC500134080.pdf

    Los motivos por los que se rechazó fueron los siguientes tal como consta en la información de la agencia europea de medicamentos:
    «The Committee was concerned that the studies presented by the company had negative results except for one main study, in which patients already taking donepezil performed better in cognitive tests and in daily living activities when memantine was added to donepezil treatment. However, due to the study design it did not demonstrate a clear benefit of the combination treatment, since it did not include a control arm for patients treated with memantine alone. The CHMP considered that the additional analyses provided by the company did not satisfy these concerns.
    The Committee also noted that a published study did not show a significant improvement in patients taking the combination treatment when compared with memantine alone.»

    alberto Responder

  5. Gracias Alberto.
    La Agencia Europea de Medicamentos(EMA) tiene en su página web un mecanismo para que los profesionales sanitarios le podamos realizar consultas, a través del siguiente enlace:

    http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/landing/ask_ema_landing_page.jsp&mid=WC0b01ac05806499f0

    Se le preguntó a la EMA por esa vía si medicamentos para el Alzheimer que autorizó la misma EMA como Exelon(rivastigmina) o Ebixa(memantina) tienen en en su ficha técnica indicación autorizada en combinación (memantina+inhibidor de la colinesterasa) y la respuesta de la EMA fué que estos medicamentos no tienen de modo explícito indicación autorizada para utilización en combinación. Por evidencia científica solo está aprobados en monoterapia.

    La ficha técnica es un documento legal, y que se tiene en cuenta en el visado de inspección de estos medicamentos. ¿Lo están interpretando de igual modo en las distintas comunidades autónomas en España? En todas no se financia la doble combinación a través de visado?. Además otro aspecto a tener en cuenta es que para un mismo medicamento, no siempre se financian todas las indicaciones(por ejemplo para Xarelto no se financia en el sistema nacional de salud la indicación trombosis venosa profunda), y claro el ministerio de sanidad no pudo haberse pronunciado sobre si se financia o no la combinación de memantina con un inhibidor de la colinesteresa en el sistema nacional de salud, porque ni siquiera es una indicación explícitamente aprobada.

    Gerardo Responder

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