Volvemos con la citicolina ¿será la última?


 
La citicolina (Somazina®) es uno de los fármacos más veteranos de nuestro arsenal terapéutico. Su indicación actual es el tratamiento de los trastornos neurológicos y cognitivos asociados a accidentes cerebrovasculares (ACV) o traumatismos craneales (TCE) y su empleo reciente ha crecido avalado por algunas revisiones sistemáticas y guías clínicas.
 
A las dudas sobre su eficacia en ACV aportadas por el ensayo ICTUS  ya comentadas, se unen ahora las del ensayo COBRIT (citicoline brain injury treatment trial) en TCE, rubricando el final de la leyenda de la neuroprotección.
 
Para determinar el beneficio de la citicolina en el estado funcional y cognitivo de los pacientes con TCE leve, moderado o severo, el COBRIT planteó un ensayo clínico aleatorio y doble ciego en 1213 pacientes de 8 centros especializados de EEUU. La intervención consistió en la administración de citicolina (2g/día) o placebo 24 horas después del TCE agudo confirmado radiológicamente. El estado cognitivo y funcional se valoró a los 90 días mediante el TBI-Clinical trials network Core Battery.
 
El ensayo fue interrumpido anticipadamente por el comité de seguridad al constatar en el análisis provisional que no se producían cambios el resultado principal: los resultados del Core Battery en los pacientes con citicolina no difieren de los que reciben placebo (OR 0,98 [IC 95%, 0.83-1.15] ) ni de cualquiera de los tests que lo componen. Los resultados no cambian al analizarlos por la situación basal del paciente, por la gravedad de la lesión o restringidos a los sujetos que tomaron al menos el 75% de la medicación de estudio. Tampoco hubo diferencias significativas a 180 días después de la lesión.
 
No se observaron diferencias en cuanto a supervivencia entre los grupos ni en la tasa de eventos adversos.
 
Los autores concluyen que estos resultados ponen en cuestión el empleo de la citicolina en pacientes con TCE. El estudio ha sido financiado por el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano con la colaboración del Grupo Ferrer.
 

Se incluye dabigatran en la lista de medicamentos de alto riesgo


 
Los medicamentos de alto riesgo
son aquellos que cuando se utilizan incorrectamente presentan una mayor probabilidad de causar daños graves o incluso mortales a los pacientes. Aunque los errores pueden no ser más frecuentes con estos medicamentos que con otros, el problema radica en que, cuando ocurren, las consecuencias para los pacientes suelen ser más graves. Por ello, el Instituto para el Uso Seguro de los Medicamentos (ISMP) y otras organizaciones dedicadas a la seguridad del paciente recomiendan que los profesionales sanitarios que manejan estos medicamentos conozcan bien sus riesgos y que los hospitales implanten prácticas para minimizar los errores.



 
El último boletín publicado por el ISMP-España informa que este año han revisado y actualizado su lista de medicamentos considerados de alto riesgo y, cabe destacar, que ha incluido en esta lista al dabigatrán, inhibidor directo de la trombina, dentro del grupo ya existente de anticoagulantes orales, como ejemplo de los nuevos agentes de este grupo.
 
El dabigatrán, comercializado en octubre de 2010 a nivel mundial para reducir el riesgo de ictus en pacientes con fibrilación auricular, ha generado cientos de declaraciones de eventos adversos. El dabigatrán y la warfarina ocuparon, en el año 2011, el primer y segundo lugar de informes sobre eventos adversos recibidos por la FDA en 2011, y los primeros en el recuento total, donde se incluyen también los informes recibidos por el laboratorio fabricante.
 
El dabigatrán superó en reacciones adversas comunicadas a todos los demás medicamentos de varias categorías regularmente monitorizados por el ISMP, incluyendo un número total de 3.781 declaraciones de efectos adversos: 542 muertes, 2.367 hemorragias, 291 insuficiencia renal aguda y 644 accidentes cerebrovasculares. También se sospecha sobre 15 casos de insuficiencia hepática. 
 
Los eventos adversos relacionados con la hemorragia se produjeron en pacientes con una edad media de 80 años, mayor si se compara con la media de edad del resto de declaraciones sobre otros medicamentos que fue de 56 años. Una cuarta parte de estos pacientes tenían 84 años o más, y por ello se plantea la necesidad de vigilancia con respecto a la administración y seguridad en pacientes mayores. Así mismo, el deterioro de la función renal es más frecuente en pacientes de edad avanzada, lo que refuerza la necesidad de determinar la dosis óptima y los requisitos de monitorización en este tipo de pacientes. 
 
Estas preocupaciones y recomendaciones fueron compartidas con el fabricante, Boehringer Ingelheim. Aunque la compañía había observado una gran cantidad de informes sobre efectos adversos gravesun representante señaló que la información sobre prescripción ya advertía sobre un mayor riesgo de hemorragia. 
 
La compañía atribuyó el volumen de informes de eventos adversos a la aceptación rápida del dabigatrán y a la promoción de ventas (frecuentes contactos con el médico). El fabricante está trabajando junto con la FDA para proporcionar una mejor orientación a los médicos en el tratamiento de pacientes de edad avanzada con dabigatrán.
 

Reducción del colesterol con anticuerpos anti-PCSK9 en pacientes intolerantes a estatinas

Las estatinas son uno de los grupos farmacológicos más ampliamente utilizado en todo el mundo y habitualmente bien tolerado. Asociadas a la dosis y su potencia se describen una variedad de afectaciones musculares tales como las mialgias, miositis, rabdomiolosis o el aumento de las enzimas musculares (CK), que comprometen la adherencia al tratamiento y que han supuesto la retirada de alguna de ellas. La incidencia de esta miotoxicidad según varios estudios observacionales, está entre el 5-20%, por lo que en todo el mundo habrían aproximadamente 1,5 millones de personas afectadas por este tipo de reacción adversa.

Habitualmente, cuando un paciente tiene alguno de estos síntomas o sus CK son elevadas, se modifica la dosis del tratamiento, se espacia la cadencia o se alterna de estatina. En los casos más acusados  o cuando CK superan 10 veces el límite superior, se suspende la estatina cambiando a otro fármaco reductor de lípidos como la ezetimiba, o quelantes de sales biliares como la colestiramina.

Con el sugerente título “Si te duelen los músculos, pravastatina o lovastatina”, resumen en 3clics una revisión publicada en PLOS ONE de este pasado agosto, en la que se recopilan y analizan todas las notificaciones de reacciones adversas de la FDA de estatinas relacionadas con afectación muscular y de los tendones. Según los casos americanos notificados durante 2005-2011, el ratio de riesgo relativo para rosuvastatina fue consistentemente más alto que para otras estatinas. Atorvastatina y simvastatina se mostraron con riesgos intermedios, mientras que pravastatina y lovastatina aparentaban tener los ratios de riesgo más bajos. Pese a los sesgos que este tipo de estudios pueden conllevar y que los propios autores detallan en la discusión, la potencia relativa parece relacionarse con el riesgo de efecto adverso muscular, con la excepción de la fluvastatina que pese a ser la menos potente, tiene un riesgo del 74% comparado con rosuvastatina.

Recientemente se ha publicado en el European Journal of Internal Medicine una revisión sobre la miotoxicidad inducida por estatinas. En esta revisión, repasan la epidemiología, manifestaciones clínicas, fisiopatología, así como el diagnóstico y el manejo de dicha miotoxicidad. Resumimos los factores de riesgo que podrían inducirla cuando utilizamos estatinas en la siguiente tabla:

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Y dicho esto… parece que las compañías farmacéuticas ya búscan nuevas dianas terapéuticas. Nos referimos a los anticuerpos monoclonales humanos anti-PCSK9 (proproteína sérica convertasa subtilisin/hexin tipo 9).

La PCSK9 se une a los receptores de LDL degradándolos de manera que quedan pocos disponibles en los hepatocitos para eliminar el exceso de LDL-c de la sangre. El mecanismo de acción de estos anticuerpos monoclonales sería que, al bloquear las PCSK9, se incrementaría el número de receptores libres de LDL que pueden unirse al LDL circulante, disminuyéndose así los niveles de colesterol en sangre.

Recientemente se ha publicado los resultados de un ensayo en fase 2, el  Ensayo GAUSS descrito en JAMA, en donde valoran el efecto del anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 en los niveles de LDLc de pacientes con intolerancia a estatinas por reacciones de miotoxicidad.

Es un estudio de 12 semanas de duración de Amgen, en dónde el Ac monoclonal anti- PCSK9 denominado AMG145, se ensaya controlado con placebo y ezetimiba. Se seleccionan 236 pacientes de los cuales se randomizan 160 en cinco grupos diferentes. Grupo 1: 280 mg de AMG145, grupo 2: 350 mg de AMG145, grupo 3: 420 mg de AMG145, grupo 4: 420 mg AMG145 + 10 mg/día ezetimiba, y grupo 5: placebo + 10 mg/día ezetimiba. El AMG145 y el placebo lo administran vía subcutánea cada 4 semanas.

Como resultado primario midieron la disminución en los niveles basales de LDL-c a las 12 semanas, resultando de -67, -70, -90, -110 y -14 mg/dL en cada grupo, respectivamente. También incluyeron medidas de seguridad y tolerabilidad a las diferentes dosis del AMG145 sólo o combinado con ezetimiba, encontrando 4 RAM graves con AMG145: enfermedad arterio-coronaria, pancreatitis aguda, fractura de cadera y síncope, y siendo la mialgia la RAM más frecuente.

Concluyen: el Ac monoclonal anti-PCSK9 administrado vía subcutánea reduce significativamente los niveles de LDLc, y se asocia a una tolerabilidad a corto plazo.

Hemos leído varias publicaciones recientes sobre estos anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 :  sólo o combinado con estatinas para pacientes con hipercolesterolemia primaria ( publicado en el NEJM un ensayo en fase 2 patrocinado por Sanofi) , y en  Ensayo RUTHERFORD publicado en Circulation, también de Amgen para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Esperaremos a los estudios en fase III y seguiremos informando.

Dosis bajas de aspirina para la prevención de tromboembolismo venoso recurrente



El NEJM acaba de publicar anticipadamente los resultados del estudio ASPIRE, presentado en la reunión de la Asociación Americana del Corazón. Los autores señalan que los pacientes que han sufrido un primer episodio de tromboembolismo venoso (TEV) no provocado se encuentran en un alto riesgo de recurrencia después de suspender la anticoagulación.
 
Aunque a largo plazo el tratamiento con antagonistas de la vitamina K es eficaz en la prevención de la recurrencia, no se ha demostrado que mejora la supervivencia, es un inconveniente para los pacientes y se asocia con un mayor riesgo de sangrado. El propósito de su estudio fue determinar si el uso de aspirina, una vez suspendida la anticoagulación, sería eficaz en la prevención de recurrencia de TEV en los pacientes.
 
Participantes: 822 adultos que completaron el tratamiento anticoagulante después del primer episodio de TEV (máximo 2 años antes). Se asigna al azar y doble ciego el tratamiento con aspirina diaria (100 mg, n = 411) o placebo (n = 411) durante un máximo de cuatro años. El resultado primario fue la recurrencia de TEV, definido como una combinación de síntomas, objetivamente confirmado de trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar no fatal (PE) o fatal. La variable principal de seguridad fue hemorragia clínicamente relevante.
 
Resultados: no hubo diferencias estadísticamente significativas entre aspirina y placebo en cuanto a la recurrencia de TEV (riesgo 4,8% anual vs 6,5%, RR ajustado 0,72, IC95%: 0,51 a 1,01; P = 0,09). No obstante, la aspirina redujo la tasa de:
 
– TEV, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular (5,2% vs 8,0% RR: 0,66, IC95%: 0,48-0,92; P = 0,01)
 
– TEV, infarto de miocardio, ictus, hemorragia grave o la muerte por cualquier causa (beneficio clínico neto; HR, 0,67, IC 95%: 0,49-0,91; P = 0,01).
 
Se observó sangrado clínicamente relevante en 8 pacientes asignados a placebo y 14 a aspirina (tasa de 0,6% anual frente a 1,1% por año, respectivamente, p = 0,22). No hubo diferencias significativas entre los grupos diferencias en las tasas de eventos adversos graves.
 
Conclusión: la administración diaria de aspirina a dosis bajas (100 mg) no se traduce en una reducción en la tasa de recurrencia de TEV estadísticamente significativa, si bien se observa una reducción de eventos vasculares mayores. El estudio tuvo poca potencia estadística para el objetivo primario. 

El editorial, con el título Aspirina para la prevención dual de trombosis venosa y arterial, analiza los datos combinados de este estudio con los de otro estudio similar (Warfasa) y concluye que, entre los pacientes con TEV que hayan completado la anticoagulación inicial, la aspirina parece ser una opción razonable y clínicamente relevante para la prevención a largo plazo de tromboembolismo dual recurrente y eventos cardiovasculares arteriales.
 
¿Cómo debe influir en la práctica médica los resultados de estos estudios?:
 
– antes de que los médicos prescriban aspirina para los pacientes que han sufrido TEV agudo, es importante instaurar tratamiento con anticoagulación eficaz por lo menos durante 3 meses, para evitar el alto riesgo de recurrencia temprana. 


– para los pacientes que desean dejar la anticoagulación, la aspirina a dosis de 100 mg/día reduciría en un tercio el riesgo de TEV recurrente así como de eventos cardiovasculares arteriales, y también puede atenuar la trombosis precoz de recurrencia después de la interrupción de la anticoagulación oral. 

La aspirina es barata, no requiere monitorización (en contraste con warfarina) y no se acumula en pacientes con insuficiencia renal (en contraste con dabigatran y rivaroxaban). Además, si se produce hemorragia grave o el paciente requiere cirugía urgente, los efectos antiplaquetarios de aspirina puede ser revertida con transfusión de plaquetas.
   

Se publica el estudio ALTITUDE: aliskiren con IECA o ARA2 en pacientes diabéticos

Hace un año se informó de la finalización anticipada del estudio ALTITUDE debido al incremento de efectos adversos en el grupo tratado con aliskiren respecto al grupo placebo. Los analisis previos indicaban una mayor incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) no fatal, complicaciones renales (enfermedad renal terminal o muerte por causa renal), hiperpotasemia e hipotensión en pacientes tratados con aliskiren (publicaciones de ALTITUDE en Hemos leído).
 

 
Se publica ahora en NEJM el estudio ALTITUDE, el ensayo clínico aleatorizado, doble ciego sobre eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas, realizado con 8.561 pacientes con un seguimiento medio de 32,9 meses. En el grupo tratado se añadió aliskiren 300 mg/día al tratamiento convencional con IECA o ARA 2.
 
El objetivo principal del estudio fue una variable combinada de mortalidad cardiovascular, paro cardíaco con resucitación, infarto de miocardio no fatal, ACV no fatal, hospitalización por insuficiencia cardiaca, enfermedad renal terminal, muerte atribuible a la insuficiencia renal, trasplante, o duplicación de los niveles de creatinina sérica basal.
 
Los resultados no muestran beneficios de la adición del inhibidor de la renina en la variable primaria (HR=1,08; IC95% 0,98-1,20), ni en las secundarias.

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En el análisis según niveles de potasio sérico, los pacientes con un nivel basal de potasio sérico mayor o igual a 5.0 mmol/litro tratados con aliskiren tuvieron un mayor riesgo en la variable primaria compuesta que con placebo (HR = 1,48; IC95% 1,14-1,92, p=0.004) y mayor mortalidad cardiovascular (HR = 1,62; IC95% 1,02-2,55, p=0.04).
 
Un 33,8 % de pacientes interrumpieron el estudio en el grupo de aliskiren frente al 28,4% de placebo (p=0.001). Por efectos adversos del fármaco interrumpieron el estudio el 13.2% del grupo aliskiren y el 10.2% del grupo placebo (p<0.001).
 
El efecto adverso más frecuente fue hiperpotasemia, con un 39,1% en el grupo aliskiren y 29,0% en el placebo (p<0.001) que motivó más abandonos (4.8% vs. 2.6%; p<0.001). La proporción de pacientes con niveles potasio sérico ≥6 mmol/L fue significativamente mayor en el grupo de aliskiren que en el placebo (11.2% vs. 7.2%; p<0.001). La hipotensión se dio con más frecuencia con aliskiren (12.1% vs. 8.3%; p<0.001).
 
Los autores concluyen que añadir aliskiren a una terapia estándar con IECA o ARA2, en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y renal no reduce este riesgo comparado con placebo e incluso puede ser perjudicial
 
Actualmente, aliskiren se está evaluando asociado a otro fármaco con bloqueo del sistema renina angiotensina en pacientes con insuficiencia cardiaca en dos ensayos clínicos: el ASTRONAUT, del que pronto conoceremos los resultados y el ATMOSPHERE, que está en fase de reclutamiento y finaliza en 2014.