Reducción del colesterol con anticuerpos anti-PCSK9 en pacientes intolerantes a estatinas

Las estatinas son uno de los grupos farmacológicos más ampliamente utilizado en todo el mundo y habitualmente bien tolerado. Asociadas a la dosis y su potencia se describen una variedad de afectaciones musculares tales como las mialgias, miositis, rabdomiolosis o el aumento de las enzimas musculares (CK), que comprometen la adherencia al tratamiento y que han supuesto la retirada de alguna de ellas. La incidencia de esta miotoxicidad según varios estudios observacionales, está entre el 5-20%, por lo que en todo el mundo habrían aproximadamente 1,5 millones de personas afectadas por este tipo de reacción adversa.

Habitualmente, cuando un paciente tiene alguno de estos síntomas o sus CK son elevadas, se modifica la dosis del tratamiento, se espacia la cadencia o se alterna de estatina. En los casos más acusados  o cuando CK superan 10 veces el límite superior, se suspende la estatina cambiando a otro fármaco reductor de lípidos como la ezetimiba, o quelantes de sales biliares como la colestiramina.

Con el sugerente título “Si te duelen los músculos, pravastatina o lovastatina”, resumen en 3clics una revisión publicada en PLOS ONE de este pasado agosto, en la que se recopilan y analizan todas las notificaciones de reacciones adversas de la FDA de estatinas relacionadas con afectación muscular y de los tendones. Según los casos americanos notificados durante 2005-2011, el ratio de riesgo relativo para rosuvastatina fue consistentemente más alto que para otras estatinas. Atorvastatina y simvastatina se mostraron con riesgos intermedios, mientras que pravastatina y lovastatina aparentaban tener los ratios de riesgo más bajos. Pese a los sesgos que este tipo de estudios pueden conllevar y que los propios autores detallan en la discusión, la potencia relativa parece relacionarse con el riesgo de efecto adverso muscular, con la excepción de la fluvastatina que pese a ser la menos potente, tiene un riesgo del 74% comparado con rosuvastatina.

Recientemente se ha publicado en el European Journal of Internal Medicine una revisión sobre la miotoxicidad inducida por estatinas. En esta revisión, repasan la epidemiología, manifestaciones clínicas, fisiopatología, así como el diagnóstico y el manejo de dicha miotoxicidad. Resumimos los factores de riesgo que podrían inducirla cuando utilizamos estatinas en la siguiente tabla:

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Y dicho esto… parece que las compañías farmacéuticas ya búscan nuevas dianas terapéuticas. Nos referimos a los anticuerpos monoclonales humanos anti-PCSK9 (proproteína sérica convertasa subtilisin/hexin tipo 9).

La PCSK9 se une a los receptores de LDL degradándolos de manera que quedan pocos disponibles en los hepatocitos para eliminar el exceso de LDL-c de la sangre. El mecanismo de acción de estos anticuerpos monoclonales sería que, al bloquear las PCSK9, se incrementaría el número de receptores libres de LDL que pueden unirse al LDL circulante, disminuyéndose así los niveles de colesterol en sangre.

Recientemente se ha publicado los resultados de un ensayo en fase 2, el  Ensayo GAUSS descrito en JAMA, en donde valoran el efecto del anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 en los niveles de LDLc de pacientes con intolerancia a estatinas por reacciones de miotoxicidad.

Es un estudio de 12 semanas de duración de Amgen, en dónde el Ac monoclonal anti- PCSK9 denominado AMG145, se ensaya controlado con placebo y ezetimiba. Se seleccionan 236 pacientes de los cuales se randomizan 160 en cinco grupos diferentes. Grupo 1: 280 mg de AMG145, grupo 2: 350 mg de AMG145, grupo 3: 420 mg de AMG145, grupo 4: 420 mg AMG145 + 10 mg/día ezetimiba, y grupo 5: placebo + 10 mg/día ezetimiba. El AMG145 y el placebo lo administran vía subcutánea cada 4 semanas.

Como resultado primario midieron la disminución en los niveles basales de LDL-c a las 12 semanas, resultando de -67, -70, -90, -110 y -14 mg/dL en cada grupo, respectivamente. También incluyeron medidas de seguridad y tolerabilidad a las diferentes dosis del AMG145 sólo o combinado con ezetimiba, encontrando 4 RAM graves con AMG145: enfermedad arterio-coronaria, pancreatitis aguda, fractura de cadera y síncope, y siendo la mialgia la RAM más frecuente.

Concluyen: el Ac monoclonal anti-PCSK9 administrado vía subcutánea reduce significativamente los niveles de LDLc, y se asocia a una tolerabilidad a corto plazo.

Hemos leído varias publicaciones recientes sobre estos anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 :  sólo o combinado con estatinas para pacientes con hipercolesterolemia primaria ( publicado en el NEJM un ensayo en fase 2 patrocinado por Sanofi) , y en  Ensayo RUTHERFORD publicado en Circulation, también de Amgen para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Esperaremos a los estudios en fase III y seguiremos informando.

3 thoughts on “Reducción del colesterol con anticuerpos anti-PCSK9 en pacientes intolerantes a estatinas

  1. Super-interesante!!!
    Muchas gracias por vuestra continua insistencia en des-asnarnos.
    Seguir así, por favor.

    JVMT Responder

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