Debate sobre riesgo de fractura atípica de fémur con denosumab

Compañeros de la blogosfera sanitaria ya se han hecho eco de la carta de seguridad enviada por AMGEN a los profesionales sanitarios donde nos informan acerca del riesgo de fractura atípica de fémur con el uso de denosumab. Lo resumen con la frase: Se han notificado raramente casos de fractura atípica de fémur en pacientes con osteoporosis posmenopáusica que están recibiendo Prolia® (denosumab).
 
Por el mes de mayo del año pasado, se publicó en Hemos leído un resumen sobre la Lectura crítica: denosumab en fracturas osteoporóticas realizada por los compañeros de Navarra y fuimos testigos del necesario debate científico entre el laboratorio fabricante del producto Prolia® y el autor de la lectura crítica, Juan Erviti, donde cada uno defendía la evidencia disponible con disparidad de opiniones.
 
La réplica completa de Amgen a la lectura crítica del ensayo FREEDOM se puede leer en el comentario 1 de la noticia de Hemos Leído y la respuesta del autor en el enlace del comentario 2. Queremos destacar la siguiente réplica y contestación:
 
Comentario 4 (Amgen)
 
En relación al criterio de exclusión de aquellas mujeres que habían tomado bisfosfonatos orales durante más de tres años, se menciona en el artículo que “no hay ningún dato para recomendar el tratamiento con denosumab en estas mujeres”. En este sentido cabe tener en cuenta que esta población se excluyó para evitar interferencias en la evaluación de la reducción del riesgo de fractura dada la potencial acumulación de los bisfosfonatos a largo plazo. 
 
Se han comunicado datos de pacientes previamente tratadas con alendronato (entre 6 meses y 11 años) que pasan a tratarse con denosumab provenientes del estudio STAND, observándose que el patrón en la reducción de los marcadores de remodelado óseo y la ganancia de DMO en todas las localizaciones medidas observado con denosumab fue similar, independientemente del tiempo de tratamiento previo con alendronato. Asimismo, la incidencia y tipo de acontecimientos adversos fueron similares a los notificados en el estudio global.
 
 
Respuesta (Juan Erviti) 
 
Los autores argumentan que se excluyó a las mujeres que habían recibido bisfosfonatos durante más de 3 años “para evitar interferencias en la evaluación de la reducción del riesgo de fractura dada la potencial acumulación de los bisfosfonatos a largo plazo”. Este argumento es discutible ya que tanto el grupo denosumab como el control estarían expuestos por igual al tratamiento previo. Por otro lado, la utilización de bisfosfonatos a medio o largo plazo parece que se relaciona con efectos adversos óseos como osteonecrosis o un aumento de la incidencia de fracturas atípicas (diáfisis y subtrocánter). 
 
El hecho de que el denosumab inhiba el recambio óseo de forma similar a los bisfosfonatos induce a pensar que los efectos deletéreos óseos podrían potenciarse con la administración secuencial de ambos fármacos. Según los datos de reacciones adversas recogidas por la EMA a través del sistema de notificación espontánea, el sistema musculoesqulético es el que cuenta con mayor incidencia de reacciones adversas por denosumab. A fecha 20/07/2012 hay descritos 321 casos, de los que 86 son de osteonecrosis, 84 de dolor óseo ó maxilar y 11 de dolor musculoesquelético. 
 
La práctica clínica nos indica que el perfil de reacciones adversas óseas de denosumab es muy parecido al de los bisfosfonatos.
 
Por todo ello, es lógico pensar que los pacientes expuestos previamente a bisfosfonatos durante más de 3 años que reciban denosumab pueden ver potenciados los efectos óseos indeseables descritos para ambos tipos de fármacos.
 
El ensayo FREEDOM no nos ofrece información al respecto y la prudencia nos invita a pensar que en principio no parece conveniente indicar el uso de denosumab a pacientes que ya han sido expuestos a bisfosfonatos durante al menos 3 años, que es una parte importante de las mujeres usuarias de medicamentos para la osteoporosis. 
 
No tenemos evidencias de una hipotética eficacia del denosumab en reducir fracturas en este grupo de mujeres y sí tenemos datos sobre los efectos óseos indeseables del denosumab y bifosfonatos a largo plazo.
 

Seguimos con los suplementos de calcio y mortalidad cardiovascular

La historia continúa. Este tema lo hemos tratado ya en Hemos leído en sucesivas entradas de 2010 y de 2011. Un buen resumen lo tenéis en el post de mayo 2011, en dónde comentábamos el metanálisis de Bolland et al: en mujeres postmenopáusicas, parecía existir interacción entre el uso de suplementos de calcio y un aumento del riesgo cardiovascular. Esta serie de publicaciones ha provocado la caída en la prescripción de suplementos de calcio en países como por ejemplo, Nueva Zelanda.
 
¿Qué novedades se cuecen? 

En EEUU parece ser que más de la mitad de la población mayor consume de forma habitual suplementos que contienen calcio. En una reciente publicación en la revista JAMA, investigan si la suplementación o la ingesta de calcio, se asocia o no con la mortalidad por todas las causas de origen cardiovascular, enfermedad cardíaca, o cerebrovascular.
 
El estudio es prospectivo y recoge datos de 388.299 hombres y mujeres de entre 50 y 71 años, pertenecientes al National Institutes of Health- AARP Diet and Healht Study, reclutados desde 1995-1996 hasta finales de 2008. Se considera suplementación con calcio a la ingesta de calcio vía multivitamínicos o los suplementos de calcio específicos, y la ingesta de calcio se recoge a partir de un cuestionario validado sobre hábitos alimenticios. Se hizo un seguimiento promedio de 12 años, registrándose 7.904 muertes de origen cardiovascular entre los hombres, y 3.874 entre las mujeres. Mediante modelos de regresión de Cox multivariante, ajustaron los datos a características demográficas, estilos de vida, y dieta. Los resultados los presentan según hombres o mujeres, ya que encontraron una interacción en la variable sexo.
 
Resultados: el 51% de los hombres y el 70% de las mujeres tomaban suplementos de calcio. En los hombres, la suplementación con calcio (>1000 mg/día) se asocia con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (RR 1,20; IC 95% (1.05-1.36)), y muerte por enfermedad cardíaca (RR 1.19; IC 95% 1.03-1.37), pero no se encontró significación estadística con muerte por enfermedad cerebrovascular. Entre las mujeres, no encontraron asociación con muerte cardiovascular, muerte por enfermedad cardíaca ni cerebrovascular. Las ingestas de calcio en la dieta no se relacionaron con muerte cardiovascular ni en hombres ni en mujeres.
 
Los autores refieren ciertas limitaciones en su estudios, como que no recogieron la duración del uso de los suplementos de calcio, los antecedentes cardiovasculares familiares, y que las ingestas de calcio en la dieta sólo se anotaron al inicio del estudio. 

Al hilo del debate,  interesantes y confrontados los dos editoriales publicados en este febrero en la revista AFP. Uno de ellos, de los Dres. Ian Reid y Bolland Marcos argumentan porqué los suplementos de calcio no deben de considerarse como la panacea de bajo costo para la pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas, y resaltan que el calcio hay que considerarlo como un componente importante de una dieta equilibrada, sin más
 
El segundo editorial, del Dr. Bhattacharya Rajib argumenta que no hay ninguna evidencia convincente de que los suplementos de calcio a las dosis habituales, supongan un peligro para la salud cardiovascular. Señala que ninguno de los estudios incluídos en los metanálisis de Bolland et al estaban diseñados para detectar eventos cardiovasculares como objetivos primarios, no se identificaban los tratamientos cardiovasculares que tomaban las pacientes de forma concomitante, y los datos de eventos cardiovasculares no se recogieron de una forma estandarizada.
 

Nos parece razonable, hasta que se despejen las dudas, seguir las recomendaciones del Australian Prescriber de febrero 2013, que se resume:

 ·       La coadministración de calcio y vitamina D previene fracturas en mujeres mayores institucionalizadas, pero hay poca evidencia de que los suplementos, administrados como monoterapia o en combinación, prevenga de fracturas en otra población que vive en comunidad.

·       Los suplementos de Calcio y Vitamina D no son siempre necesarios para que los bifosfonatos sean efectivos. Si se prescribe ácido zoledrónico, y hay alto riesgo individual de déficit de Vitamina D, si que se deberá suplementar con Vitamina D.

·       Hay escasa evidencia de que una ingesta de calcio en la dieta, se asocie con riesgo de fractura o de eventos cardiovasculares, por lo tanto, no hay que limitar de forma generalizada la ingesta de calcio dietética.

·       Los suplementos de calcio incrementan el riesgo de infarto de miocardio en un 25%, y el de ictus entre un 15-20%. La administración conjunta de vitamina D no mitiga estos riesgos. El amplio uso de suplementos de calcio a largo plazo para prevenir fracturas no es apropiado.

Se confirma mayor riesgo de fractura atípica con el uso de bifosfonatos en la mujer española de edad avanzada

Desde que en 2005, Odvina et al (J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:1294–301) publicaron el primer artículo de advertencia sobre los efectos potencialmente nocivos del alendronato debido a la supresión del remodelado óseo, se han publicado una serie de estudios de casos y series cortas donde se ha demostrado una asociación entre el uso de bisfosfonatos y mayor riesgo en fracturas atípicas de fémur (subtrocantéreas/diafisarias).
 
De hecho, en abril de 2011, la AEMPS publicó una nota informativa de seguridad sobre los bisfosfonatos y riesgo de aparición de fracturas atípicas femorales y la EMA está revisando la seguridad a largo plazo de los bifosfonatos, ya que una fractura inusual del fémur después de un trauma mínimo planteó la sospecha de que la causa podría ser un efecto adverso de estos fármacos.
 
Confirmando estos hechos, se ha publicado en el BMJ un estudio anidado de casos y controles, realizado por compañeros de Navarra, donde han evaluado la asociación entre el uso de bisfosfonatos y el riesgo de fracturas atípicas de fémur entre las mujeres de 65 años o más de la población española a partir de la base de datos BIFAP (Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria).
 
El análisis incluyó 44 casos y 220 controles emparejados (edad media, 82 años). Los casos se definieron como mujeres de 65 años o más con un primer diagnóstico de fractura diafisaria o subtrocantérea, registradas en la base de datos BIFAP entre el 1 de enero 2005 y el 31 de diciembre de 2008, con al menos un año de seguimiento antes de la fecha de ingreso por fractura. Por cada caso se seleccionaron al azar, de la base de datos, cinco controles emparejados por edad y fecha de tratamiento y sin antecedentes de fractura atípica.
 
El OR de fractura femoral atípica por el uso de bisfosfonatos se determinó mediante regresión logística condicional. Los modelos se ajustaron por comorbilidades y el uso de otros medicamentos.
 
El uso de bifosfonato, en algún momento del estudio, fue más frecuente en los casos que en los controles (29,6% vs 10,5%). En el análisis multivariante, OR (95% CI) de la fractura femoral atípica fue de 4,30 (1,55 a 11,9) a favor de las usuarias que habían tomado bifosfonatos frente a las que no lo habían tomado nunca. El riesgo de fractura aumentó con el uso prolongado, con un OR de 9,46 (2,17 a 41,3) cuando se comparó los datos de las usuarias que utilizaban bifosfonatos más de 3 años frente a las no expuestas (p para la tendencia = 0,01).
 
La principal fortaleza de este estudio es que las ORs observadas indican una fuerte asociación entre el uso de bisfosfonatos y el aumento de riesgo de fractura femoral atípica, que difícilmente puede ser cuestionada por motivos de parcialidad en el diseño.
 
Una de las principales limitaciones de este estudio es el pequeño número de casos, lo que hace inviable realizar análisis de subgrupos por medicamentos. Otra limitación podría ser que las imágenes de rayos X no estaban disponibles. Sin embargo, esto puede no ser una limitación importante, ya que los casos de fractura de cadera se describían al detalle en los procedimientos quirúrgicos.
 
Por todo ello, los autores concluyen que el uso de bisfosfonatos se asoció con un mayor riesgo de fracturas diafisarias o subtrocantéreas en mujeres españolas de edad avanzada en una población de bajo riesgo de fractura, con un riesgo más elevado entre las usuarias que utilizan bisfosfonatos a largo plazo.