EMA investiga riesgos sobre el páncreas de las terapias con GLP-1 para diabetes tipo 2


 
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) nos comunica que está investigando los hallazgos de un grupo de investigadores académicos independientes que sugieren un mayor riesgo de pancreatitis (inflamación del páncreas) y cambios precancerosos celulares (metaplasia del conducto pancreático) en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con terapias basadas en el GLP-1 (péptido agonista similar al glucagón1).
 
Los hallazgos se basan en el examen de un pequeño número de muestras de tejido obtenidas de páncreas de donantes de órganos con y sin diabetes mellitus, que fallecieron debido a causas distintas de la diabetes. El Comité de la Agencia de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) y el Comité de evaluación de riesgos en farmacovigilancia (PRAC) están investigando la información proporcionada por los investigadores para determinar la necesidad de un posible futuro proceso regulador.
 
Por ahora, la EMA no ha llegado a ninguna conclusión sobre esta investigación. Actualmente no hay ningún cambio en las recomendaciones sobre el uso de estos medicamentos y no hay necesidad para que los pacientes dejen de tomar sus medicamentos. Los profesionales sanitarios deben seguir la información contenida en la ficha técnica para prescribir estos medicamentos.
 
Estos efectos en el páncreas ya fueron identificados como un posible riesgo durante la evaluación inicial de autorización de comercialización de estos medicamentos, debido a su mecanismo de acción, y casos raros de pancreatitis ya han sido reportados. Advertencias para pacientes y profesionales de la salud están incluidas en la ficha técnica de todos estos medicamentos. 

Las terapias basadas en el GLP-1 son también conocidos como miméticos de la incretina. En la UE se incluyen exenatida (Byetta, Bydureon), liraglutida (Victoza), lixisenatide (Lyxumia), sitagliptina (Efficib, Januvia, Janumet, Ristaben, Ristfor, Tesavel, Velmetia, Xelevia), saxagliptina (Komboglyze, Onglyza), linagliptina (Jentadueto, Trajenta) y vildagliptina (Eucreas, Galvus, Icandra, Jalra, Xiliarx, Zomarist). Estos medicamentos actúan como hormonas llamadas incretinas (hormonas producidas en el intestino) aumentando la cantidad de insulina liberada por el páncreas en respuesta a la alimentación. Están autorizados para su uso junto con dieta y ejercicio en pacientes con diabetes tipo 2.
 

Riesgo de pancreatitis aguda en diabéticos con terapia basada en la incretina


 
A finales de febrero se ha publicado en la revista JAMA Intern Med un estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Los fármacos relacionados son exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años en el mercado.
 
El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo2 en el periodo descrito anteriormente, identificó 1269 casos de pancreatitis aguda que fueron emparejados con sus respectivos controles.
 
El riesgo de pancreatitis en los casos duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables confundidoras, obtienen un OR de 2.24 (IC95% 1.36-3.68) para los tratamientos de menos de 30 días y de 2.01 (IC95% 1.37-3.18) para los tratamientos de más de 30 días y menos de dos años. Los hallazgos no son generalizables a personas mayores de 64 años ya que fueron excluidas del análisis.
 
Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban dudas sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, este año la ADA/EASD las incluía en el algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de tratamiento tras metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o insulina, modificando el algoritmo previo que diferenciaba entre terapias más o menos validadas.
 
Mientras las gliptinas ganan terreno en la segunda línea del tratamiento de la DM2, el comentario en JAMA y un editorial en BMJ plantean cuestiones sobre su seguridad.


 
El editorial del BMJ se pregunta si deberíamos estar preocupados acerca de esto y su respuesta es que mucho. El GLP-1 es un agente pleiotrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y la reducción del apetito. También interactúa por ejemplo con receptores del corazón, riñones, tiroides y páncreas exocrino. Además el GLP-1 es un péptido de muy corta duración, y las consecuencias de la estimulación farmacológica a largo plazo en personas es desconocida.
 
Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación subclínica del páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o subclínica, predispondrían al carcinoma de páncreas.
 
También se cuestiona por qué las empresas han tardado tanto en responder a esta amenaza. Para el autor respondería al paradigma de los tres monos: no ver, no oír, no hablar. Mientras recomienda a los reguladores que no deberían seguir este ejemplo.
 

 
El comentario de JAMA en una línea parecida se pregunta por qué es importante este estudio, si los fármacos ya llevan advertencias sobre el riesgo de pancreatitis.
 
Cita un análisis de la FDA ya mostró una posible señal de cáncer de páncreas con exenatida y sitagliptina en 2009.  Plantea preguntas clave en la controversia respecto a la seguridad de las terapias basadas en GLP-1 ¿cómo una señal para cáncer ha surgido tan pronto, después del lanzamiento de estos fármacos?. Si causan pancreatitis aguda en unos pocos individuos ¿inducen efectos subclínicos más frecuentes en el páncreas exocrino en otros muchos individuos?.
 
Comenta que en la actualidad, los fármacos basados en la GLP-1 están fuertemente promovidos y prescritos en base a que las ventajas superan a los riesgos; que el estudio de Singh y col. es un oportuno recordatorio de la necesidad de información sobre los efectos a largo plazo de estos fármacos; y recuerda otros casos recientes con efectos adversos graves detectados en la postcomercialización donde las autoridades reguladoras han tardado en actuar, y espera que la historia no se repita.
 

 
 
La FDA ha informado en un comunicado que está investigando el posible aumento del riesgo de pancreatitis y comunicará sus conclusiones y recomendaciones finales cuando su análisis esté completo o tenga más información que aportar.  
 

Aliskiren no aporta beneficios a la terapia convencional para IC (estudio ASTRONAUT)


 
El estudio ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes), se diseñó con el objetivo de evaluar si aliskiren (añadido a la terapia estándar) reducía la incidencia de muerte cardiovascular (CV) o rehospitalización por insuficiencia cardiaca a 6 meses, en pacientes que padecen un episodio de descompensación aguda de su insuficiencia cardíaca.
 
Se incluyeron 1639 pacientes, aleatorizados de forma doble ciega a recibir aliskiren (150-300 mg) o placebo.
 
Se ha publicado el estudio en la revista JAMA. Los resultados no muestran diferencias significativas ni en la variable principal compuesta por mortalidad CV o rehospitalización por IC a los 6 meses, así como en estas variables evaluadas al año (objetivo secundario).

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Los efectos adversos relacionados con hiperpotasemia, daño o insuficiencia renal o hipotensión, fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento. En el análisis por subgrupos, tan solo una diferencia entre los pacientes diabéticos y no diabéticos en el seguimiento a un año y sin diferencias en el resto de subgrupos ni en el análisis a seis meses. 

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En conclusión, en pacientes con hospitalización por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskiren a la terapia estándar no mejora la mortalidad CV o la rehospitalización por IC.

El análisis de subgrupos es consistente con estudios previos donde se observó un empeoramiento en los pacientes diabéticos que ya toman un fármaco que actúa sobre el sistema renina-angotensina-aldosterona.

Los autores proponen nuevas investigaciones para evaluar los efectos de la inhibición de la renina en una cohorte de pacientes con hospitalización por IC que excluya a los pacientes con diabetes mellitus.
 

Domperidona a estudio por sus efectos adversos cardíacos


 
Domperidona es un viejo conocido que se utiliza para aliviar los síntomas de las nauseas, vómitos, malestar abdominal y ardor de estómago. 

La Agencia Europea de Medicamentos ha iniciado una revisión sobre su
seguridad cardíaca. 
 
Recordemos que hace un año la
Agencia Canadiense notificaba a sus profesionales la asociación entre el uso de domperidona y el riesgo de arritmias ventriculares graves o muerte súbita de origen cardiaco, y que aquí en España, en Diciembre 2011 ya publicó la AEMPS una nota informativa al respecto.
 
La Agencia Europea de Medicamentos revisará ahora todos los datos disponibles sobre el balance beneficio-riesgo de los medicamentos que contienen domperidona, y emitirá una opinión sobre si las autorizaciones de comercialización deben mantenerse, modificarse, suspenderse o retirarse en la UE.
 

Tratamiento corto de clopidogrel y aspirina en prevención secundaria de ictus: estudio CHANCE

Un tratamiento de corta duración con aspirina y clopidogrel, inmediatamente después de sufrir una ataque isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (ACV) menor es superior a la aspirina sola en la reducción de sufrir un segundo ACV posterior, y sin incrementar significativamente el riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores.
 
Los resultados se han presentado en febrero en la International Stroke Conference 2013. El estudio CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) es un ensayo randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, realizado en 5.170 pacientes que evalúa si un tratamiento con clopidogrel durante 3 meses (dosis de carga de 300 mg y posteriormente 75 mg al día) y combinado con aspirina (durante las tres primeras semanas), es superior a aspirina sola (durante los 3 meses) en pacientes de alto riesgo con accidente cerebrovascular agudo no discapacitante.
 
La variable principal de eficacia es el porcentaje de pacientes con cualquier accidente cerebrovascular (isquémico o hemorragia) a los 3 meses. La variable principal de seguridad es la combinación de hemorragias moderadas y graves.
 
Los resultados muestran que el riesgo de ictus a los 90 días es menor en los pacientes que recibieron clopidogrel con aspirina (HR= 0.68, IC95% 0.57-0.81; p<0.001). La variable secundaria combinada por ictus, infarto de miocardio y mortalidad vascular muestra también, menor riesgo con el tratamiento combinado (HR= 0.69, IC95% 0.58-0.82; p< 0.001).
 
Las hemorragias graves fueron similares en ambos tratamientos (0.2% en cada uno). Las hemorragias leves fueron más frecuentes con el tratamiento combinado (1.2% vs. 0.7%; p=0.13), sin embargo aclaran que entre estas, incluían los sangrados nasales.
 
A diferencia de otros estudios como el MATCH o el SPS3 que mostraron un incremento del riesgo de sangrado con la asociación clopidogrel-aspirina, en el estudio CHANCE la administración fue de menor duración, lo que reduciría el riesgo de hemorragias graves.
 
CHANCE: Presentación y póster. ISC 2013.