Grandes superproducciones y su evidencia incompleta: a propósito del dabigatran

El Brithis Medical Journal ha publicado varios artículos de investigación sobre grandes superproducciones de la farmacoterapia cardiovascular, entre ellos el dabigatrán. Como dice en su editorial, el BMJ reconoce el valor terapéutico de este medicamento, pero piensa que se ha enfatizado mucha más en la fe de médicos y pacientes, dando mucho bombo promocional dejando de lado la transparencia.

El dabigatrán fue el primero de los nuevos anticoagulantes orales con licencia para prevenir el accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de EE.UU. en 2010 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) un año después.
 
La única ventaja para prescribir este anticoagulante, según dijo su fabricante Boehringer Ingelheim, es que no necesita ningún seguimiento, a diferencia de la warfarina. Una vez en el mercado, dabigatrán demostró ser un éxito financiero rápido, con una facturación mundial de más de $1bn en abril de 2012. Pero, a la vez que las ventas se disparaban, crecían las preocupaciones acerca de los informes de hemorragias fatales que empezaban a surgir.

Como Deborah Cohen revela en su artículo de investigación, la compañía ha retenido importantes datos que muestran que la monitorización de las concentraciones plasmáticas del fármaco y el ajuste de la dosis podrían mejorar la seguridad del paciente.

 
En cambio, la estrategia comercial de Boehringer Ingelheim fue enfatizar el mensaje SIN SUPERVISIÓN. «No hay necesidad de análisis de sangre periódicamente para ver si el nivel de anticoagulación sanguínea está en el rango correcto», presumían en uno de sus anuncios publicitado en Estados Unidos.

Documentos de la empresa
revelados en el curso de un litigio en EE.UU. sobre dabigatrán muestran que con un control adecuado y el cambio de la dosis cuando sea necesario dependiendo de ese control, las hemorragias mayores se podrían reducir en un 30-40% en comparación con la warfarina bien controlada. Pero, como Cohen descubrió, ni los médicos ni las agencias del medicamento han sido alguna vez conscientes de estos datos. Actualmente, en lugar de ello, las directrices actuales recomiendan la nueva generación de anticoagulantes orales en parte debido a que no requieren monitorización.

En un artículo de análisis que acompaña, Thomas Moore,
científico senior del Instituto para la seguridad de los medicamentos en EE.UU., dice que la reducción de la hemorragia «merece ser clasificado como un problema de seguridad de los pacientes de primer orden«. Y otro de los problemas, como señalan Rita Redberg y Blake Charlton en otro editorial, es queel dabigatrán se benefició de los programas de la FDA para estimular la innovación, y esto también contribuyó a que se realizara una evaluación menos robusta de beneficios y riesgos«.

Terminan comentando que la sociedad debe tener en cuenta las ventajas y desventajas de la aprobación acelerada de medicamentos en términos de garantía de eficacia y seguridad. Es necesario un proceso más transparente en la recopilación de datos y una revisión más a fondo de la información clínica disponible, sin tener que llegar al extremo de obtenerla a base de litigios y citaciones.


Sin duda, la sociedad se beneficia cuando existe una vía rápida para obtener nuevos tratamientos, sobre todo en las enfermedades que no tienen tratamientos alternativos. Sin embargo, como estamos aprendiendo del dabigatrán, un mayor rigor metodológico antes de la aprobación administrativa y una vigilancia post-comercialización cuidadosa y accesible podrían proporcionar una mejor atención al paciente y permitirnos reconocer cuando un tratamiento es realmente novedoso.

Eficacia de los SYSADOA: nuevos datos

   Los SYSADOA, fármacos de acción lenta sobre los síntomas de la artrosis (SYmptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis), incluyen la glucosamina, el condroitin sulfato, la diacereína y la asociación de glucosamina con condroitin sulfato.

   En 2006, se publicó el ensayo GAIT en el New England Medical Journal. Se asignaron aleatoriamente a 1583 pacientes con osteoartrosis de rodilla los siguientes tratamientos: 1500 mg/dia de glucosamina, 1200 mg/dia de condroitin sulfato, ambos tratamientos, 200 mg/día de celecoxib o placebo. Durante 24 semanas los pacientes solo tomaron el tratamiento asignado y se les permitió tomar hasta 4 gramos al día de paracetamol, como medicación de rescate. La medida de resultado fue la disminución de al menos un 20% del dolor inicial.

   Las conclusiones del estudio fueron que la glucosamina y el condroitin sulfato solos o en combinación no reducen el dolor de forma efectiva en el grupo global de pacientes con osteoartritis de la rodilla. Y que los análisis exploratorios sugieren que la combinación de glucosamina condroitin sulfato puede ser eficaz en el subgrupo de pacientes con dolor de moderado a severo de la rodilla.

   Ocho años después, se presenta el ensayo MOVES, un ensayo clínico aleatorizado, de no inferioridad, doble ciego y controlado, realizado en pacientes con artrosis de rodilla sintomática y dolor moderado-severo. Se aleatorizó a 606 pacientes a recibir 1500 mg de hidrocloruro de glucosamina con 1200 mg de condroitin sulfato (GH+CS) al día, frente a 200 mg al día de celecoxib durante seis meses. Se permitía el uso de paracetamol hasta 3 gramos al día como medicación de rescate.

A diferencia del GAIT, en el estudio MOVES no se asignaron pacientes a la rama de placebo. Recordemos que en el estudio GAIT un 60% de los pacientes respondieron a placebo (que podía utilizar hasta 4 g al día de paracetamol como medicación de rescate).
 
El estudio MOVES se ha presentado en varios Congresos y por el momento disponemos solo de las comunicaciones remitidas a estas reuniones. En la información que se ha presentado, se muestra que GH+CS no ha sido inferior en eficacia a celecoxib a los seis meses, objetivo principal del estudio. También se observa que GH+CS habría sido inferior a celecoxib en los resultados al mes, a los dos meses y a los cuatro meses en las escalas de valoración de dolor, rigidez, función y escala visual analógica (VAS). Y que fue necesario tomar más comprimidos de paracetamol en el grupo de GH+CS en el primer mes.
 
A la espera de verlo publicado en su totalidad, dejamos algunas reflexiones:
 
   ¿Qué resultados habría mostrado una rama de placebo (efecto placebo+tratamiento de paracetamol a demanda) que mostró buena respuesta en el estudio GAIT?

     Si hay que esperar hasta los seis meses para que disminuya el dolor igual que con un AINE, ¿es una opción aceptable para el tratamiento del dolor de la artrosis de rodilla en pacientes?.
 
Aquí dejamos los enlaces a las comunicaciones:
 
Abstracts from the 2014 World Congress on Osteoarthritis. Paris, France. 24–27 April 2014 (Nº 35, pág. S25)

Pósters exhibidos. 40 Congreso Nacional de la SER. Santiago de Compostela, 21-23 de mayo de 2014 (Nº 239, pág. 159)

Póster moves

Profilaxis antibiótica continua en infecciones recurrentes de tracto urinario

Las infecciones recurrentes suelen ser motivo de consulta frecuente en atención primaria. Suelen producirse por reinfecciones (distinta cepa, en el 80% de los casos), o recidivas (misma cepa, 20%). En el caso de las reinfecciones, suelen aparecer con más de dos semanas tras la primera infección y se suelen asociar a las relaciones sexuales, a una patología uroginecológica subyacente o  en mujer postmenopáusica, a déficit estrogénico.
 
Los consejos clásicos de orinar con frecuencia, el realizar una micción postcoital y los hábitos higiénicos a menudo fracasan, pero pueden ser útiles en determinados episodios aislados, por ello se siguen recomendando.
 
Según la guía de cistitis no complicada en la mujer de la Sociedad Española de Urología 2013, y la Guía de la Asociación Europea de Urología 2014 :
 
 
          Cuando sean <3 reinfecciones al año, se debería considerar el tratamiento aislado de cada uno de los episodios, valorando el autotratamiento. Se recomiendan pautas cortas del mismo antibiótico que se utilizaría para tratar infecciones urinarias esporádicas.
 
           Si son reinfecciones frecuentes (>3 al año)
 
      o        En caso de asociarse a relaciones sexuales se recomienda dar tratamiento antibiótico profiláctico postcoital. Sólo si la actividad sexual es muy intensa se podría plantear la profilaxis antibiótica continua en lugar de postcoital.
 
      o        En caso de mujer postmenopáusica en la que se asocie falta de estrógenos: aplicar estrógenos tópicos vaginales.
 
      o        Si hay anomalía urológica, se valora si es o no corregible. En caso de no ser corregible, solo se valoraría la profilaxis antibiótica continua cuando fuesen sintomáticas las infecciones.
 
      o        Sólo se considerará tratamiento profiláctico continuo o postcoital cuando las recomendaciones clásicas de prevención y los tratamientos no antibióticos no funcionen. 
 
Si se decide instaurar profilaxis con tratamiento antibiótico continuo, hay que instaurarlo una vez confirmada la erradicación del microorganismo causante de la infección en curso, mediante urocultivo 1-2 semanas tras finalizar el tratamiento antibiótico erradicador. Según una revisión  Cochrane del 2007  la profilaxis continua con antibióticos durante 6 a 12 meses reduce la tasa de Infecciones Urinarias (ITU) durante la profilaxis en comparación con placebo pero, como cabría esperar, se expone a más eventos adversos al grupo tratado con antibióticos (candidiasis vaginal y oral, síntomas gastrointestinales) vs placebo.

La duración recomendada es de 6 a 12 meses. Si al finalizar la profilaxis, reaparece una infección (suele reaparecer en un 20-30% de los casos), las guías proponen reinstaurar la profilaxis durante más tiempo (1-2 años).
 
La selección del antibiótico se realizará según susceptibilidad del microorganismo aislado en el cultivo, historial de alergias del paciente y daño colateral de los antibióticos. Por ello no se recomienda utilizar fluorquinolonas orales ni cefalosporinas
 
No debe usarse la nitrofurantoína 50mg/día durante 6-12 meses al acostarse como profilaxis de larga duración dados los efectos adversos graves pulmonares y hepáticos descritos
 
Por su comodidad y eficacia, se recomienda fosfomicina-trometanol 3 gr cada 10 días.  (El estudio que sustenta esta pauta es un ensayo clínico del 2005, con 317 mujeres en el que comparado con placebo, se establece profilaxis durante 6 meses. Outcome: tiempo en el que aparece la primera recurrencia tras cese de profilaxis. Fue significativamente mayor entre las tratadas con fosfomicina (38 días), frente al grupo placebo (6 días). La frecuencia de efectos adversos no fue diferente entre los dos grupos.) 
 
Otras opciones en nuestro medio: cotrimoxazol 40/200mg al día (equivale a medio comprimido de la presentación de 80/400, o dos comprimidos de la presentación de 20/100 pediátrica)
 
Esto es lo que dicen las Guías.
 
Lo que destaca la revisión publicada en la revista Prescrire Int de febrero de 2014, nos resulta interesante, y por eso lo resaltamos: “La cantidad de fosfomicina-trometanol que se consumiría en 6 meses siguiendo la pauta profiláctica contínua de 3gr cada 10 días, equivaldría a tratar 18 episodios agudos de cistitis durante ese periodo”. 
 
Según Prescrire, en la práctica diaria hay que encontrar un compromiso entre las recurrencias, y la exposición a los antibióticos. El uso continuado de antibióticos como profilaxis favorece el desarrollo de resistencias bacterianas, y expone a unos efectos adversos que como cualquier fármaco, los antibióticos también pueden producir.
 
Sugieren que la estrategia más sensata sería tratar cada uno de los episodios tan pronto como los signos y síntomas clínicos aparezcan, posibilitando el autotratamiento de la paciente. Textualmente: “Es mejor facilitar el acceso al tratamiento para cada episodio, y entrenar a la paciente en cuando y cómo tomarlo, que prescribir profilaxis antibiótica de forma continua, aunque sea a dosis bajas. Los casos en los que la frecuencia de recurrencias es tal que imperaría la profilaxis continua son raros. En tal caso, se podría ofertar fosfomicina trometanol a intervalos regulares o como profilaxis postcoital, pero no hay consenso en cuanto al tratamiento óptimo. Ninguna opción es completamente satisfactoria. De ahí la importancia de debatir con la paciente los beneficios y los riesgos”.
 

¿Geles de lidocaína para el dolor de la erupción dentaria? NO!

La FDA recomienda no utilizar preparados de lidocaína al 2% en geles bucales, para tratar el dolor producido por la erupción dentaria.

dientecillosSe ha visto que la administración excesiva de este preparado en gel o solución tópica podría producir convulsiones, lesión cerebral, lesiones cardíacas e incluso muerte.

Durante 2014, la FDA ha recopilado 22 casos de reacciones adversas graves, incluídas muertes, en niños de entre 5 meses y 3 años y medio a los que se les administraba lidocaína 2% solución/gel orales para tratar el dolor bucal por dentición y/o estomatitis.

Recordamos que en 2011, la FDA también emitió unas recomendaciones sobre el uso de preparaciones de benzocaína utilizadas con la misma finalidad, y su riesgo de aparición de metahemoglobinemia.

Aquí en España tenemos varias especialidades con lidocaína (Xilonibsa aerosol 10%, Xilonor spray) y otras con benzocaína en gel y/o spray bucal, como Hurricaíne gel, Hurricaine spray bucal que utilizadas para sus indicaciones y teniendo en cuenta las advertencias de uso, no entrañan un peligro añadido. Eso si: queda claro que no está indicado para aliviar el dolor producido por los primeros dientes de los niños, de hecho, se advierte de que no debieran utilizarse en menores de 4- 6 años.

Se recomienda para aliviar este dolor:

–    Utilizar mordedores refrigerados en nevera (no en congelador)
–    Masajear suavemente las encías con el dedo para aliviar el dolor.