Cotrimoxazol y muerte súbita en pacientes que reciben fármacos inhibidores del sistema renina angiotensina

En 2010 se publicó un estudio observacional en Arch Inten Med que asociaba la exposición de cotrimoxazol a un mayor riesgo de hospitalización por hiperpotasemia en pacientes mayores en tratamiento con IECAs o ARA2. El riesgo era siete veces mayor en comparación con amoxicilina (OR aj=6.7; IC95% 4.5-10.0), y no se halló para otros antibióticos estudiados: ciprofloxacino, norfloxacino o nitrofurantoína.
 

 
Un nuevo estudio observacional publicado ahora en BMJ, del mismo grupo de investigadores ha encontrado que en pacientes mayores que reciben un IECA o un ARA2, añadir cotrimoxazol se asocia con un incremento del riesgo de muerte súbita.

El estudio con diseño de casos y controles anidados en una cohorte de Canadá, ha incluido pacientes de 65 años o más, en tratamiento con un IECA o ARA2.
 
En el análisis primario, se evaluó el riesgo de muerte dentro de los siete días de una prescripción de los antibióticos estudiados. Cotrimoxazol se ha asociado con riesgo de muerte súbita en los primeros siete días, respecto a amoxicilina (OR aj = 1.38 IC95% 1.09-1.76). Ciprofloxacino mostró riesgo incrementado en este análisis (ORaj=1.29; IC95% 1.03-1.62), pero no en el secundario. Norfloxacino y nitrofurantoína no incrementaron el riesgo.
 
En el análisis secundario, que amplió la ventana de tratamiento a 14 días, cotrimoxazol se asoció con riesgo de muerte súbita respecto a amoxicilina (ORaj=1.54;  IC95% 1.29-1.84). No se encontró mayor riesgo con el resto de antibióticos.
 
Los autores concluyen que, si es posible, se deberían utilizar antibióticos alternativos en este tipo de paciente.
 
Otro estudio del mismo grupo de investigadores señala un mayor riesgo de hospitalización por hiperpotasemia en pacientes mayores tratados espironolactona a los que se prescribe cotrimoxazol respecto a amoxicilina (ORaj= 12.4; IC95% 7.1-21.6).
 
Relacionado con esto la ficha técnica de cotrimoxazol advierte:
 
En pacientes con riesgo de hiperpotasemia e hiponatremia se recomienda una monitorización cuidadosa del potasio y sodio sérico.
 
Debe tenerse precaución en pacientes que reciben otra medicación que produzca hiperpotasemia.
 

Extensión de la terapia antiagregante dual: el estudio DAPT y metanálisis

Se ha publicado en NEJM el estudio DAPT (Dual Antiplatelet Therapy Study) ensayo aleatorizado, controlado con placebo, diseñado para determinar los beneficios y riesgos de continuar la terapia antiplaquetaria dual (TAD) más allá del año tras la colocación de un stent coronario.
 
El estudio incluia una fase de diseño abierto donde se incluyeron 22.866 pacientes a los que se implantó un stent farmacológico (DES). A los 12 meses, los pacientes que no habían sufrido un evento cardiovascular o cerebrovascular grave, revascularización repetida, o una hemorragia moderada o severa se aleatorizaron para recibir 18 meses adicionales de TAD o aspirina sola (se incluyeron un total de 9.961 pacientes en ambos brazos de tratamiento).

Como objetivo primario de eficacia se evaluó la trombosis de stent y los eventos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (MACCE = mortalidad + infarto de miocardio + ictus). El objetivo primario de seguridad evaluado fue hemorragias moderadas y graves.

Los resultados han mostrado que la continuación de la terapia DAPT más allá de los 12 meses de tratamiento respecto a aspirina sola presenta una reducción de la trombosis del stent (0.4% vs 1.4%; HR=0.29; p<0.001) y una reducción de los eventos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (4.3% vs. 5.9%; HR=0.71; p<0.001). Por contra, aumentan las hemorragias moderadas y graves (2.5% vs. 1.6%; HR=1.61; p=0.001).

La mortalidad fue más alta en el grupo de extensión (2.0% vs. 1.5%; HR=1.36; p=0.05). Se debió a un aumento de la mortalidad no cardiovascular (1,0% vs 0,5%, HR=2.23; p=<0.001) que los investigadores atribuyen a un desequilibrio en los grupos del número de pacientes con cáncer (102 vs. 80; p=0.14, 22 pacientes con cáncer más en el grupo de continuación). Hubo diferencias significativas en el número de muertes por cancer entre ambos grupos (31 vs. 14; p=0.02).

Para descartar el inesperado incremento de la mortalidad no cardiovascular, se ha realizado un meta-análisis con 14 ensayos clínicos y 69.644 pacientes que se ha publicado en The Lancet. Analiza el riesgo de la terapia TAD de extensión comparada con la terapia corta (< 6 meses) o aspirina sola, sobre la mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular y mortalidad no cardiovascular, no encontrando diferencias significativas en ninguna de las tres.

Los artículos editoriales que acompañan ambos estudios coinciden en señalar que la duración de la TAD debe ser individualizada para cada paciente teniendo en cuenta el balance beneficio-riesgo.
 

Terapia dual tras implantación de stent: el estudio ARCTIC-Interruption

Se ha publicado en The Lancet el estudio ARCTIC-Interrumption, estudio de extensión del ARCTIC-MONITORING. En el estudio inicial se asignaron aleatoriamente 2.440 pacientes a una estrategia de monitorización de las pruebas de la función plaquetaria o a una estrategia convencional tras colocación de un stent coronario liberador de fármaco (DES), no hallando diferencias entre ambas estrategias.
 
Tras 1 año de seguimiento,
se seleccionaron 1.286 pacientes sin contraindicación para la interrupción de la terapia antiagregante dual (DAPT), que se incluyeron en el estudio ARCTIC-Interrumption. En él se aleatorizaron 645 pacientes al grupo de continuación de la terapia DAPT y otros 641 pacientes se asignaron al grupo de interrupción, donde se mantuvo como tratamiento aspirina sola.

 El estudio de extensión tenía como objetivo principal demostrar la superioridad de la continuación de la terapia DAPT durante más de un año frente a la interrupción de la tienopiridina (clopidogrel o prasugrel).

 La variable principal de eficacia estaba compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, revascularización coronaria urgente y trombosis del stent.

 Los resultados no muestran diferencias estadísticamente significativas entre las dos opciones en el objetivo principal (HR=1.17; IC95% 0.68-2.03; p=0.58), ni en los objetivos secundarios.

 Hubo 15 eventos de sangrado según las definiciones de sangrado mayor y menor del estudio STEEPLE. No encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los sangrados mayores (HR=0.15; IC95% 0.02–1.20; p=0.07) pese al mayor número en el grupo de continuación (7 vs. 1). En el análisis conjunto de las hemorragias mayores y menores sí se encontró que el sangrado fue menos frecuente en el grupo de interrupción (HR=0.26; IC95% 0.07-0.91, p=0.04) que en el de continuación.

 Los autores interpretan que no hay un beneficio de prolongar la terapia DAPT más allá del año de duración. No se pueden sacar conclusiones para los pacientes de alto riesgo que no fueron incluidos en el estudio.

 Adicionalmente, los autores realizaron una revisión sistemática en la que incluyeron los ensayos clínicos aleatorizados: REAL-ZEST LATE, EXCELLENT, RESET, OPTIMISE y PRODIGY y realizaron un análisis conjunto de todos ellos junto a su estudio de un total de 12.536 pacientes, encontrando que la terapia de continuación DAPT no reduce la mortalidad por cualquier causa (HR= 1.09; IC95% 0.86-1.38, p=0.48). Que tampoco redujo ninguna de las variables finales individuales, incluyendo la trombosis del stent (0.86; IC95% 0.53-1.39; p=0.41), accidente cerebrovascular (1.43; IC95% 0.93-2.21; p=0.10), y el infarto de miocardio (1.03; 0.79-1.34; p=0.84). Mientras que sí se duplica el riesgo de sangrado mayor (HR=2.17; IC95% 1.30-3.63, p=0.003).

 Como consecuencia sugieren la necesidad de una revisión de las recomendaciones para la terapia DAPT después de la colocación de un stent coronario hacia una menor duración de la misma.

Lagunas cuando se trasladan los ensayos clínicos de los NOACs a la realidad

En todo el mundo hay una enorme necesidad de disponer de anticoagulantes asequibles que no necesiten monitorización”.
 
 
Así comienza el relato de un artículo publicado en el Thromb Haemost, donde nos proporcionan datos sobre como identificar lagunas en nuestro conocimiento actual sobre el uso de los nuevos anticoagulantes (NOACs), describen las posibles consecuencias de estas lagunas para la práctica clínica, y resaltan las zonas de investigación necesarias para optimizar aún más su uso en la prevención del ictus en la Fibrilación Auricular.
 
Debido a que la población de los ensayos clínicos es a menudo más joven, menos enferma y más cumplidora con los tratamientos, los resultados de los ensayos aleatorios no siempre se traducen en la práctica clínica. El seguimiento de los pacientes incluidos en un ensayo clínico, es mayor en todos los sentidos, por lo que es más probable que el paciente tenga un mejor control de otros factores de riesgo clave, especialmente la hipertensión y la diabetes mellitus.
 
En el artículo se hacen interesantes preguntas como:
 
– La hemorragia intracraneal (ICH) ¿los NOACs logran la misma reducción en ICH en la práctica real como lo hicieron en los ensayos aleatorizados?
 
– La hemorragia gastrointestinal (GI) ¿los NOACs provocan más hemorragias GI en la práctica real que en los ensayos? ¿Hay intervenciones para mitigar este riesgo?
 
-¿Existen directrices adecuadas sobre el manejo óptimo de estos fármacos en un entorno fluctuaciones en la función renal de los pacientes?

 

Incluyen muchas más preguntas, pero nos centraremos en la que se debate sobre la posología de dosis fija y ventana terapéutica:

 

¿Se conseguiría una mayor eficacia y seguridad si se individualizase la dosis?

 

En marcado contraste con las nueve dosis disponibles para la warfarina, los nuevos anticoagulantes presentan una dosis fija para todos los pacientes, reduciéndola solo en caso de insuficiencia renal.
 
Se postula que los NOACs tienen una ventana terapéutica amplia por lo que se puede obviar la necesidad de un seguimiento. No obstante, datos recientes del estudio RE-LY demuestra que la concentración de dabigatrán depende de varios factores, incluyendo la función renal, la edad, el peso y el sexo femenino.
 
Niveles valle de dabigatrán se asociaron con accidente cerebrovascular isquémico y niveles plasmáticos con hemorragia grave entre los participantes del estudio RE-LY. Las implicaciones clínicas de estos resultados no están claras y actualmente se desconoce cómo traducir estos hallazgos en la selección individualizada de la dosis.
 
En un estudio de asociación genética basado en 2.944 participantes del ensayo RE-LY, se identificó una mutación en la enzima responsable de la biotransformación de dabigatrán.

 

Explicamos: Dabigatrán etexilato es un profármaco absorbible oralmente. La CES1 (carboxilesterasa 1 humana) es responsable de la biotransformación de dabigatrán etexilato en dabigatrán. Una variante genética común, el polimorfismo de nucleótido único (SNP) de CES1 rs2244613, limita la biotransformación de la forma de etexilato (oral) al dabigatrán activo. Se ha estimado que aproximadamente un 33% de los europeos son portadores de esta variante y se beneficiarían con una dosis menor de dabigatrán.

 

Un subanálisis de los 1694 pacientes de ascendencia europea en el ensayo RE-LY ha mostrado lo siguiente:

 

– Cada alelo menor está asociado con una disminución de un 15% en la concentración mínima

– Los portadores tienen una disminución del 27% en el riesgo relativo de sangrado

– Se ha observado una disminución del 14% en el riesgo relativo de sangrado para la dosis baja frente a la alta de dabigatrán en el estudio madre

 

Los investigadores han sugerido que el “diseño a medida” de la dosis de dabigatrán basado en los resultados de los genotipos podría ser posible en el futuro. Estamos a la espera de los estudios de asociación genética para los inhibidores del factor Xa.

 

El artículo termina comentado que los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K representan un gran avance para la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica. Sus menores interacciones con otros medicamentos y la dieta así como la amplia ventana terapéutica obvian la monitorización de rutina que ha sido un obstáculo importante para muchos pacientes que requieren terapia anticoagulante.

 

La reducción de las hemorragias intracraneales constituye la mayor razón de peso para su uso. No obstante, para optimizar la eficacia de los NOACs en un amplio espectro de pacientes en la práctica habitual, se necesitan más datos para informar a las preguntas clínicas que se presentan en este resumen.

 

Si se continúa con la investigación rigurosa, se mejorará la eficacia y seguridad de los NOACs y se mitigarán las preocupaciones de médicos y pacientes respecto a su uso.

 

Posdata: NOACs = NACOs