Boletín de la AEMPS de Febrero 2015

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El boletín de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) es una publicación mensual que recoge los nuevos medicamentos, cambios de especial interés en medicamentos ya autorizados, información sobre seguridad y otra información de interés.

Destacamos del boletín del mes de Febrero las siguientes noticias relacionadas con la seguridad de fármacos, ya que no nos llegan con el conocido formato de Notas Informativas de Seguridad de la AEMPS:

 

•    Ambroxol y bromhexina: riesgo de alergia y reacciones cutáneas

Se ha llevado a cabo en Europa una revisión del perfil de seguridad de ambroxol y bromhexina (mucolíticos de amplia utilización en nuestro país), tras la notificación de reacciones alérgicas y cutáneas graves asociadas a la administración de ambroxol. Estas reacciones incluían eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrolisis tóxica epidérmica y exantema pustuloso agudo generalizado. Ambroxol es un metabolito de bromhexina, por lo que el riesgo de reacción anafiláctica y de reacciones cutáneas graves es aplicable también a esta última.

Si bien el riesgo de presentar estas reacciones es bajo, se van a actualizar las fichas técnicas y los prospectos de los medicamentos con estos principios activos para incluir el riesgo de reacciones cutáneas graves. Se incluirá asimismo, la recomendación de interrumpir el tratamiento inmediatamente si aparecen síntomas de hipersensibilidad o reacciones cutáneas.

•    Amiodarona: Síndrome de Secreción Inadecuada de la Hormona Antidiurética (SIADH)

Se realizó una revisión de todos los casos procedentes de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas para la formulación oral y la intravenosa de amiodarona, así como una revisión de la literatura científica publicada. Tras tener en cuenta los datos disponibles, el PRAC concluyó que existe suficiente evidencia que apoya la relación causal entre amiodarona y SIADH independientemente de cuál sea la formulación administrada.
Se informará a los profesionales sanitarios y a los pacientes sobre esta reacción adversa actualizando las fichas técnicas y los prospectos de los medicamentos con amiodarona de administración intravenosa.

•    Aripiprazol: Hiperprolactinemia

La Agencia Europea de Medicamentos generó una señal de seguridad a raíz de la notificación de varios casos de hiperprolactinemia asociados a la administración de aripiprazol.

El PRAC llevó a cabo una evaluación de la posible relación entre los niveles elevados de prolactina y el uso de aripiprazol. Tras revisar los casos procedentes de notificación espontánea, así como los datos procedentes de los ensayos clínicos y de la literatura científica, ha acordado que se incluya el riesgo de hiperprolactinemia en la ficha técnica y en el prospecto de todos los medicamentos que contengan aripiprazol.

Aprovechamos para facilitar el enlace al reciente Informe de Posicionamiento Terapéutico de aripiprazol IM depot (Abilify Maintena®) publicado por la AEMPS.
 

Uso acumulado de anticolinérgicos y demencia

 
 
Se ha publicado en JAMA Med Intern un estudio observacional prospectivo realizado para evaluar si el uso acumulado de anticolinérgicos se asocia con un mayor riesgo de demencia. En la cohorte se incluyeron 3.434 pacientes mayores de 65 años sin demencia, que fueron seguidos durante diez años.

Para determinar el uso de anticolinérgicos, se elaboró una relación de fármacos con efecto anticolinérgico y su dosis diaria minima eficaz. En la lista figuran antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos de primera generación, antimuscarínicos, antiespasmódicos gastrointestinales, etc. con su dosis mínima eficaz diaria.

Se calculó la dosis diaria estandarizada (DDS) dividiendo la dosis total de medicamento dispensado (multiplicando la dosis de cada tableta por el número de tabletas dispensadas) por la dosis mínima eficaz diaria de uso en personas mayores.

Para cada paciente, se totalizaron todas las DDS de los distintos anticolinérgicos usados durante el período de exposición para crear la dosis diaria estandarizada total (DDST), lo que permite captar la carga anticolinérgica total mediante la conversión normalizada de diferentes dosis de anticolinérgicos en una sola medida de exposición.

Los resultados mostraron una relación dosis-respuesta acumulativa de 10 años para la demencia y la enfermedad de Alzheimer prueba de tendencia, P <0,001).

Durante un seguimiento medio de 7,3 años, 797 pacientes desarrollaron demencia (23.2%)  y de estos 637 (79.9%) enfermedad de Alzheimer.

La razón de riesgos (hazard ratio) ajustada para el uso de anticolinérgicos en comparación con el no uso fue estadísticamente significativa solo para las mayores exposiciones acumulativas (DDST > 1095), para demencia HR=1.54 (IC95% 1.21-1.96) y para  enfermedad de Alzheimer de HR = 1.63 (IC95% 1.21-2.14).

Los fármacos más utilizados en el estudio fueron los antidepresivos tricíclicos (63.1%) seguido de antihistamínicos de primera generación (17.2%) y de antimuscarínicos urológicos (10.5%).

Conclusiones: se observa un aumento del riesgo para la demencia en personas con un mayor uso de anticolinérgicos. Los hallazgos sugieren que una persona que tome un anticolinérgico, como oxibutinina 5 mg/dia o doxepina 10 mg/dia, durante más de 3 años tendría un mayor riesgo de desarrollar demencia.

Recomiendan que los médicos deberían ser conscientes de esta posible asociación al considerar anticolinérgicos para los pacientes de mayor edad y considerar alternativas cuando sea posible. Para las situaciones sin alternativas terapéuticas, deberían utilizar la dosis efectiva más baja y suspender el tratamiento si no resulta eficaz.

Los resultados del estudio son consistentes con otros dos estudios de cohortes que han evaluado el riesgo de demencia incidente: el estudio de Carrière I et al. y el de Jensen F et al.

 

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Posicionamiento terapéutico del indacaterol/bromuro de glicopirronio


 
La AEMPS
acaba de publicar un Informe de posicionamiento Terapéutico de indacaterol/ bromuro de glicopirronio (Ultibro Breezhaler).
 
Se trata de la primera combinación a dosis fija comercializada en  nuestro país de un agonista β-2 de larga duración (LABA) y un anticolinérgico de larga duración (LAMA).
 
La indicación autorizada es el tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con EPOC. No está indicado en el tratamiento del asma, ni tampoco como medicación de rescate en los síntomas agudos de broncoespasmo.
 
La posología recomendada es una inhalación de 110 mcg de indacaterol maleato (equivalentes a 85 mcg de indacaterol) y 54 mcg de bromuro de glicopirronio (equivalentes a 43 mcg de glicopirronio) una vez al día.
 
Eficacia:  En los estudios en fase III realizados, el medicamento se comparó con otros broncodilatadores en monoterapia: indacaterol, bromuro de glicopirronio y tiotropio y con la combinación de un LABA más un corticoide inhalado (salmeterol/fluticasona), tanto en sus efectos sobre la función pulmonar como en la sintomatología y la calidad de vida de los pacientes:
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   Ø       En la función pulmonar (diferencia media VEF1, valor valle, post –dosis) mostró cierta mejoría respecto a la monoterapia con indacaterol, glicopirronio y tiotropio (70 ml, 90 ml y 80 ml respectivamente). Comparado con fluticasona/salmeterol  mostró diferencias importantes en la mejora de la función pulmonar  (140 ml, valor VEF1 AUC 0-12), lo cual es esperable puesto que indacaterol/bromuro de glicopirronio es la combinación de dos broncodilatadores y el comparador sólo contiene uno.
 
   Ø       En la reducción de exacerbaciones moderadas y graves se comparó con glicopirronio y tiotropio, y presentó una pequeña diferencia que solamente alcanzó significación estadística frente a glicopirronio.
 
   Ø       En la sintomatología, mostró mejorías de la disnea y de la calidad de vida con respecto a tiotropio, aunque éstas no fueron clínicamente importantes. No se encontraron diferencias para estas variables con respecto a indacaterol y glicopirronio. Tampoco frente a fluticasona/salmeterol.
 
   Ø       En la tolerancia al ejercicio no se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a tiotropio.
 
Hay que señalar que no se han realizado estudios comparativos frente a otras asociaciones LABA+LAMA.
 
Seguridad: Su perfil de seguridad está determinado por los efectos anticolinérgicos y β2 adrenérgicos, y son comunes a los del resto de LAMA y LABA autorizados.
 
En el plan de gestión de riesgos elaborado por el laboratorio titular de la autorización de comercialización se incluyen, entre otros, los efectos cardiovasculares como riesgo importante identificado, y recoge las medidas necesarias para minimizar los posibles riesgos derivados de su utilización.
 
Cumplimiento terapéutico: La administración de los dos principios activos (indacaterol/bromuro de glicopirronio) en un único dispositivo frente a la administración de los monocomponentes en dos inhaladores distintos, podría asociarse a una mayor facilidad en su empleo por parte de los pacientes y a una posible mejoría en el cumplimiento terapéutico. Sin embargo, no existen estudios comparativos directos que evalúen el cumplimiento terapéutico de la administración de los dos principios activos en un solo dispositivo frente a su administración en dos diferentes.
 
Conclusiones: se considera una alternativa más en pacientes en los que esté indicado tratar de forma concomitante con LABA y LAMA, sin que haya demostrado mejoras sobre las posibilidades ya existentes.
 
Acaba el informe con este párrafo:
Dado que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elección entre ellos se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.
 
La comparación va a ser por el momento complicada de hacer, ya que no coinciden exactamente las dosis de los fármacos, en los medicamentos actualmente comercializados. Pero por si alguno quiere entretenerse haciendo cálculos:
 
Coste 30 días de tratamiento:
 
Indacaterol maleato 150 mcg polvo para inhalación (envase de 30 capsulas duras+inhalador) (Hirobriz Breezhaler®, Onbrez Breezhaler®, Oslif Breezhaler®):   50,13 €. Dosis liberada por la boquilla del inhalador equivalente a 120 mcg de indacaterol.
 
Bromuro de glicopirronio 44 mcg polvo para inhalación (envase 30 capsulas duras + inhalador) (Seebri Breezhaler®, Tovanor Breezhaler®, Enurev Breezhaler®): 47,61 €. Dosis liberada por la boquilla del inhalador equivalente a 44 mcg de glicopirronio.
 
Indacaterol maleato 85mcg/bromuro de glicopirronio 43 mcg polvo para inhalación (envase 30 capsulas duras + inhalador) (Ultibro Breezhaler®): 86,02 €. Dosis liberada por la boquilla del inhalador equivalente 85 mcg de indacaterol + 43 mcg de glicopirronio.
 

Atorvastatina más renoprotectora que rosuvastatina en diabéticos con enfermedad renal crónica


 
Datos experimentales y clínicos sugieren que la dislipidemia podría aumentar la tasa de progresión de la enfermedad renal crónica, a través de efectos sobre la microvasculatura renal y la regulación de las vías de señalización intracelulares implicadas en la inflamación y fibrogenesis. 
 
Sin embargo, el papel de los tratamientos hipolipemiantes en la protección renal en pacientes con diabetes no está claro. En el ensayo clínico PLANET I se ha evaluado los efectos de la rosuvastatina y atorvastatina en la excreción urinaria de proteínas mediante la evaluación de los cambios en la creatinina desde el inicio del tratamiento hasta la semana 52 en pacientes con diabetes tipo 1 o 2, con proteinuria moderada e hipercolesterolemia leve. 
 
El PLANET I (Prospective evaLuation of proteinuriA and reNal function in diabETic patients with progressive renal disease I) se diseñó como un estudio doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos realizado en 147 centros de investigación en Argentina, Brasil, Bulgaria, Canadá, Dinamarca, Francia, Hungría, Italia, México, Rumania, y los EE.UU.
 
Se incluyeron pacientes con diabetes tipo 1 o 2, mayores de 18 años con proteinuria (cociente proteína/creatinina [UPCR] 500-5000mg/g) y en tratamiento estable con IECAs, ARA II o ambos. Se asignaron aleatoriamente los participantes a atorvastatina (80mg), o rosuvastatina (10 mg o 40 mg) durante 52 semanas. El objetivo primario fue el cambio desde el inicio hasta la semana 52 de la UPCR media en cada grupo de tratamiento. El estudio se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00296374.
 
Se incluyeron 353 pacientes: 118 fueron asignados a 10mg de rosuvastatina, 124 a 40mg rosuvastatina y 111 a 80mg de atorvastatina. De todos ellos, 325 pacientes fueron incluidos en la población por intención de tratar. Los valores basales de UPCR a las 52 semanas fueron de 0,87 (IC95%: 0,77-0,99; p=0,033) con atorvastatina 80mg, 1,02 (IC95%: 0,88-1,18; p=0,83) con rosuvastatina 10mg y 0,96 (IC95%: 0,83-1,11; p=0,53) con rosuvastatina 40 mg. 
 
En un análisis post-hoc para comparar las estatinas, se combinaron los datos de PLANET I con los de PLANET II (un estudio aleatorizado en paralelo similar de 237 pacientes con proteinuria pero sin diabetes, registrados en ClinicalTrials.gov, NCT00296400). En este análisis, atorvastatina 80 mg disminuyó significativamente el valor de la UPCR comparado con la rosuvastatina 10mg (-15,6%, IC95%: -28,3 a -0,5; p=0,043) y rosuvastatina 40 mg (-18,2%, IC95%: -30,2 a -4,2; p=0,013). Los eventos adversos se produjeron en 69 de 116 pacientes (60%) en el grupo de rosuvastatina 10 mg, 79 de 123 pacientes (64%) en el grupo de rosuvastatina 40 mg y 63 de 110 pacientes (57%) en el grupo de atorvastatina 80 mg. Eventos renales ocurrieron en nueve (7,8%), en 12 (9,8%) y en 5 (4,5%) respectivamente.
 
A la vista de estos resultados, los autores concluyen que, a pesar de que altas dosis de rosuvastatina reducen en mayor medida las concentraciones de lípidos en plasma, la atorvastatina parece tener más efectos renoprotectores en la población con enfermedad renal crónica estudiada.