ELIXA: lixisenatida y su seguridad cardiovascular

AHJ

Comentamos en Hemos Leído que se iban a presentar en el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) los resultados del estudio ELIXA  sobre seguridad cardiovascular de lixisenatida.

ELIXA es el primer ensayo diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de un agonista GLP-1 en DM2 y con riesgo de eventos CV alto.

Su diseño está publicado en Am Heart J. Se trata de un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de grupos paralelos, de lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y un evento de SCA reciente.

El objetivo principal es evaluar los efectos de lixisenatida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular en una población de alto riesgo CV. El objetivo primario de eficacia es uno compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, u hospitalización por angina inestable.

El estudio incluyó a 6.068 pacientes que fueron seguidos durante aproximadamente 2 años.

Los resultados no muestran diferencias significativas en el objetivo compuesto primario (HR = 1.02;  IC95% 0.89 – 1.17), ni en los objetivos secundarios.

Placebo (N=3034) Lixisenatida (N=3034) Hazard Ratio (IC95%)
Variable principal: Mortalidad CV, IM, Ictus o Angina inestable

399 (13.2%)

406 (13.4%)

1.02 (0.89-1.17)

Mortalidad CV 158 (5.2%) 156 (5.1%) 0.98 (0.78-1.22)
IM (fatal / no-fatal) 261 (8.6%) 270 (8.9%) 1.03 (0.87-1.22)
Ictus (fatal / no-fatal)   60 (2.0%)   67 (2.2%) 1.12 (0.79-1.58)
Angina inestable   10 (0.3%)   11 (0.4%) 1.11 (0.47-2.62)

Otros resultados muestran que hubo una pequeña diferencia en la HbA1c entre el grupo de lixisenatida ( -0,27%; IC95% -0.31-0.22) y el grupo placebo, aunque no hubo un aumento de hipoglucemia grave.

Los pacientes tratados con lixisenatida perdieron un poco más de peso (-0.7kg; IC95% -0.9 a -0.5) que los del grupo placebo.

Las náuseas y los vómitos fueron unas 3 veces más frecuentes con lixisenatida y condujeron a la interrupción del tratamiento en el 3,8%

Las pancreatitis (5 vs. 8 eventos), cáncer pancreático (3 vs. 9), y otros tipos de cáncer no se incrementaron con el tratamiento con lixisenatida.

ELIXA ha demostrado la seguridad CV de lixisenatida pero no superioridad en la reducción de eventos CV.

TECOS: Sitagliptina y su seguridad cardiovascular

NEJM 2011

Como comentamos en el post anterior, estábamos expectantes por conocer los resultados sobre seguridad cardiovascular de la sitagliptina. Ya tenemos los resultados primarios presentados en las Sesiones Científicas 75a de la Asociación Americana de Diabetes y, simultáneamente, han sido publicados en el New England Journal of Medicine.

La sitagliptina, de administración oral, consigue prolongar la acción de las hormonas incretinas al impedir su degradación inhibiendo a la dipeptidil peptidasa (DPP-4). Esto mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, principalmente por la supresión de los niveles de glucagón y el aumento de la secreción de insulina endógena.

El estudio TECOS, ensayo clínico de no inferioridad sobre resultados cardiovasculares de la sitagliptina,  ha evaluado su seguridad cardiovascular a largo plazo cuando se añade a la terapia habitual, en comparación con placebo, en más de 14.000 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. La media de seguimiento de los pacientes fue de tres años, con un seguimiento máximo de 5,7 años.

El principal resultado cardiovascular se midió como la combinación del tiempo hasta el primer evento confirmado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, derrame cerebral no mortal u hospitalización por angina inestable.

La sitagliptina no fue inferior al placebo para el resultado primario compuesto cardiovascular (HR = 0,98; IC95% 0,88-1,09; p <0,001). Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca no fueron diferentes entre los dos grupos (HR=  1,00; IC95% 0,83 a 1,20; P = 0,98). No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis aguda (P = 0,07) o el cáncer de páncreas (P = 0,32).

Los autores concluyen que entre los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, la adición de sitagliptina a la atención habitual no parece aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares adversos, hospitalización por insuficiencia cardiaca u otros eventos adversos.

Aunque estos resultados proporcionan información clínica sobre el perfil de seguridad cardiovascular, todavía no hay pruebas concluyentes sobre la reducción de complicaciones macrovasculares cuando se añade sitagliptina al tratamiento habitual de nuestros pacientes, objetivo final de la terapia antidiabética. Es decir, ha demostrado bajo riesgo pero ¿se obtiene algún beneficio a largo plazo?

ADA 2015: seguridad cardiovascular de los iDPP-4 a debate

ADA 2015

Estos días se está celebrando en Boston el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). Existe una gran expectación por los resultados que se van a presentar de los dos grandes ensayos sobre seguridad cardiovascular de los antidiabéticos que inhiben la enzima DDP-4 sitagliptina (TECOS) y lixisenatida (ELIXA).

¿Por qué los nuevos antidiabéticos tienen que realizar grandes ensayos clínicos para demostrar la seguridad cardiovascular?

El origen surge a raíz de la polémica sobre los posibles efectos adversos cardiovasculares aparecidos en los estudios observacionales postcomercialización que se realizaron con los antidiabéticos tiazolidindionas (que provocaron el cese de comercialización de la rosiglitazona) y la exigencia de las agencias reguladoras, como la FDA, de realizar estudios de seguimiento cardiovascular en todos los nuevos fármacos hipoglicemiantes tras autorizar su comercialización.

Los criterios de inclusión de los pacientes en estos estudios de seguridad cardiovascular suelen ser bastante diferentes a los estudios que evalúan eficacia hipoglucemiante a medio/corto plazo, puesto que incluyen pacientes de más alto riesgo cardiovascular, siendo más representativos de la diana terapéutica real de estas intervenciones farmacológicas.

¿Por qué los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular? Además de que la hiperglucemia contribuye a un mayor riesgo CV, los pacientes con DM2 a menudo tienen otras condiciones, como la hipertensión y la dislipidemia que contribuyen al desarrollo de complicaciones cardiovasculares.

Para asegurar el beneficio de un nuevo antidiabético, la empresa farmacéutica responsable debe demostrar que el tratamiento en cuestión no compromete la seguridad cardiovascular, realizando ensayos clínicos en fase II y III para evaluar eventos cardiovasculares con una duración suficiente (mínimo de 2 años) y deben incluir pacientes con alto riesgo de presentar eventos cardiovasculares. Además, se acorta el límite superior de su intervalo de confianza (IC) a 1,3 en estudios pos-comercialización.

dpp4

El estudio SAVOR–TIMI 53 con la saxagliptina mostró un 27% de incremento de riesgo significativo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y en el estudio EXAMINE el riesgo de insuficiencia cardíaca ha quedado en interrogante cuando se usa la alogliptina. Por todo esto, la FDA ha actualizado por motivos de seguridad la ficha técnica de la saxagliptina y la alogliptina, y deben incluir la frase: “mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca”

Estos resultados de los inhibidores de la DPP-4, junto con los que van a ser presentados en el encuentro ADA 2015, proporcionarán el cuerpo de evidencia para que los profesionales de la salud prioricen mejor el uso de estos agentes al seleccionar la terapia óptima para controlar los niveles de glucosa en pacientes con DM2.

Alerta FDA: Gliflozinas y cetoacidosis

Imagen FDA 2013

El pasado 15 de mayo, la FDA comunicó la notificación de varios casos de cetoacidosis relacionados con el inicio de tratamiento con los nuevos antidiabéticos inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) o gliflozinas (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina). La base de datos de registros de acontecimientos adversos (FAERS) identificó 20 casos de cetoacidosis diabética (CAD) desde la aprobación del primer fármaco, en marzo de 2013 hasta junio 2014. La indicación en la mayoría de los casos fue en DM-2, algunos en DM-1 y en otros no se especificaba la indicación.

En todos los casos, la CAD requirió hospitalización de los pacientes y se observó una asociación temporal del inicio de tratamiento con los inhibidores del SGLT2. La mediana de tiempo hasta la aparición de los síntomas después de iniciar la terapia con el antidiabético fue de 2 semanas (rango 1-175 días). La presentación de la CAD fue atípica ya que los niveles de glucosa estaban sólo ligeramente elevados; en algunos informes incluso menos de 200 mg/dL (habitualmente son superiores a 250 mg/dL). Además, la CAD no es frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2.

En la mayoría de los casos, la acidosis metabólica se asoció con cetosis y/o cetonuria. Entre los potenciales factores desencadenantes que se identificaron están la hipovolemia, insuficiencia renal aguda, hipoxemia, ingesta oral reducida o historial de consumo de alcohol. En la mitad de los casos no se identificó un factor desencadenante.

Los profesionales médicos deben evaluar la presencia de acidosis, incluida la cetoacidosis, en pacientes que experimenten estos indicios o síntomas; interrumpir la administración de los inhibidores del SGLT2 si se confirma la acidosis; y tomar las medidas apropiadas para corregir la acidosis y vigilar la glucemia.

Se recuerda la necesidad de comunicar estos casos a Farmacovigilancia.

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JoseV_Marcos_2007 copiaLlegan nuevos aires…. para Hemos Leído, tecnológicamente hablando.  Después de casi 8 años de vida (un blog ¿que es eso? era la pregunta habitual en aquella época), y de mantener durante este tiempo la primera versión de WordPress que salió al mercado para elaborar un blog (uf, al final todo eran problemas,…), nos hemos modernizado.

El principal requisito que exigíamos en el cambio, y que hemos conseguido, era trasladar completamente la base de datos con toda la información que se había compartido (550 noticias). El motivo para el cambio ha sido la necesidad de poder compartir la información publicada de manera fácil a través de las redes sociales (muy demandado por los lectores y que la arcaica versión del programa informático no nos permitía instalar). Y por supuesto, volver a disponer de la opción de introducir comentarios en las noticias publicadas, que se había inutilizado por motivos obvios y, por supuesto, no podíamos perder el objetivo principal de este espacio: compartir información entre todos (los 690 comentarios recuperados es lo mejor de Hemos Leído).

Pedimos disculpas tanto por los problemas provocados por la falta de innovación tecnológica (algunas veces se enviaban mensajes repetidos a los 2900 suscritos al blog, otras veces no llegaban nunca, había compañeros que no podían suscribirse ni hacer comentarios ni réplicas,….) como por los que puedan venir, si no llega a funcionar bien (como ocurre con versiones antiguas de Internet Explorer).

Estos nuevos aires nos han servido para volver con energía renovada.

Y parodiando nuestros orígenes…
HEMOS LEÍDO: REABRIMOS EL 1 DE JUNIO DE 2015