¿Por qué las gliflozinas disminuyen eventos cardiovasculares?

NEJM 2011

De todos es sabido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal, los cuales aumentan el riesgo de muerte. Aunque el control intensivo de la glucemia ha mejorado los marcadores de riesgo cardiovascular en estos pacientes, no se ha obtenido una reducción significativamente importante en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluido el accidente cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares.

Como ya comentamos, según el estudio EMPA-REG OUTCOME añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.

Para entender las implicaciones de este estudio, es importante recordar que la glucosa es un compuesto polar y que su solubilidad y transportabilidad se producen a través de transportadores de glucosa en tejidos especializados, sobre todo en el túbulo renal, el intestino delgado, el cerebro y los tejidos periféricos, gracias a los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) y a los transportadores facilitadores de glucosa (GLUTs). Mientras GLUTs facilitan el transporte esencialmente pasivo a lo largo de las membranas, los SGLT están involucrados en el transporte activo. SGLT2, el transportador renal más importante, reabsorbe casi el 90% de la glucosa que se filtra por los glomérulos y se expresa mínimamente en otros lugares, y SGLT1 actúa en el resto de órganos. Por lo tanto, la inhibición de SGLT2 es esencialmente específica en el riñón.

Sobre estas nociones, han surgido y se han desarrollado recientemente varios inhibidores de SGLT2. Hasta la fecha, tres de estos medicamentos – canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina – han sido aprobados por los organismos reguladores para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Estos inhibidores de SGLT2 tienen efectos insulina-independiente. Los datos preclínicos indican que inducen pérdida de peso y disminuyen la presión arterial a través de procesos que son distintos de los implicados en la disminución de los niveles de glucosa en plasma. En modelos experimentales, la reabsorción tubular proximal de sodio se aumenta en la diabetes sin tratar, y hay menos sodio suministrado a porciones distales de la nefrona y al aparato yuxtaglomerular. Esto provoca una disminución del volumen de plasma, lo que conduce a un aumento de la presión intraglomerular y, en última instancia, una hiperfiltración junto con aumentos en la presión arterial.

Los inhibidores de SGLT2 revierten estos cambios mediante el bloqueo de la reabsorción tubular proximal de sodio, obteniéndose un balance de sodio negativo, una disminución de volumen de plasma y, por lo tanto, una reducción de la presión arterial. Por lo tanto, alteran la hemodinámica intrarrenal y ahora se sabe que las irregularidades renales conducen a un aumento del riesgo cardiovascular.

A pesar de todos estos beneficios, hay que ser muy cauto a la hora de prescribir un inhibidor de SGLT2, ya que en el estudio EMPA-REG OUTCOMES los pacientes incluidos fueron específicamente de muy alto riesgo cardiovascular. Casi la mitad de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio, cerca de tres cuartas partes tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria, un 25% habían tenido ictus previo y una quinta parte presentaban enfermedad vascular periférica. La mayoría de los pacientes tenían más de 10 años de historia de diabetes tipo 2, la tercera parte habían sufrido microalbuminuria y la décima parte tenía macroalbuminuria.

Por lo tanto, estos resultados no deben ser aplicados en la diabetes tipo 2 sin enfermedad cardiovascular y el perfil de beneficio-riesgo de estos antidiabéticos necesita mayor aclaración (en particular los efectos adversos genitales, infecciones, cetoacidosis,….). Se necesita más experiencia de uso para establecer el lugar de los inhibidores de SGLT2 entre los múltiples medicamentos antidiabéticos en el manejo clínico de la diabetes tipo 2.  Por lo tanto, será importante confirmar estos resultados con otros ensayos en curso de inhibidores SGLT2 (canagliflozina – CANVAS y dapagliflozina – DECLARE-TIMI58).

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