Seguridad cardiovascular del febuxostat a debate. Estudio CARES

NEJM 2011

La gota es una enfermedad crónica caracterizada por hiperuricemia, artropatía, desarrollo de tofos (depósitos de cristales de ácido úrico) y urolitiasis; además, se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y renal crónica. El riesgo de eventos cardiovasculares, incluida la muerte, es sustancialmente mayor en personas con gota.

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas, donde interviene entre otras la enzima xantina oxidasa. El febuxostat es un inhibidor no purinico potente y selectivo de las formas oxidada y reducida de la xantina oxidasa que se usa para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota ya que disminuye la formación de ácido úrico.

Durante su desarrollo, el febuxostat se comparó con placebo y alopurinol en ensayos clínicos que involucraron a más de 5000 pacientes con gota. Estos ensayos sugirieron una tasa de eventos cardiovasculares moderadamente más alta con febuxostat.

Cuando la FDA publicó la necesidad de evaluar la seguridad cardiovascular de los nuevos antidiabéticos, cuatro investigadores que estudiaban las terapias de la gota comenzaron a explorar la seguridad cardiovascular con ensayos diseñados de manera similar.

La seguridad cardiovascular del febuxostat y alopurinol en pacientes con gota y morbilidades cardiovasculares (estudio CARES) se realizó como un requisito de la FDA para determinar si el febuxostat no era inferior al alopurinol con respecto a los principales eventos.

Para ello, se llevó a cabo un ensayo multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad que involucró a pacientes con gota y enfermedad cardiovascular. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir febuxostat o alopurinol y se estratificaron según la función renal.

El ensayo tenía un margen de no inferioridad preespecificado de 1.3 para la razón de riesgo en la variable principal (un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no mortal o angina inestable con revascularización urgente).

Un total de 6190 pacientes fueron aleatorizados y seguidos durante una media de 32 meses (máximo, 85 meses). El tratamiento se suspendió prematuramente en el 56,6% de los pacientes y el 45,0% no completó todas las visitas.

En la variable compuesta principal se produjeron eventos en tasas similares en el grupo febuxostat y en el grupo alopurinol (10.8% y 10.4% de los pacientes, respectivamente, en un período medio de 32 meses; HR, 1.03; límite superior del intervalo de confianza unilateral del 98,5%, 1,23; p = 0,002 para la no inferioridad).

La mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa, fueron más altas en el grupo tratado con febuxostat que en el grupo de alopurinol (mortalidad cardiovascular HR = 1,34; IC95% 1,03 a 1,73; mortalidad cualquier causa HR= 1,22; IC95% 1,01 a 1,47).

Este estudio concluye que en pacientes con gota y condiciones cardiovasculares mayores coexistentes, el febuxostat no fue inferior al alopurinol con respecto a las tasas de eventos adversos cardiovasculares, pero la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular fueron mayores con febuxostat que con alopurinol.

La FDA ya publicó una alerta de seguridad sobre un mayor riesgo de mortalidad de origen cardíaco con febuxostat en comparación con el alopurinol.

Riesgo de amputación de miembros inferiores con inhibidores de SGLT-2

En mayo de 2016 una nota informativa de seguridad de la AEMPS  alertaba del riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. Posteriormente, la nota informativa de  la AEMPS de febrero de 2017, confirmó el riesgo para canagliflozina y también se indicaba que no podía excluirse de este riesgo  al todo el subgrupo farmacológico.

Dos artículos recientes analizan el riesgo de amputaciones de miembros inferiores con iSGLT-2.

Diabetes y metab2018El primer estudio (Diabetes & Metabolism 2018, in press), es un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios (26.167 pacientes incluidos en 14 ECA) analiza el riesgo de síndrome de pie diabético y amputación. No encuentra riesgo de síndrome de pie diabético para los iSLGT-2 respecto a placebo (OR 1.05; IC95% 0.58-1.89).

Para el riesgo de amputación, no encuentran mayor riesgo para el grupo de iSLGT-2 (OR 1.40; IC95% 0.81-2.41). Sin embargo, se identifica heterogeneidad moderada entre estudios.  El metanálisis de subgrupos mostró que se asoció significativamente con un aumento en el riesgo de amputación para canagliflozina (OR 1.89; IC 95% 1.37-2.60), pero no para empagliflozina (OR 0.71; IC95% 0.71-1.48).

Concluyen que la evidencia actual de ECA sugiere que la canagliflozina puede estar asociada positivamente con un mayor riesgo de amputación. Debido a los datos limitados, se requieren estudios a gran escala para aclarar aún más la asociación entre la amputación y los medicamentos individuales iSGLT-2.

Diabetes, obes y metab2018

En el segundo estudio, (Diabetes Obes Metab 2018) los autores utilizan la base de datos de notificación reacciones adversas de la OMS (VigiBase®) para realizar un análisis de desproporcionalidad.

Entre los más de 8 millones de  informes disponibles entre enero de 2013 y diciembre de 2017, se identificaron 79 informes de amputaciones de miembros inferiores asociadas con iSGLT-2.  Se analizaron los grupos de fármacos antidiabéticos, y solo encontraron un incremento la razón de notificación proporcional (PRR) para los iSGLT-2 (PRR 5.55; IC95% 4.23-7.29).

Para canagliflozina, la PRR fue más elevada (7.09; IC95% 5.25- 9.57). La PRR también fue alta para empagliflozina (4.96; IC95% 2.89-8.50) y, en el caso de dapagliflozina lo fue solamente para las amputaciones de dedo (2.62; IC95% 1.33- 5.14).

Los valores obtenidos para los otros subgrupos analizados fueron: IDPP4 (1.24; IC95% 0.88-1.73),  análogos de GLP1 (0.37; IC95% 0.22-0.62), glitazonas (0.38; IC95% 0.24-0.60), alfa-glucosidasas (0), sulfonilureas (1.03; IC95%0.75-1.43) y biguanidas (1.12; IC95% 0.86-1.46).

Los autores concluyen que los resultados revelan una señal de desproporcionalidad positiva para la canagliflozina, y también para la empagliflozina y, para las amputaciones de dedos solamente, para la dapagliflozina. Como limitación, indican que el análisis se basa en un número limitado de casos y está expuesto a los sesgos inherentes a los estudios de farmacovigilancia y que se necesitan más datos prospectivos para caracterizar mejor el riesgo de amputaciones con los diferentes iSGLT-2.

AEMPS 2011Se aconseja seguir las recomendaciones de la AEMPS y las precauciones especiales de empleo recogidas en las fichas técnicas, y se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas.