Seguridad cardiovascular del febuxostat a debate. Estudio CARES

NEJM 2011

La gota es una enfermedad crónica caracterizada por hiperuricemia, artropatía, desarrollo de tofos (depósitos de cristales de ácido úrico) y urolitiasis; además, se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y renal crónica. El riesgo de eventos cardiovasculares, incluida la muerte, es sustancialmente mayor en personas con gota.

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas, donde interviene entre otras la enzima xantina oxidasa. El febuxostat es un inhibidor no purinico potente y selectivo de las formas oxidada y reducida de la xantina oxidasa que se usa para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota ya que disminuye la formación de ácido úrico.

Durante su desarrollo, el febuxostat se comparó con placebo y alopurinol en ensayos clínicos que involucraron a más de 5000 pacientes con gota. Estos ensayos sugirieron una tasa de eventos cardiovasculares moderadamente más alta con febuxostat.

Cuando la FDA publicó la necesidad de evaluar la seguridad cardiovascular de los nuevos antidiabéticos, cuatro investigadores que estudiaban las terapias de la gota comenzaron a explorar la seguridad cardiovascular con ensayos diseñados de manera similar.

La seguridad cardiovascular del febuxostat y alopurinol en pacientes con gota y morbilidades cardiovasculares (estudio CARES) se realizó como un requisito de la FDA para determinar si el febuxostat no era inferior al alopurinol con respecto a los principales eventos.

Para ello, se llevó a cabo un ensayo multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad que involucró a pacientes con gota y enfermedad cardiovascular. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir febuxostat o alopurinol y se estratificaron según la función renal.

El ensayo tenía un margen de no inferioridad preespecificado de 1.3 para la razón de riesgo en la variable principal (un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no mortal o angina inestable con revascularización urgente).

Un total de 6190 pacientes fueron aleatorizados y seguidos durante una media de 32 meses (máximo, 85 meses). El tratamiento se suspendió prematuramente en el 56,6% de los pacientes y el 45,0% no completó todas las visitas.

En la variable compuesta principal se produjeron eventos en tasas similares en el grupo febuxostat y en el grupo alopurinol (10.8% y 10.4% de los pacientes, respectivamente, en un período medio de 32 meses; HR, 1.03; límite superior del intervalo de confianza unilateral del 98,5%, 1,23; p = 0,002 para la no inferioridad).

La mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa, fueron más altas en el grupo tratado con febuxostat que en el grupo de alopurinol (mortalidad cardiovascular HR = 1,34; IC95% 1,03 a 1,73; mortalidad cualquier causa HR= 1,22; IC95% 1,01 a 1,47).

Este estudio concluye que en pacientes con gota y condiciones cardiovasculares mayores coexistentes, el febuxostat no fue inferior al alopurinol con respecto a las tasas de eventos adversos cardiovasculares, pero la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular fueron mayores con febuxostat que con alopurinol.

La FDA ya publicó una alerta de seguridad sobre un mayor riesgo de mortalidad de origen cardíaco con febuxostat en comparación con el alopurinol.

5 thoughts on “Seguridad cardiovascular del febuxostat a debate. Estudio CARES

    1. En el grupo de febuxostat, 61.0% de los pacientes recibieron 40 mg y 39.0% recibieron 80 mg diarios como la dosis final ajustada.

      En el grupo de alopurinol, sobre la base de los criterios dirigidos por el protocolo para el aclaramiento de creatinina estimado, el 21,8% de los pacientes recibió 200 mg, el 44,6% recibió 300 mg, el 25,2% recibió 400 mg, el 4,3% recibió 500 mg y el 4,1% recibió 600 mg.

      admin Responder

  1. ¿Y entre que valores de ácido urico se movían los tratados por febuxostat y por alopurinol ?

    Cecilia Responder

    1. Los criterios adicionales para la inclusión de los pacientes en el estudio fueron un nivel de urato sérico de al menos 7,0 mg por decilitro (420 μmol por litro) o de al menos 6,0 mg por decilitro (360 μmol por litro) con gota inadecuadamente controlada, después de 1 a 3 semanas de lavado después de las terapias de gota anteriores.

      Las dosis de febuxostat no se modificaron de acuerdo con la función renal. Los pacientes asignados aleatoriamente a recibir febuxostat recibieron inicialmente 40 mg una vez al día y continuaron recibiendo esta dosis si el nivel de urato sérico era inferior a 6,0 mg por decilitro después de 2 semanas de tratamiento. Si el nivel de urato sérico fue superior a 6,0 mg por decilitro en la visita de la semana 2, la dosis de febuxostat se aumentó a 80 mg una vez al día durante el resto del ensayo.

      La proporción de pacientes con un nivel de urato sérico inferior a 6,0 mg por decilitro fue mayor en el grupo de febuxostat que en el grupo de alopurinol en la semana 2; a partir de entonces, las proporciones más altas de pacientes en el grupo de febuxostat mantuvieron los niveles séricos de urato a menos de 6,0 mg por decilitro en la mayoría de los puntos temporales, aunque las diferencias entre los grupos no fueron grandes. Además, una mayor proporción de pacientes en el grupo de febuxostat que en el grupo de alopurinol tuvieron niveles de urato en suero de menos de 5.0 mg por decilitro (300 μmol por litro) durante todo el ensayo. En general, las tasas de brotes de gota fueron similares en los dos grupos de tratamiento (0,68 y 0,63 brotes por paciente-año en el grupo de febuxostat y el grupo de alopurinol, respectivamente). No hubo diferencias significativas en los niveles séricos de electrolitos, glucosa o lípidos o en la presión arterial entre los grupos durante el ensayo, ni hubo diferencias en el uso de medicamentos cardiovasculares.

      admin Responder

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