Denosumab y Alendronato: tanto monta, monta tanto

JAMA Open

La osteoporosis se caracteriza por un deterioro progresivo de la estructura ósea y una disminución de la densidad mineral ósea (DMO). Las fracturas son la manifestación más común de la osteoporosis, siendo la fractura de cadera la más grave.

Los bifosfonatos son fármacos de primera elección en la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, siendo el alendronato el más eficiente. El denosumab fue aprobado en la Unión Europea en mayo de 2010 para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres con alto riesgo de fractura. Tanto el denosumab como el alendronato son fármacos antirresortivos que inhiben los osteoclastos, aunque a través de diferentes mecanismos: mientras que denosumab se une al activador del receptor de citocinas del factor nuclear-κB (bloquea la formación, maduración, activación y supervivencia de los osteoclastos), el alendronato se une al mineral óseo, donde es absorbido por los osteoclastos maduros, lo que induce la apoptosis del osteoclasto y suprime la resorción.

En ensayos clínicos aleatorizados, el denosumab fue más eficaz que los bifosfonatos en el aumento de la masa ósea en mujeres posmenopáusicas pero, aunque existe asociación de aumento en la DMO con una reducción en el riesgo de fractura, la magnitud de la asociación no está muy bien establecida. Por ello, usando datos recogidos de manera rutinaria de registros sanitarios de la población en Dinamarca, se ha realizado un estudio de cohorte a nivel nacional para comparar el riesgo de fractura de cadera y de cualquier otra fractura en pacientes tratados con denosumab o alendronato.

Por lo tanto, la pregunta  que proponen los investigadores es ¿Cuál es el riesgo real de fractura en pacientes tratados con denosumab en comparación con aquellos tratados con alendronato?

Este estudio danés, cuya población tiene acceso universal a la sanidad, ha recopilado prospectivamente los registros de salud con seguimiento completo (BIG DATA), constando las cohortes de 92.355 individuos de 50 años o más que eran usuarios nuevos de denosumab (n = 4.624) o alendronato (n = 87.731) desde mayo de 2010 hasta diciembre de 2017, después de al menos 1 año sin un medicamento antiosteoporosis.

El resultado primario fue la hospitalización por fractura de cadera, y el resultado secundario fue la hospitalización por cualquier otra fractura. La probabilidad inversa de las ponderaciones del tratamiento y el enfoque de intención de tratar se utilizaron para calcular las incidencias acumulativas y los índices de riesgo ajustados (HRa) con IC del 95%.

De los 92.355 pacientes incluidos, 75.046 (81,3%) eran mujeres y la edad media fue de 71 (±10) años. La cohorte de denosumab tuvo una proporción menor de hombres que la cohorte de alendronato (12,7% [589] versus 19,0% [16.700]), mientras que las distribuciones por edad fueron similares en las dos cohortes. Dentro de los 3 años de seguimiento, el inicio de denosumab o alendronato se asoció con incidencias acumuladas para fractura de cadera de 3,7% y 3,1%, respectivamente, y para cualquier fractura fue de 9,0% para ambas cohortes.

En general, los HRa para denosumab frente a alendronato fueron 1,08 (IC95%, 0,92-1,28) para fractura de cadera y 0,92 (IC95%, 0,83-1,02) para cualquier fractura. El HRa de denosumab frente al alendronato para la fractura de cadera fue de 1,07 (IC95%, 0,85-1,34) entre los pacientes con antecedentes de fracturas y 1,05 (IC95%, 0,83-1,32) entre los pacientes sin antecedentes de fracturas.

El HRa para cualquier fractura de denosumab frente a alendronato fue de 0,84 (IC95%, 0,71 a 0,98) entre los pacientes con antecedentes de fracturas y de 0,77 (IC95%, 0,64 a 0,93) entre los pacientes sin antecedentes de fracturas. Estos datos demuestran que no hay diferencia en la prevención secundaria de fractura de cadera entre denosumab y alendronato y no confirma las recomendaciones actuales para prescribir denosumab a pacientes de alto riesgo

Como todos los estudios que utilizan registros sanitarios, tiene ciertas limitaciones, como carecer de datos de fragilidad, nivel socioeconómico y estilo de vida de los pacientes, o no disponer de todos los datos sobre la DMO, lo que probablemente sea el principal impulsor de la elección del tratamiento.

Por lo tanto, en la práctica clínica real, el inicio de los tratamientos con denosumab y alendronato se relacionó con riesgos similares de sufrir fracturas de cadera o de cualquier otro tipo durante un periodo de 3 años.

El colesterol bajo se relaciona con un mayor riesgo de ictus hemorrágico en mujeres

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Un estudio publicado en Neurology sugiere que las mujeres con niveles muy bajos de colesterol-LDL y triglicéridos pueden tener más del doble de probabilidades de tener un ictus hemorrágico que las mujeres con niveles más altos.

Se ha realizado un estudio de cohorte prospectiva en 27.937 mujeres con registros de colesterol total, HDL-col, LDL-col y triglicéridos,  que se habían incluido en el Women’s  Health Study. Los ictus fueron confirmados por la revisión de registros médicos.  Se analizó mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox,  las asociaciones entre las concentraciones de lípidos y el riesgo de ictus hemorrágico.

Durante una media de seguimiento de 19.3 años de seguimiento, se produjeron 137 ictus hemorrágicos.

Las mujeres con niveles de LDL-col <70 mg/dL tuvieron el doble de riesgo de sufrir un ictus hemorrágico, en comparación con aquellas cuyos niveles de LDL-C fueron de 100 a 130 mg mg/dL (RR =2.17; IC95% 1.05-4.48).

No se observó ningún aumento significativo en el riesgo para aquellas con niveles de LDL-col 130–159.9 mg/dL (RR= 1,14; IC95% 0.72-1.80) o de 70–99.9 mg/dL (RR =1.25; IC95% 0.76-2.04).

Hubo una diferencia no significativa, de un mayor riesgo para aquellas con niveles de LDL-col ≥160 mg/dL (RR= 1.53; IC95% 0.92-2-52).

Las mujeres en el cuartil más bajo de triglicéridos (≤74 mg/dL en ayunas y ≤85 mg/dL sin ayunas) tuvieron un riesgo significativamente mayor de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con las mujeres en el cuartil superior después del ajuste multivariable (RR=2.00; IC95% 1.18-3.39).

No se observaron asociaciones significativas entre los niveles de colesterol total o HDL-col y el riesgo de ictus hemorrágico.

Los autores concluyen que los niveles de LDL-col inferiores a 70 mg/ L y los niveles bajos de triglicéridos se asociaron con un mayor riesgo de ictus hemorrágico entre las mujeres.

La autora principal ha señalado en Medscape que el mensaje principal para los médicos es que las mujeres con niveles bajos de LDL-col se consideran de bajo riesgo para ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, pero es posible que tengan un mayor riesgo de ictus hemorrágico.  Dada la morbilidad y la mortalidad asociadas con el accidente cerebrovascular hemorrágico, es importante vigilar a estas mujeres para detectar otros factores de riesgo, como la hipertensión y el tabaquismo, a fin de reducir el riesgo.

¡Atención con las quinolonas!

Las cartas de seguridad dirigidas a los profesionales sanitarios son comunicaciones individualizadas que las compañías farmacéuticas, como titulares de la autorización de comercialización, envían directamente a los profesionales sanitarios para comunicar nueva información importante de seguridad (también conocidas como “Dear Doctor Letters” y actualmente como “Direct Healthcare Professional Communications” o “DHPC”).

Recientemente se ha publicado en la página web de la AEMPS una carta dirigida a profesionales sanitarios sobre Quinolonas y Fluorquinolonas.

 Antecedentes:

Las quinolonas son un grupo de fármacos ampliamente utilizado, no exento de riesgos. Sus reacciones adversas vienen recogiéndose desde hace décadas, encontrando por ejemplo, información sobre las alteraciones tendinosas en el boletín ADRAC Australiano en 2002. También desde el otro lado del charco, la FDA ha publicado diversas notas informativas relacionadas con los efectos adversos de las quinolonas y sus restricciones de uso en dicho país:

12/05/2016- Nota informativa sobre reacciones adversas graves que hacen  que la relación beneficio- riesgo sea desfavorable en pacientes con  sinusitis bacteriana aguda, en la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica  y  en infecciones del tracto urinario sin complicaciones

26/07/2016- Nota informativa sobre advertencias de efectos adversos incapacitantes y potencialmente permanentes en tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central que pueden ocurrir juntos en el mismo paciente. Restricción de uso en sinusitis bacteriana aguda, exacerbación de bronquitis crónica y para infecciones del tracto urinario sin complicaciones.

10/07/2018- Nota informativa sobre hipoglucemias graves que pueden desencadenar coma y efectos adversos de tipo mental

20/12/2018- Nota informativa sobre  riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas

Aquí en Europa, recientemente el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha evaluado el impacto que las reacciones adversas incapacitantes, de duración prolongada y potencialmente irreversibles pueden aparecer en pacientes tratados con estos fármacos, en concreto reacciones adversas del sistema nervioso (neuropatía periférica, psicosis, ansiedad, insomnio, depresión, alucinaciones, pensamientos autolíticos, confusión, alteraciones de la audición o la visión, o de los sentidos del gusto y el olfato)  y/o reacciones adversas musculoesqueléticas (tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, artralgia y edema articular).

También hay que recordar que en octubre 2018 ya se emitió otra carta informativa dirigida a profesionales, sobre riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas, especialmente en personas mayores, considerándose como un factor de riesgo que predispone a ello varios tipos de síndromes, ser hipertenso o sufrir aterosclerosis.

En base a lo anterior, la AEMPS emitió una Nota Informativa de Seguridad en octubre de 2018.

En marzo de 2019, tras confirmarse las recomendaciones del PRAC por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA, y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea, se han publicado finalmente las modificaciones de las secciones relevantes de la información del producto que deberán aplicarse, también aquí en España.

El resumen:

 Estos medicamentos no deben prescribirse:

  • para el tratamiento de infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda)
  • para la profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de las vías urinarias bajas
  • para infecciones no bacterianas, por ejemplo, prostatitis no bacteriana (crónica)
  • para infecciones de leves a moderadas (incluidas cistitis no complicadas,exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinosinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda), a menos que otros antibióticos comúnmente recomendados para estas infecciones se consideren inadecuados
  • a pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves tras la administración de este tipo de antibióticos

Estos medicamentos deberán prescribirse con especial precaución a personas de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, pacientes que hayan recibido trasplantes de órganos sólidos y pacientes tratados concomitantemente con corticosteroides, ya que en estos grupos, el riesgo de sufrir tendinitis y rotura tendinosa puede  verse aumentado.  Se debe evitar el uso concomitante de corticosteroides con fluoroquinolonas.

Se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento y acudan al médico ante la aparición de los primeros signos /síntomas sugestivos de una reacción adversa grave, como por ejemplo: tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, dolor y/o tumefacción articular, neuropatía periférica y efectos sobre el sistema nervioso central.

Más detalle de las modificaciones, para cada uno de los principios activos aquí.

Reflexión y guante:

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Dado que estos antibióticos están siendo utilizados – entre otros- para infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda), ¿veremos un desplazamiento de la prescripción hacia otros antibióticos, o aprovecharemos esta oportunidad para disminuir la prescripción de antibióticos en estas patologías, y descender así nuestras altas cifras de consumos de antibióticos?

EL PRECIO DE LOS EFECTOS ADVERSOS DE MEDICAMENTOS

coste-medicamentos-dcienciaA propósito de los anticoagulantes orales:

En enero de este año 2019, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia europea del Medicamento (EMA) inició una revisión sobre los anticoagulantes orales directos Eliquis (apixaban), Pradaxa (dabigatran etexilate) y Xarelto (rivaroxaban). En este estudio observacional evaluará el riesgo de hemorragias graves con estos medicamentos cuando se utilizan para prevenir la coagulación de la sangre en pacientes con fibrilación auricular no valvular (contracciones irregulares rápidas del corazón), en comparación con otros anticoagulantes orales. Con esta revisión se intenta dilucidar si los resultados tienen implicaciones en el uso de los medicamentos.

Mientras tanto, nos enteramos por la prensa especializada en economía:

En Estados Unidos ya hay 25.000 demandas al fabricante del principio activo anticoagulante rivaroxaban. El grupo farmacéutico alemán Bayer y su socio estadounidense Janssen Pharmaceuticals pagarán 775 millones de dólares a partes iguales a demandantes en EEUU contra su anticoagulante Xarelto para tratar la enfermedad arterial coronaria o periférica.

Bayer informó hoy de que el acuerdo resuelve las 25.000 demandas contra Xarelto en EEUU por haber causado daños a la salud como consecuencia de hemorragias.

Pese al acuerdo, la compañía alemana insiste en que considera que esas demandas no son merecidas y no hay admisión de responsabilidad bajo el acuerdo. “Sin embargo, este acuerdo favorable permite a la compañía evitar la distracción y el coste significativo de continuar el litigio”, que comenzó hace más de cinco años, añade la farmacéutica alemana en un comunicado.

Bayer prevé que su parte de la indemnización será cubierta, al menos en parte, por el seguro obligatorio sobre este producto, que es uno de sus medicamentos más vendidos. Las acciones de Bayer bajaban hoy un 3,5 %, hasta 57,15 euros, en la Bolsa de Fráncfort media hora antes del cierre de la negociación.

coste-medicamentos-dcienciaA propósito de los opiáceos:

En febrero de 2018, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios informó sobre la importancia de respetar las condiciones de uso autorizadas para minimizar el riesgo de abuso y/o dependencia con los medicamentos que contienen fentanilo de liberación inmediata.

Mientras tanto, nos enteramos por la prensa especializada en economía:

La farmacéutica estadounidense Purdue Pharma ha acordado este martes pagar 270 millones de dólares de multa al estado de Oklahoma durante el proceso judicial en el que se la acusa de alimentar la conocida como crisis de los opiáceos en EEUU. Se trata de la primera medida de este tipo, que puede sentar las bases de la forma de actuar de las farmacéuticas y de los jueces en los próximos meses, ante las miles de demandas similares.

De hecho, sólo Purdue se enfrenta a más de 1.600 juicios por esta cuestión, promovidos por 37 estados de la Unión, así como por ciudades e incluso condados. Es el fabricante del fármaco OxyContin, uno de los más vendidos de los considerados como opiáceos en EEUU. Johnson & Johnson y Teva se enfrentan al mismo proceso judicial, cuyas vistas comenzarán dentro de dos meses, si no alcanzan un acuerdo como el logrado por Purdue.

Las acusaciones alegan que las farmacéuticas llevaron a cabo en los últimos años agresivas estrategias de marketing, presionando a los médicos para que recetasen este tipo de medicamentos contra el dolor, lo que ha llevado al país a una crisis sanitaria sin precedentes.

En el caso de Purdue, una compañía privada con más de 5.000 empleados en todo el mundo y que facturó 3.000 millones de dólares en 2017, se ha planteado declararse en bancarrota, lo que la protegería de la oleada de demandas.

BIG DATA Y MORTALIDAD CON TRAMADOL: PUEDE QUE SÍ, PUEDE QUE NO

 

BIGDATA y SALUDLa inclusión de Big Data en el sector de la salud revela una alta capacidad para mejorar la eficiencia y calidad de los procesos sanitarios. En este sentido, una de las aplicaciones del Big Data con mayor potencial en la práctica clínica es la puesta en marcha de lo que se conoce bajo el nombre de Real World Evidence (RWE)

Desde el descubrimiento de un nuevo fármaco hasta su llegada al mercado, transcurren años de investigación en los que se llevan a cabo ensayos, tanto preclínicos como clínicos, con el objetivo de garantizar su eficacia, seguridad y calidad. La información obtenida a través de estos estudios permite evaluar el comportamiento del fármaco en entornos previamente diseñados y controlados.

Sin embargo, en los últimos años, se ha introducido una nueva derivada, valorando que la evaluación de un fármaco se debe mantener durante toda su vida, incluida su post-comercialización, y por lo tanto recabar información sobre su comportamiento en la vida real. Es aquí donde entra en juego el término RWE, definido como toda información sobre la atención de salud que se recoge fuera de las restricciones controladas de los ensayos clínicos aleatorizados convencionales, con el fin de poder evaluar lo que realmente está sucediendo en la práctica clínica normal. A los datos recopilados en estos estudios se les conoce como Real World Data (RWD).

Cabe resaltar que los estudios de RWE no pretenden sustituir a los ensayos clínicos aleatorizados, sino complementarlos, ya que las preguntas a las que responden los estudios de RWE y los ensayos clínicos son diferentes.

JAMA

Pues, a colación de todo esto, en el último JAMA, Zeng C, Dubreuil M, LaRochelle MR, et al. se han hecho la siguiente pregunta ¿Está asociada la prescripción de tramadol con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas frente a otros medicamentos para aliviar el dolor en pacientes con osteoartritis?

El tramadol, un agonista opioide débil, está recomendado por varias guías de sociedades científicas como tratamiento de primera línea para pacientes con artrosis de rodilla, junto con medicamentos AINEs.

En este estudio de cohorte se incluyeron datos de prescripción de 88.902 pacientes de al menos 50 años con osteoartritis, incluidos en las bases de datos de la historia clínica del Reino Unido (enero de 2000- diciembre de 2015, con seguimiento hasta diciembre de 2016): tramadol (n = 44451), naproxeno (n = 12397), diclofenaco (n = 6512), celecoxib (n = 5674), etoricoxib (n = 2946) o codeína (n = 16922).

joi190017f2Como resultado principal se valoró la mortalidad por todas las causas dentro del primer año después de la prescripción de tramadol, en comparación con los otros 5 medicamentos para aliviar el dolor.

Durante el seguimiento, la prescripción de tramadol se asoció con un riesgo significativamente mayor de mortalidad en comparación con la prescripción inicial de naproxeno (cociente de riesgo [HR], 1.71), diclofenaco (HR, 1.88), celecoxib (HR, 1,70) y etoricoxib (HR, 2,04), pero no comparado con codeína (HR, 0,94).

Lo que significa que la prescripción de tramadol PUEDE asociarse con un aumento de la mortalidad por todas las causas en comparación con los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos comúnmente recetados, pero se necesita más investigación para determinar si esta relación es causal.

El gran problema de los estudios de RWE, en este caso, es que tiene una validez interna débil, con muchas limitaciones:

1.- No se pudo determinar del 16,4% al 29,7% de las causas de muerte, y el estudio actual no tenía el poder estadístico adecuado para evaluar la relación de la prescripción inicial de tramadol con la mortalidad.

2.- Se encontró una mayor mortalidad relacionada con el cáncer en la cohorte de tramadol que en la de AINEs. Es posible que algunos participantes experimentaran dolor debido a un cáncer no detectado en etapa temprana y, por lo tanto, se les administró un analgésico más fuerte para aliviar los síntomas antes del diagnóstico de cáncer

3.- Los participantes con prescripción inicial de tramadol eran mayores, tenían un IMC más alto, tenían osteoartritis de mayor duración, tenían una mayor prevalencia de comorbilidades, recibían más prescripciones y tenían una mayor utilización de la atención médica que los participantes en las cohortes de AINE antes del pareamiento por puntuaciones de propensión (técnica estadística)

4.- Este estudio se realizó entre pacientes con osteoartritis. Por lo tanto, estos hallazgos no pueden ser generalizables a pacientes con otras enfermedades cuya fisiopatológica puede modificar el efecto del tramadol sobre la mortalidad.

Por lo tanto, aunque se usaron técnicas para tratar de controlar los posibles factores de confusión, incluida la coincidencia de la puntuación de propensión, el factor de confusión residual aún podría afectar los hallazgos del estudio. Es posible que las comorbilidades y la gravedad de la enfermedad asociadas con la prescripción de tramadol puedan explicar la mayor tasa de mortalidad en este grupo.

¿Nunca se es demasiado viejo para el tratamiento con estatinas?

Lancet

The Lancet ha publicado recientemente un metaanálisis realizado con los datos de los participantes en 28 ensayos clínicos aleatorizados y controlados para estudiar la eficacia y seguridad del tratamiento con estatinas en personas mayores.

La justificación para llevar a cabo este estudio es que el tratamiento con estatinas ha mostrado reducir los eventos cardiovasculares graves y la mortalidad cardiovascular en un amplio rango de pacientes, pero todavía existe incertidumbre sobre su eficacia y seguridad entre los pacientes más mayores.

En el metaanálisis se incluyeron aquellos estudios con estatinas con intención de reclutar al menos 1000 participantes, y con una duración mínima de 2 años. Se analizaron datos de 28 estudios (n= 186.854 participantes); se subdividieron a los participantes por edad (≤55 años, 56-60, 61-65, 66-70, 71-75 y > 75 años). Se midieron los efectos sobre los eventos cardiovasculares graves (eventos coronarios graves, accidentes cerebrovasculares y revascularizaciones coronarias), la mortalidad por causa específica e incidencia de cáncer, como la razón de tasas (Rate Ratio)  por  cada 1,0 mmol/l de reducción en el colesterol LDL.

Los principales resultados fueron:

  • El 8% de los participantes era > 75 años, (media de edad: 63 años).
  • La duración media del tratamiento fue de 4,9 años.
  • En general, el tratamiento con estatinas produjo un 21% de reducción proporcional en los eventos vasculares graves por cada 1,0 mmol/l de reducción en el colesterol LDL (RR 0,79; ​​IC 95% 0,77- 0,81). Se observó una reducción significativa en los eventos vasculares graves en todos los grupos de edad. Aunque esta reducción disminuyó ligeramente con la edad, no fue estadísticamente significativa.
  • En general el tratamiento con estatinas produjo una reducción del 24% en eventos coronarios graves por cada 1,0 mmol/l de reducción en el colesterol LDL (RR 0,76; ​​IC 95% 0,37- 0,79), y, al aumentar la edad, se observó una tendencia hacia menores reducciones del riesgo en estos eventos.
  • Se observó un 25% de reducción proporcional por cada 1 mmol/l de reducción en el colesterol LDL en el riesgo de procedimientos de revascularización coronaria en los pacientes en tratamiento con estatinas (RR 0,75; IC 95% 0,73-0,78), y esta reducción no presentó diferencias significativas entre los distintos grupos de edad.
  • Similarmente, no hubo diferencias en la reducción proporcional en accidente cerebrovascular de cualquier tipo entre los distintos grupos de edad (RR 0,84; IC95% 0,80-0,89).
  • La reducción en eventos vasculares graves fue similar, independientemente de la edad, entre los pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente; pero en los pacientes sin enfermedad cardiovascular previa, la reducción en eventos vasculares graves fue menor en los pacientes más mayores que en los individuos más jóvenes
  • Se encontró un 12% de reducción en la mortalidad vascular por cada 1,0 mmol/L en el colesterol LDL (RR 0,88; IC 95% 0,85-0,91), con una tendencia hacia menores reducciones proporcionales del riesgo en personas mayores, pero esta tendencia no persistió una vez excluidos los ensayos con fallo cardiaco o diálisis;
  • El tratamiento con estatinas no tuvo ningún efecto a cualquier edad sobre la mortalidad no cardiovascular, muerte por cáncer o incidencia de cáncer.

Las conclusiones del artículo son que el tratamiento con estatinas produce reducciones significativas en los eventos vasculares graves independientemente de la edad, pero hay menos evidencia directa de beneficio entre los pacientes mayores de 75 años que no tienen ya enfermedad vascular oclusiva.

 En el mismo número de la revista podemos encontrar un artículo de opinión, donde se preguntan: ¿Nunca se es demasiado viejo para el tratamiento con estatinas?

Señalan que aunque en los mayores de 75 años las estatinas también redujeron los eventos vasculares graves, esta reducción del riesgo fue menor (RR 0,87; IC 95% 0,77- 0,99).

Sin embargo, aunque la reducción del riesgo en las personas mayores de 75 años sea menor al esperado, el tratamiento con estatinas podría estar aún justificado por el mayor riesgo cardiovascular que presentan habitualmente muchas personas mayores.

También señalan algunas limitaciones de este metaanálisis:

  • Los pacientes en los ensayos son estrictamente seleccionados, presentan menores comorbilidades, menores intolerancias y mejores adherencias que la población general.
  • Solo el 8% de los pacientes en los estudios eran mayores de 75 años.

Por todo ello, opinan que se necesitan más estudios en personas mayores para ampliar la evidencia sobre los riesgos y beneficios de las estatinas, concluyendo que el gran desafío actual para los profesionales sanitarios está en transmitir los riesgos y beneficios a los pacientes de una forma que ellos puedan entender y los capacite para tomar una decisión informada.

Desabastecimiento de medicamentos: el deambular de los pacientes y la desesperación de los profesionales

AEMPS2012

pensar1Cada día, la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) nos informa que algún medicamento que contiene principios activos esenciales para patologías crónicas o agudas de nuestros pacientes no se pueden obtener en las oficinas de farmacia, debido a que el fabricante de las mismas no distribuye unidades en el mercado español.

A fecha de hoy,  hay 495 medicamentos con problemas de suministro. Nunca se sabe el motivo que lo ha causado. Para la mayoría de fármacos la AEMPS nos propone alguna solución genérica:

Existen otras alternativas: para 344 medicamentos, existe/n otro/s medicamento/s con el mismo principio activo y para la misma vía de administración. Con estos medicamentos, se supone que desde las oficinas de farmacia se puede cambiar de marca comercial a la hora de la dispensación, siempre y cuando el medicamento no esté afectado por la normativa de precio de referencia, o cambien en dosis o unidades de comprimidos, porque, entonces, el paciente tendrá que pedir cita con su médico prescriptor para que le realice una nueva prescripción

Cambiar tratamiento: para 55 medicamentos, el médico prescriptor deberá determinar la posibilidad de utilizar otros tratamientos comercializados. Esto supone directamente que el paciente tiene que pedir cita con su médico prescriptor para que le cambie el tratamiento (con la consabida coletilla que siempre se dice: busque en otra oficina de farmacia) antes de cambiarle de principio activo.

Distribución controlada: para 38 medicamentos, la AEMPS nos comunica que el titular de autorización de comercialización está realizando una distribución controlada al existir unidades limitadas. Esto quiere decir que ahora hay existencias en la oficina de farmacia, pero mañana no hay, que en unas se puede obtener el medicamentos, y en otras no,… lo que supone que el paciente tiene que pedir cita con su médico prescriptor para que le realice una nueva prescripción.

Desabastecimiento temporal: para 12 medicamentos, simplemente se especifica que hay desabastecimiento temporal, sin más.  Caso curioso es el de los medicamentos que contienen CITRATO POTASIO indicado, entre otras, para la litiasis renal. Desde junio del año pasado el medicamento URALYT-URATO, GRANULADO PARA SOLUCION ORAL , 1 tarro de 280 g está en desabastecimiento y se recomienda prescribir otro tratamiento existente para la misma indicación, ACALKA 1080 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA , 100 comprimidos; no obstante desde enero de este año este medicamento también está en desabastecimiento sin ninguna alternativa posible en el mercado. Los pacientes están a la espera de la vuelta al mercado del primero, que se presupone que será a mediados de marzo. Hay una posibilidad de conseguirlo por formulación magistral, pero no aparece en el vademécum de prescripción.

Medicamentos situaciones especiales: para 46 medicamentos se da la posibilidad de obtenerlos a través de los Servicios Farmacéuticos de Atención Primaria u Hospital como medicamentos extranjeros.  Aquí nos encontramos medicamentos esenciales como:

–  KONAKION 10 mg/ml SOLUCION ORAL/SOLUCION INYECTABLE de 1 ml

– APOCARD/FLECAINIDA 100 mg COMPRIMIDOS

– ADALAT 10 mg, CAPSULAS BLANDAS

– KREON 25.000 U cápsulas duras gastrorresistentes

– LANTANON 30 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

– SURMONTIL 25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

– RIFATER COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Cabe destacar algunas iniciativas, como el de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC), que ha creado una encuesta on-line dirigida a pacientes…  preguntando por los problemas que tienen con el desabastecimiento de los autoinyectores de adrenalina.

O la misma OCU, la cual demanda explicaciones a este problema, considerando necesario que la AEMPS informe en todos los casos de los motivos que han originado los problemas de suministro. Se trate de un error o fallo en la cadena de producción, de una retirada estratégica del laboratorio titular por razones de interés económico o de una mala previsión de la demanda, los consumidores tienen derecho a saber qué está sucediendo con su medicación.

El gran problema es que, con todos estos desabastecimientos, los que más sufren son los pacientes. Por ello, la comunicación entre todos los profesionales sanitarios debe ser fluida para disminuir al máximo la incertidumbre del ciudadano sobre la obtención de su tratamiento, trabajando en equipo tanto los médicos prescriptores como los farmacéuticos comunitarios, evitando que el paciente deambule de un sitio a otro cual pelota de ping-pong.

Por favor, ante cualquier duda y en aras de una buena coordinación, contactar con los Servicios Farmacéuticos de Atención Primaria y Hospital de referencia donde se facilitará la información más actualizada que la Agencia Española del Medicamento nos proporcione.

Fluconazol oral (a cualquier dosis) y riesgo de aborto espontáneo

El fluconazol es un antifúngico triazólico que inhibe la enzima CYP51, la cual interviene en la formación del ergosterol, esencial para la formación de las paredes celulares de los hongos. En humanos, el funcionamiento de la CYP51 es necesario para la síntesis del colesterol, el cual se requiere durante la formación de los tejidos en la fase embrionaria.

Se estima que el 10% de las mujeres embarazadas sufren candidiasis vulvovaginales, las cuales se diferencias de las vaginosis bacterianas o las trichomoniasis vaginales por las características del flujo y por los cambios locales.

tratamiento vulvovaginitisSe considera como tratamiento de primera línea para la vulvovaginitis candidiásica el uso de azoles tópicos (clotrimazol 500mg monodosis intravaginal,  o clotrimazol 1% crema 5g/24 horas durante 7 dias intravaginal, o coltrimazol 2% crema 5 g/24 horas durante 3 días intravaginal). El uso de 150 mg monodosis  vía oral de fluconazol se considera en las recomendaciones generales como la alternativa a la vía tópica, por lo que puede ser que estemos tratando a mujeres embarazadas con fluconazol oral durante los inicios de la gestación, cuando todavía no está confirmado el embarazo.

Se ha publicado en la revista CMAJ un estudio de casos y controles, retrospectivo de base poblacional, en donde se analiza la asociación de diversas dosis orales de fluconazol y sus resultados sobre el embarazo.

El estudio analiza información de 441.949 mujeres de la cohorte de embarazadas de Quebec desde 1998 a 2015, identificando a expuestas a dosis bajas (≤150 mg) y dosis altas (>150 mg) de fluconazol, y mujeres no expuestas al fármaco durante sus embarazos. Se analiza el riesgo de abortos espontáneos, el riesgo de malformaciones congénitas mayores y el riesgo de mortinatos (nacido muerto con un peso ≥500g o con ≥20 semanas), de forma separada.

Para cada caso de aborto espontáneo o mortinato se randomizan 5 controles pareando mediante un método de muestreo de densidad de incidencia según edad gestacional y diagnóstico de aborto espontáneo o mortinato, y el año del último periodo menstrual. Para los casos de malformaciones congénitas, se consideran como controles todos los recién nacidos de la cohorte.

Se incluyeron para el análisis de abortos espontáneos a 320.868 embarazadas, 226.599 para las malformaciones congénitas y 7.832 para el análisis de mortinatalidad.

El uso de fluconazol durante los primeros meses del embarazo se asoció con un incremento de riesgo de aborto espontáneo frente a la no exposición, tanto para las expuestas a dosis bajas (345 casos en expuestas, OR: 2,23 (IC 95% 1,96-2,54)), como para las expuestas a dosis altas (249 casos, OR: 3,20 (IC 95% 2,73-3,75).

La exposición durante el primer trimestre no incrementó el riesgo de malformaciones congénitas mayores, pero el uso de altas dosis durante el primer trimestre si resultó significativo para un incremento de riesgo de anomalías en el cierre septal cardíaco (OR: 1,81 IC 95% 1,04-3,14) comparados con la no exposición. No encontraron asociación entre la exposición al fluconazol durante el embarazo y el riesgo de mortinatalidad.

Este trabajo, refuerza la información contenida en la  ficha técnica de las presentaciones orales de fluconazol comercializadas en España, dónde en el apartado 4.6 encontramos:

“Un estudio observacional ha indicado un mayor riesgo de aborto espontáneo en las mujeres tratadas con fluconazol durante el primer trimestre. Se han notificado casos de malformaciones congénitas múltiples (como braquicefalia, displasia del oído, fontanela anterior grande, arqueamiento del fémur y sinostosis radio-humeral) en lactantes cuyas madres habían sido tratadas durante tres meses o más con dosis altas (400-800 mg al día) de fluconazol debido a la coccidioidomicosis. La relación entre los efectos mencionados y el empleo de fluconazol no está clara.

 Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No debe utilizarse fluconazol durante el embarazo, a las dosis habituales y en tratamientos a corto plazo, a menos que sea claramente necesario.

No debe utilizarse fluconazol durante el embarazo, a dosis altas y/o en tratamientos prolongados, excepto para las infecciones potencialmente mortales.”

 Si algo debemos recordar es que hay que sopesar siempre la relación beneficio/riesgo de los medicamentos, más aún cuando indicamos un fármaco en una mujer embarazada. Los estudios epidemiológicos postcomercialización  son los que nos suelen descubrir los defectos congénitos inducidos por los fármacos, de ahí la importancia de notificar cualquier sospecha de reacción adversa que aparezca durante el embarazo y/o en los recién nacidos (a corto medio y/o largo plazo).

Inhibidores de la SGLT2 y gangrena de Fournier

Gangrena de fournier1

Los titulares de la autorización de comercialización de los medicamentos que contienen inhibidores de la SGLT2 de acuerdo con la EMA y la AEMPS han emitido una Comunicación dirigida a Profesionales Sanitarios (Dear Dr Letter) informando del riesgo de gangrena de Fournier y el uso de gliflozinas.

Se informa que se han notificado casos de gangrena de Fournier (fascitis necrotizante perineal) asociados al uso de iSGLT2.

  • La gangrena de Fournier es una infección rara pero grave y potencialmente mortal para el paciente.
  • La infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la aparición de la fascitis necrotizante.
  • Indique a los pacientes que busquen atención médica urgente si experimentan dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general.
  • Ante la sospecha de gangrena de Fournier, interrumpa la administración del iSGLT2 e instaure inmediatamente el tratamiento que corresponda (incluyendo antibióticos y desbridamiento quirúrgico).

La FDA advirtió a finales de agosto de 2018 de que los ISGLT2  podrían estar asociados con  un riesgo raro de fascitis necrotizante del perineo, o gangrena de Fournier. Desde 2013 hasta 2018, la FDA identificó 12 casos  de gangrena de Fournier entre pacientes que utilizan inhibidores de la SGLT2 (7 hombres y 5 mujeres). La gangrena se desarrolló tras el inicio de tratamiento con un inhibidor de SGLT2 varios meses antes. Todos los pacientes fueron hospitalizados y tuvieron cirugía. Un paciente falleció. La FDA reconoce que puede haber más casos que no hayan sido denunciados. En comparación con otros medicamentos antidiabéticos, la revisión de la FDA identificó solo seis casos de gangrena de Fournier durante un periodo de más de 30 años.

Los estándares para la atención médica de la diabetes (ADA) de 2019, incluyen por primera vez este efecto adverso como factor a tener en cuenta en la selección del grupo antidiabético.

Casos encontrados en la literatura médica:

  1. Onder CE et al. Fournier’s gangrene in a patient on dapagliflozin treatment for Type 2 Diabetes. J Diabetes. 2019 Jan 2. doi: 10.1111/1753-0407.12896. [Epub ahead of print]
  2. Omer T, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitor dapagliflozin and Fournier’s gangrene: a life-threatening severe adverse outcome: case report [abstract no. P206]. Diabet Med. 2018;35(Suppl 1):100. https://doi.org/10.1111/dme.27_13571
  3. S Kumar et al. Fournier’s gangrene in a man on empagliflozin for treatment of Type 2 diabetes. Diabet Med 2017; 34(11): 1646-48
  4.  Chi W et al. Fournier’s syndrome: a life threatening complication of SGLT-2 inhibition in poorly controlled diabetes mellitus. 2016; Annual Scientific Meeting

Penfigoide ampolloso inducido por gliptinas

penfigoide ampollosoEl penfigoide ampolloso es un tipo de enfermedad ampollosa autoinmune, con una incidencia muy baja entre la población, habiendo estudios que sugieren un aumento de la incidencia en los últimos años.

Suele ser de curso crónico, afectando considerablemente la calidad de vida de los pacientes. Aparece en personas de edad avanzada y se caracteriza por la presencia de ampollas subepidérmicas.

En términos generales, el diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas, los hallazgos histopatológicos y la inmunofluorescencia directa.

Desde la publicación del primer caso de penfigoide ampolloso por sulfasalazina en 1970, un gran núlistado fármacos causantes penfigoidemero de fármacos (espironolactona, furosemida, cloroquina, beta-bloqueantes y varios antibióticos) se han relacionado con esta enfermedad.

 Recientemente, varias publicaciones de series de casos asocian la aparición de penfigoide ampolloso con los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV, conocidos también como gliptinas (ver referencias en tabla)

Béné J, Moulis G, Bennani I, et al. Bullous pemphigoid and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a case-noncase study in the French Pharmacovigilance Database. Br J Dermatol. 2016; 175(2):296-301. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031194
García M, Aranburu MA, Palacios-Zabalza I, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors induced bullous pemphigoid: a case report and analysis of cases reported in the European pharmacovigilance database. J Clin Pharm Ther. 2016;41(3): 368-370. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191539
Keseroglu HO, Taş-Aygar G, Gönül M et al. A case of bullous pemphigoid induced by vildagliptin. Cutan Ocul Toxicol. 2016; 11:1-2. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27460861
Haber R, Fayad AM, Stephan F, et al. Bullous pemphigoid associated with linagliptin treatment. JAMA Dermatol. 2016; 152(2):224-226.Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2458755
Pasmatzi E, Monastirli A, Habeos J, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors cause bullous pemphigoid in diabetic patients: report of two cases. Diabetes Care. 2011; 34:e133.Disponible en: http://care.diabetesjournals.org/content/34/8/e133
Skandalis K, Spirova M, Gaitanis G, et al. Drug-induced bullous pemphigoid in diabetes mellitus patients receiving dipeptidyl peptidase-IV inhibitors plus metformin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:249-253.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21466592
Aouidad I, Fite C, Marinho E, et al. A case report of bullous pemphigoid induced by dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. JAMA Dermatol. 2013;149:243-245. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23426497
Attaway A, Mersfelder TL, Vaishnav S, Baker JK. Bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. A case report and review of literature. J Dermatol Case Rep. 2014;8:24-28.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24748908
Béné J, Jacobsoone A, Coupe P, et al. Bullous pemphigoid induced by vildagliptin: a report of three cases. Fundam Clin Pharmacol. 2015;29:112-114. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/fcp.12083
Mendonça FM, Martın-Gutierrez FJ, Rıos-Martın JJ, Camacho-Martinez F. Three cases of bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: One  due to linagliptin. Dermatology. 2016;232(2):249-253. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26820308
López-Sánchez G, Reyna-Villamil E. Penfigoide ampolloso inducido por vildagliptina. Avan Biomed 2016; 5: 46-9.  Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5505269  
Khalaf Kridin MD, Reuven Bergman MD. Association of bullous Penphigoid With Dipeptidyl-Peptidase 4 Inhibitors in Patients with Diabetes: Estimating the Risk of the New Agents and Characterizing the Patients.  JAMA Dermatol. 2018 Aug 8. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.2352. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30090931

 ¿La explicación? La enzima DPP-IV degrada el péptido similar al glucagón 1, el cuál es un potente estimulador de la producción y secreción de insulina. La DPP-IV, presente como una molécula en la superficie celular en las células inmunes, también juega un importante papel coestimulador en la activación inmune. Los casos publicados en la literatura de penfigoide ampolloso asociado a gliptinas  se describen tras 2-13 meses del inicio del tratamiento con las mismas, de ahí que sea difícil en ocasiones detectar y/o atribuir esta reacción adversa.

Esta información, sumada a los resultados de los estudios de vigilancia post-comercialización de las diferentes gliptinas, ha conducido a que dicha reacción adversa se recoja en las fichas técnicas, tanto de vildagliptina, sitagliptina y linagliptina (solas o en combinación), recomendándose en el apartado de precauciones de empleo de estos medicamentos que ante sospecha de presencia de penfigoide ampolloso, el tratamiento con la gliptina debe interrumpirse.

 Una reciente revisión publicada en la revista Jama Dermatology en la que se estima el riesgo de desarrollo de penfigoide ampolloso asociado a la exposición a gliptinas, también concluye que ante la aparición de penfigoide ampolloso  en pacientes diabéticos tratados con gliptinas, se deben interrumpir dichos tratamientos.

Dado que se considera un tipo de reacción adversa que sucede a largo plazo, y está establecida en fichas técnicas como de “frecuencia no conocida”, en caso de sospecha de esta reacción adversa sería conveniente que se notifiquen al sistema de Farmacovigilancia.