Dosis de antidepresivos: menos es más

Lancet PsychiatrySe acaba de publicar un meta-análisis en Lancet Psychiatry cuyo objetivo ha sido resumir la mejor evidencia disponible actualmente para averiguar cual es la dosis óptima de los fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), de la venlafaxina y la mirtazapina en la depresión mayor.

La pregunta clínica que se plantean se basa en que la depresión es el mayor contribuyente a la pérdida de salud no fatal en todo el mundo. Los antidepresivos de segunda generación son la opción de primera línea para el tratamiento farmacológico de la depresión. Optimizar su uso es crucial para reducir la carga de la depresión; sin embargo, todavía existe incertidumbre sobre la dependencia a estos fármacos y su dosis óptima.

Por ello, hicieron una revisión sistemática y un metanálisis de dosis-respuesta de ensayos clínicos controlados aleatorios doble ciego que examinaron dosis fijas de cinco fármacos ISRS (citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina), venlafaxina o mirtazapina en el tratamiento agudo de adultos (mayores de 18 años) con depresión mayor, identificados en en el Registro Central de Ensayos Controlados Cochrane, CINAHL, Embase, LILACS, MEDLINE, PsycINFO, AMED, PSYNDEX, sitios web de agencias de licencias de medicamentos y compañías farmacéuticas y registros de ensayos clínicos.

No pusieron restricciones de idioma y la búsqueda se actualizó hasta el 8 de enero de 2016. Las dosis de los ISRS se convirtieron en equivalentes de fluoxetina. Se excluyeron los ensayos de antidepresivos para pacientes con depresión y una enfermedad física concomitante grave.

Los principales resultados fueron la eficacia (respuesta al tratamiento definida como una reducción del 50% o mayor en la gravedad de la depresión), la tolerabilidad (abandonos debido a efectos adversos) y la aceptabilidad (abandonos por cualquier motivo), todo después de una media de 8 semanas de tratamiento (rango 4 -12 semanas).

Se utilizó un modelo de metanálisis de dosis-respuesta de efectos aleatorios con splines flexibles (técnica de suavizado) para ISRS, venlafaxina y mirtazapina.

A través de está búsqueda se identificaron 28.554 registros (24.524 publicados y 4.030 registros no publicados). Se evaluó la elegibilidad de 561 registros publicados y 121 no publicados, y se incluyeron 77 estudios (19.364 participantes; edad media 42,5 años (± 11,0),  60,9% mujeres).

Los resultados fueron:

– Para los ISRS (99 grupos de tratamiento), la curva de dosis-eficacia mostró un aumento gradual hasta dosis entre 20mg y 40mg equivalentes de fluoxetina, y una tendencia plana a disminuir a través de las dosis más altas autorizadas hasta 80mg equivalentes de fluoxetina. Los abandonos debido a efectos adversos aumentaron abruptamente en el rango examinado. La relación entre la dosis y los abandonos por cualquier motivo indicó una aceptabilidad óptima para los ISRS en el rango más bajo autorizado entre 20mg y 40mg de equivalentes de fluoxetina.

– La venlafaxina (16 grupos de tratamiento) tuvo una relación dosis-eficacia inicialmente mayor hasta aproximadamente 75 a 150mg, seguida de un aumento más modesto. La eficacia de mirtazapina (11 grupos de tratamiento) aumentó hasta una dosis de aproximadamente 30mg y luego disminuyó. Tanto la venlafaxina como la mirtazapina mostraron una aceptación óptima en el rango más bajo de su dosis autorizada.

Estos resultados fueron robustos a varios análisis de sensibilidad.

Por tanto, los autores concluyen que para la mayoría de los pacientes que reciben un ISRS, venlafaxina o mirtazapina en el tratamiento de la fase aguda de su episodio depresivo mayor, el rango más bajo de la dosis autorizada probablemente logrará el equilibrio óptimo entre eficacia, tolerabilidad y aceptabilidad, y proponen que las guías de práctica clínica deberían incorporar estos hallazgos.

La ADA actualiza las recomendaciones sobre la diabetes y la enfermedad renal crónica

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  La American Diabetes Association ha actualizado sus Estándares de atención médica de la diabetes-2019 para incorporar los resultados del ensayo CREDENCE. Se realizan modificaciones al documento en la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, y Sección 11.- Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies:

  En la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, se incorporan los hallazgos del ensayo CREDENCE. En este ensayo, aleatorizado y doble ciego, se asignó a 4.401 pacientes con DM y ERC con albuminuria, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a <90 ml / min / 1.73 m2  y albuminuria (Cociente albúmina-creatinina en orina > 300 a ≤ 5000 mg /g ) a recibir  canagliflozina a dosis de 100 mg al día o placebo.

Todos los pacientes debían recibir una dosis estable de un IECA o ARA 2 durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se permitió el tratamiento de doble agente con un IECA y un ARA 2, un inhibidor directo de la renina o un antagonista del receptor de mineralcorticoides.

  El criterio principal de valoración estaba compuesto por enfermedad renal en etapa terminal-ERSD (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de <15 ml/min/ 1,73 m2), la duplicación de la creatinina sérica o la muerte por causas renales o cardiovasculares.

  El ensayo se interrumpió de forma anticipada, tras un análisis intermedio preespecificado. En ese momento, 4401 pacientes habían sido aleatorizados, con una mediana de seguimiento de 2.62 años. El riesgo relativo del resultado primario compuesto fue 30% más bajo en el grupo de canagliflozina comparado con el grupo de placebo (HR= 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.82; p = 0,00001). También, redujo la variable final preespecificada de ERSD en un 32% (HR= 0.68; IC 95%, 0.54 a 0.86).

  En términos de seguridad, no se observó un aumento significativo en las amputaciones de miembros inferiores, fracturas, lesión renal aguda o hipercalemia por canagliflozina en relación con el placebo en CREDENCE. Sin embargo, se observó un aumento en el riesgo de cetoacidosis diabética (DKA), con 2.2 y 0.2 eventos por 1.000 pacientes-año observados en los grupos de canagliflozina y placebo, respectivamente (HR=10.80; IC95%: 1.39-83.65).

  En otro apartado se añade que los hallazgos combinados de cuatro ensayos de resultados grandes de tres inhibidores de SGLT-2 diferentes (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y CREEDENCE) son muy consistentes e indican claramente los beneficios robustos de los inhibidores de SGLT2 en la prevención de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. También sugieren (pero no prueban) que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser beneficiosos en pacientes con IC establecida. “Esta hipótesis se está evaluando específicamente en varios ensayos de resultados grandes en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, con y sin diabetes, para determinar la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y preservada”

   En la Sección 11. Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies, se realizan las modificaciones siguientes:

11.1 Al menos una vez al año, evaluar la albúmina urinaria (p. Ej., detectar la proporción de albúmina a creatina en la orina) y la TFGe en pacientes con diabetes tipo 1 con una duración de ≥5 años, en todos los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del tratamiento, y en todos los pacientes diabéticos con hipertensión. Nivel de evidencia B

11.3 Para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética, considere el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con una eGFR ≥ 30 y particularmente en aquellos con >300 mg/g de albuminuria para reducir el riesgo de progresión de la ERC, eventos cardiovasculares, o ambos. Nivel de evidencia A.    En pacientes con ERC que tienen un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, el uso de un agonista del receptor GLP-1 puede reducir el riesgo de progresión de la albuminuria, eventos cardiovasculares o ambos. Nivel de evidencia C

11.8 Se elimina la recomendación 11.8.

  La actualización señala que aunque se deben considerar los perfiles de eventos adversos de estos agentes, el balance riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de SGLT-2 parece ser favorable para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. No se observó un aumento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores por canagliflozina en relación con el placebo en el estudio CREDENCE.

  En este sentido, habría que destacar que tras conocerse los resultados del estudio CANVAS, se realizaron cambios en el protocolo del CREDENCE:

  • Se introdujo el criterio de exclusión 16, para que se excluyera a los sujetos que puedan tener un riesgo más alto de amputación de la extremidad inferior: Antecedentes de amputación atraumática dentro de los últimos 12 meses del examen de detección, o una úlcera cutánea activa, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de la extremidad inferior dentro de los 6 meses posteriores al examen.
  • El protocolo establecía que para los sujetos que desarrollan afecciones que están asociadas con la amputación, como una infección de la extremidad inferior, úlcera de la piel, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de las extremidades, el fármaco del estudio debe interrumpirse hasta que la afección se haya resuelto, según la opinión del investigador. En el caso de una amputación, el reinicio de la dosis con el medicamento del estudio solo debe hacerse después de una cuidadosa consideración del riesgo-beneficio individual y luego de una discusión con el patrocinador.

  Para finalizar,  y dado que todos los inhibidores de SGLT-2 comparten el mismo mecanismo de acción, y que se han asociado con incremento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores tanto en el ensayo clínico CANVAS, como otros estudios observacionales, con uso mayoritario de dapagliflozina o empagliflozina (Ueda P. et al. BMJ 2018;363:k4365), creemos que las precauciones de uso descritas anteriormente para pacientes con afecciones asociadas a la amputación podrían suscribirse para todo el grupo de inhibidores de SGLT-2.

15 años de VADT: Diabetes y control glucémico

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Hemos Leído (2008): Los resultados del ensayo Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), tras 5,6 años de seguimiento medio, publicados anticipadamente en la revista NEJM, señalan que el tratamiento intensivo de la glucemia en pacientes diabéticos, no reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares.

En 2019, tras 15 años de seguimiento, no se han observado diferencias en los eventos cardiovasculares, la mortalidad total o la calidad de vida, por lo que no se ha demostrado un beneficio en el resultado de mortalidad con el control intensivo de la glucosa.

La revista Medscape expone el cronograma de este estudio:

– Durante el ensayo (que duró 5,6 años), hubo una diferencia de 1,5 puntos porcentuales en la HbA1c entre los dos grupos de tratamiento, con un promedio del 6,9% con el tratamiento intensivo versus el 8,4% para los controles. En el momento en que finalizó el ensayo, no hubo diferencias significativas entre los grupos en eventos cardiovasculares (un compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva y amputación), mortalidad cardiovascular o mortalidad por todas las causas.

– Sin embargo, en un análisis provisional de 10 años, el grupo de tratamiento intensivo tuvo una incidencia significativamente menor de eventos cardiovasculares. En ese momento, todavía había una pequeña diferencia en la HbA1c entre los dos grupos de 0,2 a 0,3 puntos porcentuales.

– En el análisis actual del ensayo VADT con 1655 participantes en una mediana de seguimiento de 13,6 años, las tasas de eventos cardiovasculares fueron de 47,3 frente a 51,8 por 1000 personas-año en los grupos de tratamiento intensivo y estándar, respectivamente (diferencia no significativa con un índice de riesgo, 0,91; P=0.23). Tampoco difirió significativamente entre los grupos las tasas de cualquier evento de diabetes mayor (índice de riesgo, 0,90), muerte por causas cardiovasculares (0,94) o muerte por cualquier causa (1,02), así como tasas de hospitalización (0,98) y puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud (1,6)

La falta de un “efecto heredado” de la reducción intensiva de la glucosa a lo largo del tiempo sugiere que se debe dar prioridad a otras estrategias de reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 avanzada y enfermedad cardiovascular establecida.

En el editorial que le acompaña, se comenta que una de las principales implicaciones del seguimiento del estudio VADT, es que los pacientes mayores con diabetes avanzada no deben esperar beneficios cardiovasculares a largo plazo con el control glucémico intensivo. Más bien, dicen, deben ser priorizadas otras intervenciones que reducen claramente el riesgo cardiovascular, como el abandono del hábito de fumar, el control de la presión arterial, el tratamiento con estatinas y el uso de agentes antiplaquetarios.

Por lo tanto, para que los pacientes con diabetes avanzada obtengan mejores resultados cardiovasculares, el enfoque clínico del tratamiento debería basarse en cómo se reducen los niveles de glucosa en lugar de buscar disminuir objetivos intensivos en parámetros analíticos con múltiples fármacos antidiabéticos.