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En busca de la reducción del riesgo de retinopatía diabética

MGM — Mon, 26 Jul 2010 13:27:54 +0000

El estudio ACCORD Eye se diseñó para investigar los efectos de las intervenciones del estudio ACCORD (control glucémico, presión arterial, lípidos,…) sobre la enfermedad de los ojos (retinopatía) en participantes diabéticos. La retinopatía asociada a la diabetes es la principal causa de ceguera adquirida en adultos. A los participantes del estudio ACCORD Eye se les realizaron fotografías de fondo dentro de los cuatro meses siguientes a la aleatorización y de nuevo cuatro años después para observar la progresión de la retinopatía. Estos estudios están siendo financiados por el National Heart Lung and Blood Institute de EEUU.

En el ACCORD, se reclutaron 10.251 participantes con diabetes tipo 2 que estaban en alto riesgo de enfermedad cardiovascular para recibir ya sea tratamiento intensivo o estándar para la glucemia (nivel de hemoglobina glicosilada de destino, <6,0% o de 7,0 a 7,9%, respectivamente), para la dislipemia (160 mg diarios de simvastatina más fenofibrato o placebo más simvastatina) o para el control de la presión sistólica (el objetivo, <120 o <140 mm Hg) (en los enlaces se accede a la publicación de los resultados parciales).

Ahora, NEJM publica los resultados de la evaluación, a los cuatro años, de los efectos de estas intervenciones en 2.856 participantes sobre la progresión de la retinopatía diabética:

         * 7,3% con tratamiento intensivo de la glucemia, en comparación con el 10,4% con tratamiento estándar (OR: 0,67; IC95%: 0,51-0,87, p = 0,003);

         * 6,5% con fenofibrato+simvastatina para la terapia intensiva de las dislipidemias, frente a 10,2% con placebo+simvastatina (OR:0,60; CI95%: 0,42-0,87, p = 0,006)

         * 10,4% con terapia intensiva de presión sanguínea, versus 8,8% con la terapia estándar (OR: 1,23; CI95%: 0,84-1,79; P = 0,29)

Con estos datos, los autores concluyen que el control intensivo glucémico y de dislipemias, pero no el control intensivo de la presión sanguínea, reduce la tasa de progresión de la retinopatía diabética.

El editorial del artículo resalta la importancia de estos resultados, no solo por su aportación a limitar la aparición de la retinopatía proliferativa (la forma más severa de la retinopatía), sino por su repercusión en otras patologías concomitantes como las complicaciones microvasculares sistémicas, como nefropatía, y complicaciones macrovasculares, como pie diabético.

En general, comenta que el ensayo ACCORD eye ha añadido información sustancial a nuestro conocimiento y aporta confianza sobre la importancia del control glucémico en la progresión de la retinopatía diabética. Los resultados también sugieren la necesidad de una nueva evaluación de la importancia potencial del fenofibrato en nuestro arsenal terapéutico para esta patología.

Evaluación beneficio/riesgo del modafinilo

MGM — Fri, 23 Jul 2010 12:12:01 +0000

Modafinilo (Modiodal®) es un agente promotor de la vigilia. En España se encuentra autorizado únicamente para el tratamiento de la narcolepsia comprobada, con o sin cataplejia, no obstante en diversos países europeos también se utiliza para tratar otros trastornos del sueño (hipersomnia idiopática, somnolencia asociada al síndrome de apnea obstructiva del sueño y trastornos del sueño a causa del trabajo por turnos).

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), del que forma parte la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), ha llevado a cabo una exhaustiva evaluación del balance beneficio/riesgo de los medicamentos que contienen modafinilo.

Dicha revisión ha sido motivada por la aparición de determinadas reacciones adversas (trastornos psiquiátricos y reacciones cutáneas y de hipersensibilidad) relacionadas con la administración de este principio activo, así como por el uso fuera de indicación y el potencial riesgo de abuso que comporta este medicamento.

Sobre la base de la evidencia disponible hasta el momento, el CHMP ha concluido que:

Los beneficios de la administración de modafinilo sólo superan a sus riesgos para la indicación de narcolepsia. Para los restantes usos, el riesgo de desarrollar algún tipo de trastorno psiquiátrico o reacción cutánea y de hipersensibilidad, supera al beneficio clínico que puede obtenerse por la administración del medicamento.
Se observa un mayor riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad o cutáneas de tipo grave en población infantil que adulta.
Se identifica un aumento del riesgo cardiovascular asociado a la administración de modafinilo.

Adicionalmente se han recibido algunas notificaciones que parecen relacionar el uso de modafinilo con fines recreacionales. El riesgo de abuso continuará siendo objeto de especial evaluación y seguimiento.

La AEMPS considera necesario poner en conocimiento de los profesionales sanitarios lo siguiente:

Se prescribirá modafinilo exclusivamente para el tratamiento de la narcolepsia comprobada, con o sin cataplejia, tal y como se indica en la ficha técnica del medicamento.
No se debe utilizar modafinilo en: niños, mujeres lactantes o embarazadas, pacientes con hipertensión arterial o arritmias cardiacas.
Se suspenderá y no volverá a administrarse modafinilo si el paciente presenta reacciones cutáneas o de hipersensibilidad graves, o ideas suicidas.
Se debe utilizar modafinilo con precaución en pacientes con antecedentes previos de psicosis, depresión o manía y en aquellos con historial de abuso de alcohol o drogas.
Se debe realizar un electrocardiograma basal antes de comenzar a administrar modafinilo. Durante el tratamiento, deberá monitorizarse regularmente la presión arterial y la frecuencia cardiaca de los pacientes.

De acuerdo con esta información, y de forma armonizada con el resto de países de la Unión Europea, la AEMPS actualizará la FT de este medicamento. Asimismo, comunicará cualquier nueva información relevante sobre este asunto.

Retirada del dextropropoxifeno (Deprancol®)

PCC — Thu, 22 Jul 2010 08:47:55 +0000

La Agencia española del medicamento ha comunicado la orden de la EMEA de retirar del mercado las especialidades con dextropropoxifeno en toda la UE. En España, la suspensión de comercialización se hará efectiva a partir del 1 de octubre de 2010.

La nota de la agencia española nos recuerda que una Nota Informativa de 2009 ya anunciaba que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos procedía a reevaluar su relación beneficio/riesgo. Mientras tanto, recomendaba no iniciar tratamientos y que se cambiara el tratamiento a los pacientes por otra alternativa terapéutica.

Tras la revisión realizada, la EMEA informa que el dextropropoxifeno no es más efectivo que otros analgésicos pero registra más casos de sobredosis y muerte, motivo por el que algunos países de la UE ya lo habían retirado. Ahora, para armonizar su política, ordenan retirarlo en todos los países.

Por ello:

Médicos prescriptores: no deberá prescribirse Deprancol® a partir del 1 de octubre de 2010, por lo que no deben iniciarse nuevos tratamientos con este medicamento.
Farmacéuticos: no deberá dispensarse ninguna prescripción de Deprancol® a partir del 1 de octubre de 2010. En el caso de que algún paciente solicite una dispensación de Deprancol®, se le debe informar que se ha suspendido la comercialización de dicho medicamento y que debe consultar a su médico para valorar las alternativas disponibles para su caso en particular.

El tratamiento hipocolesterolemiante en prevención primaria: todavía mucho por descubrir

MPF — Mon, 19 Jul 2010 19:57:25 +0000

Este es el título del editorial publicado en Arch Intern Med, en el que comenta los resultados de dos estudios realizados para determinar si las estatinas son eficaces en la reducción de la mortalidad en pacientes en prevención primaria.

El primero, es una revisión exhaustiva de los resultados del estudio JUPITER, no exento de polémica desde su publicación en marzo de 2008, y que hemos ido comentando en HL a través de varios posts. A través de este estudio, los autores (Lorgeril etal), nos recuerdan que a día de hoy (más de dos años después), aún se desconocen las causas que motivaron la interrupción del JUPITER de forma prematura.

Tras un periodo de seguimiento bastante corto (1,9 años) se obtuvieron unos resultados muy favorables a rosuvastatina (recordemos, la variable principal “aparición del primer evento cardiovascular” se produjo en 142 pacientes del grupo de rosuvastatina (0,77%) y en 251 (1,36%) del grupo de placebo), hecho que se utilizó en su día como justificación para detener el estudio.

Lorgeril et al han desglosado esta variable principal, compuesta por IAM no fatal, accidente cerebrovascular (ACV), hospitalización por angina inestable, revascularización o muerte por causa cardiovascular, y concluyen que eventos como la hospitalización o la revascularización pueden achacarse más a decisiones médicas que a complicaciones cardiovasculares.

Añaden que, analizando más detenidamente los resultados de eventos graves como IAM fatales (9 en rosuvastatina vs 6 en placebo) o IAM no fatales (22 en rosuvastatina vs 62 en placebo) resulta llamativo el bajo número de episodios registrados, sobre todo teniendo en cuenta la mortalidad asociada a estas patologías.

De hecho, el estudio se detuvo cuando se habían registrado un total de 240 eventos como éstos o como ACV o muerte por causa cardiovascular, menos susceptibles de manipulación (83 en el grupo de rosuvastatina y 157 en el de placebo). Además, no se detectaron diferencias importantes en la incidencia de efectos adversos graves como número total de hospitalizaciones, prolongación de las mismas, cáncer o incapacidad permanente, entre ambos grupos.

El segundo, es un metanálisis de 11 ensayos clínicos (WOSCOPS, AFCAPS, ALLHAT, ASCOT, CARDS, PROSPER, PREVENT IT, HYRIM, ASPEN, MEGA y JUPITER).

En total se incluyeron más de 65.000 pacientes, lo que supuso un seguimiento de más de 244.000 personas/ año. Los resultados indican que tras un periodo medio de 3,7 años, el tratamiento con estatinas en pacientes de alto riesgo en prevención primaria no se asocia con una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (RR 0,91; IC 95% 0,83-1,01).

Ambos estudios, cada uno desde una perspectiva diferente, vienen a concluir lo mismo: la eficacia del tratamiento con estatinas en pacientes en prevención primaria parece ser escasa.

Por tanto, sería recomendable seleccionar con cautela los pacientes a los que se les van a administrar este tipo de tratamientos, ya que, tal y como se comentó en su día en el bit de Navarra, las intervenciones farmacológicas preventivas deben basarse en justificaciones sólidas desde el punto de vista de las evidencias.

FDA y rosiglitazona: “no comment”

MGM — Fri, 16 Jul 2010 13:08:12 +0000

El New York Times nos informa que los 33 miembros del panel de expertos asesores de la FDA, de la División de Metabolismo y Endocrinología, apoyan la permanencia de la rosiglitazona en el mercado, después de dos días de reuniones sobre su seguridad:
           * 12 votaron que debería retirarse del mercado
           * 10 votaron que debe limitarse sus ventas y reforzarse las advertencias en el prospecto del medicamento
           * 7 votaron que solo había que incluir advertencias mayores en el prospecto
          * 3 votaron para que el medicamento siga siendo vendido con sus advertencias presentes sin cambios
          * 1 “miembro o miembra” se abstuvo

Sorprende el resultado, ya que en el documento de recopilación de datos de los expertos de la FDA que proporciona una visión histórica de los hechos que dan pie al debate en curso sobre la seguridad cardiovascular de rosiglitazona (donde se presenta un resumen de los nuevos datos clínicos disponibles para su revisión y discusión), la mayoría del panel de 33 miembros expresó su preocupación de aumento del riesgo de ataques cardíacos en comparación con otros medicamentos para la diabetes.

“Los beneficios de la rosiglitazona no compensan sus riesgos. Yo recomiendo acceder a la solicitud de la petición ciudadana de que la FDA retire la rosiglitazona del mercado”, concluía uno de los experto después de analizar los nuevos datos.

Por su parte, GSK presentó las siguientes conclusiones en el debate:

* Rosiglitazona es una opción para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

* Se ha estudiado ampliamente a la rosiglitazona y ha demostrado su eficacia de reducción de glucemia a corto plazo (hasta 1,5% en la HbA1c) y mantenida a largo plazo, en comparación con metformina (MET) y sulfonilureas (SU).

* Se ha demostrado la reducción de microalbuminuria a corto y largo plazo cuando se trata a un paciente con rosiglitazona.

* En el ensayo RECORD no hubo un incremento en las complicaciones microvasculares en comparación con MET y SU, los cuales han demostrado una reducción en los eventos microvasculares en el estudio UKPDS.

* En la actualidad existe una gran cantidad de datos sobre la seguridad cardiovascular de la rosiglitazona a largo plazo. La totalidad de la evidencia procedente del ensayo RECORD y otros grandes estudios, no demostran ningún aumento en el riesgo global de la morbilidad y la mortalidad CV en comparación con la MET o SU. Las preocupaciones de seguridad sobre la rosiglitazona están bien definidas (aumento de peso, retención de líquidos, edema, ICC y fracturas) y con una ficha técnica adecuada y advertencias pertinentes, es clínicamente manejable, colectiva e individualmente.

A la espera de los resultados de la revisión de la EMEA, y mientras se ponen de acuerdo las partes implicadas, los médicos y pacientes tendrán que meditar antes de usar un medicamento que la mayoría de los expertos han considerado que es capaz de aumentar el riesgo de infarto agudo de miocardio.

Finalmente, la rosiglitazona está siendo revisada por la EMEA

MGM — Wed, 14 Jul 2010 12:49:25 +0000

La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha iniciado una revisión de los medicamentos que contienen rosiglitazona contra la diabetes para determinar si los nuevos datos sobre el riesgo de problemas cardiovasculares tienen impacto sobre su perfil de seguridad beneficio-riesgo en los pacientes.

Esta revisión, llevada a cabo por el Comité de la Agencia de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), se ha iniciado debido a la reciente publicación de nuevos estudios sobre la seguridad cardiovascular de rosiglitazona, resumidos recientemente en Hemos Leído.

Rosiglitazona por sí solo está autorizada en la UE como Arandia®, en combinación con metformina en Avandamet® y con glimepirida como Avaglim®. En el momento de su autorización, estos medicamentos fueron contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca o antecedentes de insuficiencia cardiaca. Desde entonces, la información sobre el producto ha sido actualizada.

En 2008, un examen similar llegó a la conclusión que el perfil beneficio-riesgo seguía siendo positivo, pero añadió nuevas advertencias a la documentación del producto. Las nuevas advertencias incluían que los médicos no deben usar rosiglitazona en pacientes con síndromes coronarios agudos y deben evitar el uso en pacientes con enfermedad establecida cardiopatía isquémica o enfermedad vascular periférica.

La Comisión está evaluando los nuevos datos que se debatirán en su próxima sesión plenaria del 19-22 de julio de este año. Una vez que todos los datos pertinentes sobre los beneficios y los riesgos de rosiglitazona hayan sido examinados, el CHMP emitirá un dictamen sobre si la autorización de comercialización de estos medicamentos debe ser revocada, suspendida o cambiada.

Después del historial de notificaciones/publicaciones sobre la rosiglitazona, los médicos prescriptores deben tener conocimiento de que se está realizando esta revisión y que, según sus resultados, puede variar la licencia de estos productos y, por lo tanto, sus condiciones de prescripción en los pacientes.

La rosiglitazona también está siendo revisada por:

Actualización EMEA sobre el tratamiento de algunas enfermedades raras

MGM — Wed, 07 Jul 2010 12:28:47 +0000

La Unión Europea define como enfermedad rara aquella que tiene un prevalencia de menos de 5 casos por 10.000 habitantes, lo que equivale a un 6-8% de la población europea. Esto se traduce en una estimación de 29 millones de afectados en la UE-27 y de 3 millones en España.

El término «enfermedades raras» se introdujo en la década de los setenta del pasado siglo, cuando diversos autores llamaron la atención, especialmente en el campo de las enfermedades metabólicas hereditarias, sobre los problemas comunes que tenían estos trastornos poco frecuentes. Las enfermedades raras son un problema de salud y de interés social.

La atención de las enfermedades raras debe ser integral y multidisciplinar ya que suelen ser crónicas, discapacitantes y, en muchas ocasiones, quien padece este tipo de enfermedades necesita una atención que vaya más allá de la asistencia clínica específica que se le ofrece desde un servicio especializado. Esta atención debe plantearse en el contexto del manejo global en el que participan pediatría o medicina de familia en atención primaria, especialidades médicas que manejen el problema clínico específico, farmacéuticos, enfermería, fisioterapia, servicios sociales y apoyo psicológico.

Las opciones terapéuticas son, en general, escasas y poco eficaces. El desarrollo de nuevas terapias y fármacos para estas enfermedades requiere esfuerzos que hagan atractiva la investigación y desarrollo de medicamentos para las enfermedades raras. En este sentido están orientadas las políticas sobre medicamentos huérfanos, entendiendo éstos como aquellos medicamentos de cualquier índole —fármacos, terapia génica, terapia celular— orientados expresamente a tratar las enfermedades raras.

Para mayor información sobre el abordaje en España de las enfermedades raras y la necesidad que tienen las personas afectadas de recibir una atención de calidad, se puede acceder al documento publicado en junio de 2009 “Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud”, que promueve el Ministerio de Sanidad y Política Social, a través de su Agencia de Calidad.

Recientemente, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha emitido dos informes sobre actualizaciones del tratamiento de enfermedades raras:

Recomendaciones EMEA del tratamiento de la enfermedad de Fabry debido a la continua escasez de Fabrazyme

La enfermedad de Fabry es un error congenito del catabolismo de los glucoesfingolipidos, causado por una deficiencia de la hidrolasa lisosomal alfa-galactosidasa A, es decir, el organismo no puede producir suficientes cantidades de esta enzima.

Esta enzima es responsable de la hidrólisis de los residuos terminales alfa-galactosil de los glucolipidos y las glucoproteínas y su ausencia o disminución significativa produce la acumulación progresiva de los glucoesfingolipidos neutros, como globotriaoilceramida (GL-3) y galabiosilceramida en plasma y lisosomas de múltiples tejidos,por lo que no se eliminan del organismo, sino que permanecen dentro de las células provocando sintomatología compleja y multisistemica.

Las células más comúnmente afectadas se encuentran en los vasos sanguíneos y los tejidos del hígado, el corazón, la piel, y el cerebro. La acumulación de GL-3 en estas células conduce eventualmente a problemas que pueden causar la muerte.

Sintomatología: insuficiencia renal, complicaciones neurologicas e infarto cerebral, enfermedad cardiovascular, disfunción cardíaca, perdida de la audición y tinnitus molestias gastrointestinales, angioqueratomas, fatiga, crisis episodicas de dolor, acroparestesia, hipohidrosis, opacidades corneales, fiebre recurrente, intolerancia al calor y al frío.

La Comisión Europea de Medicamentos Agencia de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) se ha visto obligado a revisar sus recomendaciones anteriores sobre el uso de Fabrazyme® (agalsidasa beta) en el tratamiento de la enfermedad de Fabry, ya que su fabricante Genzyme, por una serie de problemas de fabricación en la planta de producción en Allston Landing (EEUU), no puede atender las necesidades médicas de los cerca de 600 pacientes que reciben este fármaco en Europa a día de hoy. Es por ello que recomienda:

  * Situaciones en las que un tratamiento alternativo esté disponible:

         - Los pacientes que sean recientemente diagnosticados con esta patología deben iniciar tratamiento con un medicamento alternativo, como Replagal®.

         - Los pacientes tratados actualmente con Fabrazyme® a la dosis recomendada de 1 mg / kg cada dos semanas deben seguir en este régimen de dosificación.

         - Los pacientes tratados con una dosis menor de 1 mg / kg cada dos semanas deben ser evaluados para cambiar a un tratamiento alternativo, como Replagal®.

   * En situaciones en las que el tratamiento alternativo no está disponible o que la continuación del tratamiento con Fabrazyme se considere médicamente imprescindible, los pacientes y los médicos deben saber que se ha observado deterioro de los pacientes tratados con dosis bajas. Manifestaciones cardíacas, dolor y sordera son manifestaciones habituales de la progresión de la enfermedad de Fabry.

  * Todos los pacientes, especialmente aquellos que están con una dosis ajustada, deberán someterse a una vigilancia clínica estricta. Cada dos meses se deberá llevar a cabo un examen médico completo, que incluya todos los parámetros clínicos relevantes. Es de suma importancia vigilar el plasma GL-3 o los niveles de GL-3 en la orina, ya que por el momento el nivel de GL-3 es el parámetro más sensible.

Estas recomendaciones son de carácter temporal y no cambian la información del producto aprobado actualmente para Fabrazyme. Ambos medicamentos mencionados para la enfermedad de Fabry tienen la condición de Uso Hospitalario.

Opinión positiva pública EMEA sobre el fármaco Velaglucerasa alfa para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher

La enfermedad de Gaucher es una patología minoritaria, genética, multisistémica y grave ocasionada por la carencia de una enzima llamada glucocerebrosidada. Este déficit enzimático provoca que determinados residuos tóxicos grasos se acumulen en el hígado, bazo, huesos y médula ósea.

Los pacientes de Gaucher sufren problemas en esos órganos y conviven con dolor neuropático y articular además de tener sus órganos vitales afectados. Las terapias de sustitución enzimática pueden aliviar la progresión de esta enfermedad y por tanto, pueden mejorar la calidad de vida de estos sujetos.

Hasta ahora, habían autorizado en la UE dos medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher (Uso Hospitalario):

            - Imiglucerasa (Cerezyme®) es una ‘terapia de reemplazo enzimático a largo “que funciona mediante la sustitución de la enzima faltante en pacientes con un diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher no neuropática (Tipo 1)o neuropática crónica (Tipo 3) que presentan manifestaciones no neurológicas clínicamente importantes de la enfermedad:
           • anemia tras exclusión de otras causas, tales como déficit de hierro
          • trombocitopenia
          • enfermedad ósea tras exclusión de otras causas, tales como déficit de Vitamina D
          • hepatomegalia o esplenomegalia.

           - Miglustat (Zavesca®) bloquea la producción de glucocerebrosidasa y se utiliza en pacientes que no pueden recibir terapia de reemplazo enzimático.

Y el 6 de junio de 2010, fue autorizada por la Comisión Europea la velaglucerasa-alfa, clasificada como medicamento huérfano (EU/3/10/752), al fabricante Shire Pharmaceuticals Ireland Limited (Irlanda) para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher.

Velaglucerasa alfa es una terapia de reemplazo enzimático, ayudando a descomponer la glucocerebrosidasa y detener su acúmulo en el organismo. Velaglucerase alfa se produce por el método conocido como «tecnología del ADN recombinante”: es producido por las células humanas que han recibido un gen (ADN), lo que las hace capaces de producir la enzima.

Esta autorización de la EMEA como “medicamento huérfano” llega en un momento clave para los pacientes de Gaucher que llevan más de un año sufriendo el desabastecimiento de la Imiglucerasa, por problemas de fabricación del laboratorio Genzyme (EEUU).

Podría ampliarse la ventana terapéutica de alteplasa en el ictus

RIM — Mon, 05 Jul 2010 13:31:48 +0000

Los pacientes que han sufrido un ictus se benefician con la administración temprana de alteplasa intravenosa. Y en este artículo publicado en Lancet, se añaden los datos de los estudios más recientes, ECASS III (821 pacientes) y EPITHET (100 pacientes), a un pool de datos procedentes de otros 6 ensayos clínicos (2775 pacientes), analizados previamente en Lancet 2004, y cuyos resultados sugerían un potencial beneficio cuando se administra alteplasia más allá de las tres horas desde el inicio del ictus.

La principal variable analizada fue la discapacidad a los tres meses, dicotomizada como un resultado favorable (puntuación de 0 ó 1 en la escala de Rankin modificada) o desfavorable (2 a 6). Las probabilidades de un resultado favorable a los tres meses aumentaron a medida que los tiempos para el inicio del tratamiento fueron menores (p = 0,0269) y no se observó beneficio del tratamiento con alteplasa después de 270 min (OR = 1,22; IC95% 0,92-1,61).

Las OR de un resultado favorable a los tres meses fueron de 2,55 (IC95% 1,44 - 4,52) para 0-90 min; 1,64 (1,12-2,40) para los 91-180 min; 1,34 (1,06-1.,8) para 181-270 min en favor del grupo de alteplasa. Más allá de cuatro horas y media el riesgo podría superar a los beneficios.

En el comentario al artículo se señala que necesitamos incrementar el número de pacientes que llegan al hospital en la primera hora, mejorando la educación sanitaria para reconocer los signos de alarma del ictus y conseguir tiempos intrahospitalarios (puerta-aguja) inferiores a 60 minutos.

Los resultados podrían tener importantes implicaciones ya que, de momento, en la indicación para tratamiento fibrinolítico del ictus isquémico agudo de la ficha técnica de Actilyse® figura que “el tratamiento debe iniciarse dentro de las 3 horas después de la presentación de los síntomas de ictus y después de la exclusión previa de hemorragia intracraneal mediante técnicas de imagen apropiadas.”

Rosiglitazona, nuevos análisis sobre su seguridad.

RIM — Tue, 29 Jun 2010 11:24:27 +0000

Dos artículos publicados on-line esta semana evalúan el riesgo asociado al uso de rosiglitazona.

El artículo de Arch Intern Med, es un metanálisis actualizado sobre los efectos de rosiglitazona en el riesgo de infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular que incluye todos los ensayos clínicos aleatorizados de al menos 24 semanas de duración y en los que se incluyan eventos adversos cardiovasculares.

Se analizan 56 ensayos con 35.531 pacientes de los que 19.509 recibieron rosiglitazona. Los resultados muestran un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio (OR=1.28; IC95% 1.02-1.63) pero no en la mortalidad cardiovascular (OR=1.03; IC95% 0.78-1.36). Se produciría un infarto en exceso por cada 56 pacientes tratados, o por cada 37 cuando se excluye del análisis el estudio RECORD.

Los datos se analizan con y sin la inclusión de los datos del estudio RECORD. Se han señalado algunas limitaciones del mismo que motivaron este doble análisis, como que la tasa de eventos fue menor de la esperada, que el estudio no fue doble ciego, y el grupo de la rosiglitazona al final del estudio recibió más cantidad de estatinas, que pudo influir en los resultados finales. Los autores concluyen que los hallazgos sugieren un balance riesgo / beneficio desfavorable para rosiglitazona.

El estudio de JAMA, observacional y retrospectivo, compara eventos cardiovasculares en pacientes mayores de 65 años en tratamiento con pioglitazona y rosiglitazona y que han sido seguidos durante un máximo de 3 años de tratamiento.

Las variables analizadas son IAM, ictus, insuficiencia cardiaca, mortalidad por todas las causas y una variable compuesta por todas ellas. Los resultados con significación estadística muestran un mayor riesgo con rosiglitazona vs. pioglitazona en ictus, insuficiencia cardiaca, mortalidad y en la variable compuesta (RR= 1.68, IC95% 1.27-20.8), con un exceso de un evento cardiovascular por 60 pacientes tratados en un año (NNH = 60; IC95% 48-79). (Tabla 4)

Este artículo se acompaña de un editorial que señala dos posibles líneas de acción por parte de la FDA. Una opción consiste en recomendar la eliminación de rosiglitazona en el mercado de EEUU y la finalización del ensayo TIDE. Bajo este escenario, GSK pierde, pero los médicos y los pacientes todavía tienen pioglitazona como una opción. Una segunda opción es no hacer nada por ahora y esperar a los resultados del ensayo TIDE. Si la FDA escoge esta opción, es probable que los reguladores de todo el mundo sigan su ejemplo y millones de pacientes seguirán recibiendo rosiglitazona (suponiendo GSK sigue comercializando este medicamento).

Ensayos fallidos con inhibidores mTOR para la enfermedad renal poliquística

MGM — Sun, 27 Jun 2010 20:48:33 +0000

La enfermedad renal poliquística (ERP) es la patología genética más frecuente, caracterizada por la proliferación de células tubulares, incremento de secreción de fluidos y formación de quistes a lo largo de todos los segmentos de la nefrona que acaban destruyendo el tejido renal normal y provocan insuficiencia renal. Una clasificación sencilla podría ser:

  ·         ERP autosómica dominante. Los síntomas se desarrollan generalmente entre los 30 y los 40 años de edad, pero pueden aparecer más pronto, incluso en la infancia. Representa alrededor del 90% de todos los casos de ERP.

·         ERP autosómica recesiva. Es una forma hereditaria rara. Los síntomas de la ERP autosómica recesiva aparecen en los primeros meses de vida, incluso en el útero materno.

·         Enfermedad Renal Quística Adquirida. Esta forma no hereditaria se desarrolla en asociación con enfermedades renales a largo plazo, especialmente en pacientes que han tenido insuficiencia renal y que han estado sometidos a diálisis durante largo tiempo. Suele aparecer en los últimos años de la vida.

La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (en inglés ADPKD) es la enfermedad renal hereditaria más frecuente y está causada por mutaciones de los genes PKD1 y PKD2. La prevalencia mencionada en la literatura científica oscila entre 1/5.000 a 1/10.000 individuos y el 7-10% de estos pacientes terminan con fallo renal por lo que tendrán que someterse a diálisis y/o transplante renal. El crecimiento masivo del tejido renal tiene una serie de consecuencias adversas que incluyen dolor crónico, hipertensión e infecciones renales frecuentes.

No tiene tratamiento farmacológico específico, por lo que se está aumentando el ritmo de los estudios en este campo, dando lugar a una intensa búsqueda de dianas terapéuticas que puedan desacelerar el crecimiento de los quistes y, por lo tanto, retrasar la aparición de la insuficiencia renal.

Se están llevando a cabo ensayos clínicos para probar la eficacia de fármacos que interfieren en la división celular en pacientes con ADPKD, entre ellos, los inhibidores de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), enzima tipo quinasa que resulta vital para el ciclo celular renal, ya que existen datos preclínicos de peso en ratones que implican la señalización mTOR en la patogénesis de ADPKD: esta serina-treonina-quinasa coordina el crecimiento y proliferación celular, procesos que están alterados en pacientes con enfermedad renal poliquística.

Se acaban de publicar en el NEJM los últimos ensayos clínicos con dos de estos fármacos: sirolimus y everolimus:

* Sirolimus and Kidney Growth in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Ensayo clínico abierto, aleatorizado, controlado, para determinar si se detiene el crecimiento del volumen renal con sirolimus en pacientes con ADPKD. Asignaron aleatoriamente a 100 pacientes, entre 18 y 40 años, para recibir sirolimus 2 mg al día o la atención estándar. El resultado primario fue el volumen renal total a los 18 meses de evaluación a ciegas. Los resultados secundarios fueron la tasa de filtración glomerular y la tasa de excreción de albúmina urinaria en 18 meses. Se obtuvo un media del volumen renal total en el grupo de sirolimus de 102% con respecto al del grupo control (p=0,26) y el índice de filtración glomerular no difirió significativamente entre los dos grupos. Los autores concluyen que en adultos con enfermedad ADPKD temprana, sirulimus no detiene el crecimiento del riñón poliquístiquico a los 18 meses de tratamiento.

* Everolimus in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Ensayo clínico doble ciego, que aleatoriazan a 433 pacientes con ADPKD para recibir placebo o everolimus. El resultado primario fue el cambio en el volumen renal total, medido en proyección de imagen de resonancia magnética, a los 12 y 24 meses y los resultados mostraron un aumento de este volumen en el primer año 102 ml en el grupo de everolimus, frente a 157 ml en el grupo placebo (P=0,02) y en el segundo año 230 ml y 301 ml, respectivamente (P=0,06). Los acontecimientos adversos fueron más frecuentes en el grupo de everolimus. Por lo tanto, los autores concluyen que, en el plazo de dos años, en comparación con el placebo, everolimus redujo el aumento del volumen renal total de pacientes con ADPKD, pero no redujo el declive progresivo de la insuficiencia renal (medida mediante filtración glomerular).

El editorial de estos dos artículos, además de realizar un paseo por esta patología y los ensayos preclinicos, intentando explicar el fracaso de sus resultados: desde una elevada progresión de la enfermedad en los pacientes del ensayo con everolimus o un infradosificación en el caso de sirolimus.

Y lanzan una pregunta “¿Ahora qué hacemos?”. La discrepancia entre los datos preclínicos y los resultados de estos ensayos en seres humanos subraya la necesidad de mejorar los modelos preclínicos para predecir los resultados humanos. No cabe duda que debemos seguir buscando estrategias de intervención para las enfermedades renales, sea poliquística sea de otra naturaleza, ya que estas necesitan urgentemente una solución.

PD.- Sirolimus y everolimus están indicados para profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos, que presentan de bajo a moderado riesgo inmunológico, sometidos a un trasplante renal. Financiados por el SNS con receta médica y diagnóstico hospitalario (en algunas CCAA se dispensan directamente desde el Servicio de Farmacia de los hospitales).