La EMEA nos informa que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), después de examinar los resultados de los estudios clínicos adicionales y la experiencia post-comercialización con las vacunas autorizadas para la pandemia de gripe H1N1 (Celvapan, Focetria y Pandemrix), ha decidido proponer un cambio en la autorización para su comercialización.
 
Argumentan que la vigilancia post-comercialización y el uso de estas vacunas en al menos 40 millones de personas en la UE desde septiembre de 2009, han aportado datos suficientes para que estas vacunas cambien de “autorización de comercialización en circunstancias excepcionales” a “la normalización de autorización que permita su uso fuera de una pandemia de gripe declarada”. Este ha sido un primer paso ya que, aunque este cambio ha sido propuesto por el CHMP, todavía está en espera de aprobación por la Comisión Europea.
 
¿Qué significa este cambio? Recordamos que estas vacunas se autorizaron en su momento mediante procedimientos excepcionales establecidos en la Unión Europea que permitían su disponibilidad rápida para proteger a la población contra la gripe pandémica, bajo el concepto de mock-up pandemic vaccines, (sustituyendo la cepa disponible en ese momento H5N1 por la H1N1). Por ello, estas vacunas están indicadas únicamente para esta situación y todas las características del producto, incluidas en ficha técnica, se basan en la “vacuna modelo”.
 
Por ejemplo:
 
4.1 Indicaciones terapéuticas
Profilaxis de la gripe en caso de pandemia oficialmente declarada. La vacuna antigripal pandémica debe utilizarse de acuerdo con las Recomendaciones Oficiales.  
 
4.2 Posología y forma de administración
Las recomendaciones de dosis toman en cuenta los datos disponibles de estudios clínicos en curso en sujetos sanos y de estudios clínicos en sujetos sanos a los que se administró dos dosis de una versión con HA derivada de la cepa A/Vietnam/1203/2004 (H5N1).
 
Ficha Técnica de Focetria®, Pandemrix®, Celvapan® en fecha actual.   
 
Ahora, el CHMP recomienda cambios en la ficha técnica de las tres vacunas pandémicas más utilizadas en la UE para incorporar los datos obtenidos post-comercialización del Ensayo Clínico Toticéntrico realizado sobre 40 millones de europeos, sometido a una rigurosa vigilancia post-comercialización (la EMEA ha emitido 16 informes de farmacovigilancia).  
 
Ejemplo de cambios (en rojo los cambios): 
 
4.1 Indicaciones terapéuticas
Profilaxis de la gripe causada por virus A(H1N1) 2009 en caso de pandemia oficialmente declarada. La vacuna antigripal pandémica debe utilizarse de acuerdo con las Recomendaciones Oficiales.  
 
4.2 Posología y forma de administración
Las recomendaciones de dosis toman en cuenta los datos disponibles de estudios clínicos en curso en sujetos sanos y de estudios clínicos en sujetos sanos a los que se administró dos dosis de una versión con HA derivada de la cepa A/Vietnam/1203/2004 (H5N1). de la vacuna A(H1N1)
 
Para más información ver Ficha Técnica de Focetria®, Pandemrix®, Celvapan® con las modificaciones propuestas.
   
Es decir, hasta ahora “tocábamos de oído” al usar estas vacunas, pero ahora “podremos tocar con partitura”. 
   
Queda la duda si la vacuna pandémica Panenza®, autorizada por procedimiento nacional español para su utilización en embarazadas, obtendrá suficientes datos post-comercialización para cambiar de condición de comercialización.

Los fármacos biotecnológicos son medicamentos que se producen a través de procesos biológicos y que estructuralmente pueden mimetizar compuestos propios del organismo humano. Esta definición incluye: oligonucleótidos, proteínas expresadas y producidas mediante métodos de ingeniería genética y tecnología de ADN recombinante, anticuerpos poli y monoclonales producidos por tecnología de hibridación, vectores para la transferencia génica, fragmentos de anticuerpos, moléculas antisentido, vectores lipídicos para la formulación de fármacos, genes terapéuticos y vacunas. Algunos ejemplos:
 
  - proteínas terapéuticas (eritropoyetina, hormona de crecimiento, interferón)
  - proteínas modificadas (insulina lispro, darbepoetin alfa)
  - proteínas de fusión que combinan características de dos proteínas diferentes (etanercept) 
  - proteínas conjugadas a polietilénglicol (peginterferon, pegfilgrastim) 
  - anticuerpos monoclonales humanizados (alemtuzumab)
 
La investigación en biotecnológicos se centra fundamentalmente en el desarrollo de fármacos para el tratamiento del cáncer, trastornos autoinmunes y procesos infecciosos. El impacto económico que estos fármacos es cada vez más importante, en el año 2005 ya suponían más del 30% del gasto total de medicamentos en hospitales universitarios de nuestro ámbito. 

Los fármacos biosimilares se definen como los productos medicinales de origen biotecnológico similares a otros fármacos biológicos innovadores, la patente de los cuales ha expirado, producidos por un fabricante distinto, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Se podría decir que los biosimilares son a los fármacos innovadores de origen biotecnológico lo que los genéricos (EFG) son a los fármacos de síntesis química, pero con la diferencia fundamental que, en este caso, los biosimilares deben responder con datos originales obtenidos de ensayos clínicos independientes de las exigencias de calidad, eficacia y seguridad establecidas por la EMEA, las cuales deben ser comparables a las de un medicamento biotecnológico innovador de referencia.
 
Los biosimilares autorizados por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMEA hasta la fecha han sido:
 
Hormona de crecimiento (abril de 2006)
- Omnitrope (biosimilar de Genotropin)  
- Valtropin (biosimilar de Humatrope)
Epoetina alfa (agosto 2007)
- Abseamed (biosimilar de eprex)
- Binocrit (biosimilar de eprex)
- Epoetin alfa hexal (biosimilar de eprex)
Epoetina dseta (octubre de 2007)
- Retacrit (biosimilar de eprex)
- Silapo (biosimilar de eprex)
Filgrastim (septiembre de 2008)
- Ratiograstim (biosimilar de Neupogen)
- Figrastim Ratiopharm (biosimilar de Neupogen)
- Tevagrastim (biosimilar de Neupogen)
- Biograstim (biosimilar de Neupogen)
 
El Grupo de Trabajo de Medicamentos Biosimilares (BMWP) es el responsable de realizar las recomendaciones al CHMP de la EMEA sobre la realización de estos ensayos clínicos destinados a establecer la eficacia y seguridad de los biosimilares (los cuales no se requieren para genéricos, pues sólo tienen que demostrar que son idénticos química y farmacocinéticamente). Un medicamento biosimilar precisa un desarrollo clínico de 6-7 años y que se realicen ensayos clínicos con un alto número de pacientes durante al menos 2-3 años.

Durante este mes de abril, el BMWP está evaluando varios fármacos biosimilares para su autorización :  
 
- hormona FSH recombinante 
- interferon beta recombinante 
 
Los medicamentos biosimilares no pueden sustituir directamente a los biotecnológicos originales que utilizan como referencia, como sucede con los genéricos de fármacos de síntesis química, ya que “no son iguales al innovador”, pero sí suponen una alternativa para ampliar el arsenal terapéutico de patologías importantes, a menor coste.  
  
En nuestro entorno los medicamentos biotecnológicos son en su mayoría medicamentos clasificados como de uso hospitalario, y por lo tanto, es en este ámbito donde mayoritariamente se sitúa el debate sobre la selección y la utilización de biosimilares. Diversos elementos como la disminución de costes, las políticas institucionales favorecedoras de su implantación, los programas de gestión de riesgos, etc., en una primera etapa serán aspectos a evaluar por parte de la Central de Compras de las diferentes CCAA y  las Comisiones Farmacoterapéuticas de los hospitales.   
 
El impacto de los biosimilares en el ámbito de la Atención Primaria es muy limitado, ya que la mayoría son de uso hospitalario. Además, se debe recordar que, a diferencia de los medicamentos genéricos, los biosimilares, de acuerdo con el marco legal actual, se definen como medicamentos no intercambiables en el proceso de dispensación en las Oficinas de Farmacia.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tiene conocimiento de la oferta directa a ciudadanos y pacientes de diferentes tratamientos basados en la manipulación de células madre y postulados para un amplio espectro de enfermedades, en general enfermedades graves y crónicas. 
 
Todas las agencias nacionales europeas comparten la preocupación por este hecho y ello ha llevado a que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) haga pública una nota en la que se alerta de la oferta a pacientes de medicamentos con células madre no regulados.
 
La AEMPS quiere hacer públicas las siguientes consideraciones para permitir una mejor valoración a la hora de considerar tales prácticas:
 
·                     Con la excepción de los trasplantes de precursores hematopoyéticos, las terapias con células madre utilizadas para el tratamiento de cualquier tipo de enfermedad son consideradas como medicamentos y, por tanto, su desarrollo, autorización y utilización debe realizarse de acuerdo con las normas establecidas para el resto de los medicamentos.
 
·                     Hasta la fecha, no hay ningún medicamento basado en células madre que haya recibido la autorización para su comercialización en España o en la Unión Europea, por lo que la oferta de dichos tratamientos -fuera de las modalidades que se detallan a continuación- es ilegal.
 
·                     Al igual que ocurre con otros medicamentos, existen modalidades por las que se puede acceder a un tratamiento con células madre antes de la autorización para su comercialización. Estas modalidades son la participación en ensayos clínicos o el acceso a través de un uso compasivo, ambas en el marco de actividades ofertadas por médicos especialistas y centros debidamente acreditados y reguladas por la AEMPS.
 
·                     Como aspecto específico de los medicamentos de terapias avanzadas (entre los que se incluyen los tratamientos con células madre), existe la posibilidad también de utilización en el marco de lo que se conoce como “cláusula de exclusión de hospitales”, a través de la cual será posible el acceso a un tratamiento individualizado con este tipo de terapias. Se trata también de una actividad regulada por la AEMPS y para la que no existe en la actualidad ninguna autorización de uso de células madre.
 
·                     La utilización de medicamentos basados en células madre fuera de las tres modalidades enunciadas en los puntos anteriores no está autorizada y puede, además de no tener una eficacia contrastada, suponer problemas de seguridad para los pacientes.
 
Por ello, la AEMPS quiere alertar a los profesionales sanitarios sobre los riesgos de estas prácticas fuera del marco regulado por la AEMPS y la EMA. Desde la AEMPS se hace frente de modo directo a los ofrecimientos que por vía electrónica alcanzan a la población ofertando este tipo de terapias de forma ilegal.
 
La AEMPS recomienda que aquellos pacientes que crean que pueden beneficiarse de un tratamiento de este tipo acudan a su médico para discutir las diferentes modalidades de acceso a este tipo de medicamentos. En España existen grupos que desarrollan este tipo de terapias en el marco de cualquiera de las modalidades reguladas con la más alta calidad y seguridad para los pacientes.

Antecedentes: En octubre de 2004, la FDA publicó un aviso de alerta sobre la posible asociación del tratamiento con antidepresivos y un mayor riesgo de pensamientos y conductas suicidas entre niños y adolescentes, por ello lanzó una estrategia en varios frentes para fortalecer las salvaguardias de los niños tratados con estos medicamentos:
 
         -  emitió un aviso de Salud Pública anunciando una estrategia múltiple para advertir al público sobre el aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas (”suicidio”) en niños y adolescentes tratados con antidepresivos. 
 
        - la industria farmacéutica debería añadir en ficha técnica de todos los medicamentos antidepresivos un “black box” de advertencia a la profesional de la salud para describir este riesgo y hacer hincapié en la necesidad de realizar un estrecho seguimiento a los pacientes tratados con estos medicamentos. Estos cambios son aplicables a todas las categoría de antidepresivos porque los datos que se disponían no eran suficientes para excluir cualquier medicamento del aumento del riesgo de tendencias suicidas. 
 
        - elaboración de una guía de la medicación para los paciente, que sería proporcionada a los que se le presciba uno de estos medicamentos, para informarles de los riesgos y las precauciones que tienen que tomar. 
 
En Diciembre de 2004, la AEMPS nos informaba a los profesionaless sanitarios que los datos disponibles sobre el uso de medicamentos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento de trastornos depresivos no avalan el uso de estos medicamentos para el tratamiento de la depresión en niños y adolescentes.
 
A finales del año 2005, se publicó en Gaceta Sanitaria una revisión completa sobre este tema con el título: “Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en la depresión infantil: un «culebrón» que refleja importantes problemas de seguridad de los medicamentos”.
 

Actualidad: acaba de publicarse en Pediatrics, un estudio cuyo objetivo ha sido evaluar el riesgo de intentos suicidas y suicidios después de iniciar el uso de medicamentos antidepresivos en niños y adolescentes, para los principios activos individuales.
 
Se realizó un estudio de cohorte de 9 años, utilizando la base de datos de población de British Columbia. Se identificaron los nuevos usuarios de antidepresivos que tenían entre 10 y 18 años de edad con un diagnóstico registrado de depresión. Los resultados que se midieron en el estudio fueron la hospitalización atribuible a las lesiones autoinfligidas intencionalmente y muerte por suicidio.
 
De los 20.906 niños/adolescentes que comenzaron la terapia con antidepresivos, 16.774 (80%) no tuvieron un tratamiento antidepresivo previo. Durante el primer año de prescripción, se observaron 266 intentos y 3 suicidios consumados, que dio una tasa de 27,04 casos de actos suicidas por 1000 personas-años (IC95%: 23,9 -30,5 actos suicidas por cada 1000 personas-años).
 
No hubo diferencias significativas cuando se compararon fluoxetina con citalopram (RR:0,97 [IC95%: 0.54-1.76]), fluvoxamina (RR:1,05 [IC95%: 0.46-2.43]), paroxetina (RR:0,80 [IC 95%: 0.47-1.37]), y sertralina (RR:1,02 [IC95%: 0.56-1.84]). Los agentes tricíclicos mostraron riesgos similares a los de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (RR:0,92 [IC 95%: 0.43-2.00]). 
 
Por lo tanto, los investigadores concluyen que los hallazgos de este estudio apoya la decisión de las diferentes administraciones sanitarias para incluir en todos los antidepresivos la advertencia de posible aumento del riesgo suicida en niños y adolescentes.  
 
Sirva este estudio para recordar que se debe realizar seguimiento al niño/adolescente una vez que se toma la decisión de iniciar tratamiento farmacológico con un antidepresivo. Puede que el MSyPS, dentro del programa de Guías de Práctica Clínica en el SNS, tenga que revisar su Guía de Práctica Clínica sobre la Depresión Mayor en la Infancia y en la Adolescencia.

La artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad reumática crónica mas frecuente en la infancia, con una incidencia de 10 cada 100.000 pacientes y una prevalencia de 80 cada 100.000 pacientes en menores de 16 años. Esta enfermedad ha recibido distintos nombres (artritis crónica juvenil, en Europa; artritis reumatoide juvenil, en América) al utilizar diferentes criterios diagnósticos, lo que dificultaba la interpretación de los estudios. Por ello, la Liga Internacional contra el Reumatismo impulsó la emisión de unos criterios diagnósticos que definieran formas clínicas homogéneas de la enfermedad, a la que denominaron AIJ (J Rheumatol. 2004;31:390–2) y que se pudieran aplicar mundialmente. Estos criterios se aceptaron internacionalmente y se validaron en España.
 
El tratamiento pretende que el paciente tenga una vida normal, para lo cual, además de los tratamientos con antiinflamatorios, sean corticoides orales o AINEs, se añaden otros fármacos para modificar la enfermedad como el metotrexate (MTX) y los anti TNF.
 
Esta semana encontramos dos publicaciones en la literatura científica a propósito del tratamiento de la AIJ con MTX:
 
Estudio prospectivo, abierto, multicéntrico y aleatorizado, publicado en JAMA, para analizar si un tratamiento más prolongado de MTX durante la remisión de la AIJ reduce la tasa de recaídas después de la retirada de la medicación (MÁS TIEMPO).
 
Los participantes fueron 364 pacientes (edad media, 11 años) incluidos en el estudio en la primera confirmación de la remisión clínica y que continuaban con la medicación. Fueron asignados aleatoriamente para continuar con la terapia de mantenimiento (MTX más AINE si es necesario) durante 6 meses (183 pacientes) o 12 meses (181 pacientes) y controles cada 3 meses para comprobar remisión estable (es decir, ausencia de cualquier brote de la enfermedad). La duración media de seguimiento fue de 34,2 meses en el grupo tratado durante 6 meses y 34,3 meses en el de 12 meses. El resultado primario fue la tasa de recaída en los dos grupos de tratamiento y el tiempo hasta la recaída fue incluido como resultado secundario. 
 
Sufrieron recaída a los 24 meses un total de 98 pacientes (tasa de recidiva, el 56,7%) en el grupo de 6 meses y 94 (55,6%) en el grupo de 12 meses (OR1,02; CI95%:0,82-1,27, p=0,86). Tampoco hubo diferencias significativas en el tiempo hasta la recaída (21 vs 23 meses, cociente de riesgo 1,07, IC95%:0,82-1,41 p=0,61).
 
Los autores concluyen que en pacientes con artritis idiopática juvenil, la retirada de MTX 12 meses frente a 6 meses después de la remisión NO redujo la tasa de recaídas. Por lo tanto, prolongar el tratamiento parece no aportar beneficio al paciente y sí posibles efectos adversos propios de este fármaco. 
 
Estudio, publicado en Journal of Rheumatology, que compara la eficacia y toxicidad de dos regímenes de dosis distintas de MTX para el tratamiento de la AIJ (MÁS DOSIS).
 
Se recogieron datos clínicos y de laboratorio de los registros médicos de 220 niños. Una cohorte recibieron dosis inicial de MTX>0,5mg/kg/semana (considerada “dosis alta”) y otra recibieron MTX ≤ 0,5mg/kg/semana (considerada “dosis baja”). 
 
La toxicidad hepática se define como elevación del nivel de las transaminasas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST/GOT] y/o la alanina aminotransferasa [ALT/GPT]) por encima del rango normal y la respuesta clínica positiva fue definida como una reducción en el número de articulaciones activas durante los primeros 6 meses de terapia con MTX.
 
A los 6 meses de iniciar el tratamiento, los 126 niños que estaban en el grupo de MTX a dosis altas tuvieron más probabilidad de tener una AST o ALT elevada que los 94 niños tratados con MTX a dosis bajas. (OR ajustado 3,89, IC 95%:1.82-8.29, p<0,0001). No se observaron diferencias significativas en el cambio del número de articulaciones activas entre los niños de ambos grupos que recibieron MTX junto con AINEs.
 
Los autores concluyen que el tratamiento inicial con MTX a dosis altas se asoció con un mayor riesgo de tener, por lo menos, un enzima hepática alterada y sin ninguna mejora significativa en el número de articulaciones activas. Esto sugiere que no hay ningún beneficio aparente, mientras que el potencial de toxicidad hepática se incrementa, al utilizar dosis más altas de MTX al inicio del tratamiento en pacientes con AIJ.
 
Como complemento a estos dos artículos, añadir que la alternativa al tratamiento de aquellos pacientes con AIJ que hayan tenido efectos secundarios o hayan sido refractarios a la administración de MTX, pueden ser los agentes biológicos. En Anales de Pediatria encontramos un estudio de 2009 sobre la efectividad del etanercept en el tratamiento de la artritis idiopática juvenil. 
 
Los anti-TNF (factor de necrosis tumoral) que tienen aprobado en ficha técnica su uso en artritis idiopática juvenil poliarticular son adalimumab (solo en adolescentes de 13 a 17 años) y etanercept (a partir de 4 años). No obstante, hay que recordar una advertencia que publicó la FDA sobre el aumento del riesgo de linfoma y otros tumores malignos en niños y adolescentes tratados con estos fármacos.

Durante el LXXIV Congreso Nacional de la Asociación Española de Urología de junio de 2009, Gerald Andriole, presidente del comité directivo del estudio REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) y patrocinado por GlaxoSmithKline, adelantó que la dutasterida reduce hasta en un 23% el riesgo de cáncer de próstata en varones con mayor predisposición, comparada con placebo.
 
 
 
Nueve meses después, publican los resultados en NEJM donde se confirma esta reducción del 23%, pero se limita principalmente a los tumores con puntuaciones de Gleason de 5 ó 6 tratados durante 4 años, ya que se detectaron 12 tumores con puntuaciones de Gleason de 8 a 10 en el grupo de dutasterida frente a solo uno en el grupo placebo.
 
Durante los 4 años de estudio, a 659 hombres de los 3305 del grupo de dutasterida (19,9%) y 858 de 3424 hombres del grupo placebo (25,1%) se les diagnosticó cáncer de próstata, lo que representa una reducción del riesgo absoluto con dutasterida de 5,1 puntos porcentuales.
 
Fué en 1993 cuando se diseñó el Estudio de Prevención del Cáncer de Próstata (PCPT) para determinar si el fármaco finasterida podía prevenir el cáncer de próstata en hombres de más de 55 años. Se esperaba que el PCPT continuara hasta mayo de 2004, pero fue suspendido en junio de 2003 cuando demostró que la finasterida reduce el riesgo de padecer cáncer de próstata en un 25% comparado con el grupo placebo. Sin embargo, quienes presentaron cáncer de próstata mientras tomaban finasterida, tuvieron más probabilidad de que este fuera de grado elevado. Similares resultados que el estudio REDUCE.
 
Ambos principios activos, indicados para el tratamiento de los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP), son inhibidores de la testosterona-5-alfa reductasa, enzima intracelular que metaboliza la testosterona para convertirla en un andrógeno más potente, la dihidrotestosterona (DHT). Esta enzima presenta dos isoformas (tipo I y II). La expresión tipo I aumenta durante el desarrollo del cáncer de próstata, mientras que la expresión de tipo II se reduce o modifica. La diferencia entre ambos es que mientras que la finasterida (con especialidades farmacéuticas genéricas) actua sobre la isoforma tipo II, la dutasterida (comercializada en 2003) inhibe ambas isoformas.
 
Los efectos secundarios más frecuentes que pueden aparecer con ambos fármacos son principalmente de la esfera sexual y debidos al bloqueo hormonal que realizan: disfunción eréctil (5-7%), disminución de la libido (3%), reducción del volumen eyaculatorio o trastornos en la eyaculación (1,5-2%) y ginecomastia (1,3-3%).
 
La hiperplasia benigna de próstata (HPB) es una enfermedad con alta prevalencia entre los varones de más de 50 años que requiere una continuidad asistencial entre los 2 niveles existentes en nuestro país, el de atención primaria (AP) y el de atención especializada; motivo por el que es necesario consensuar unos criterios de derivación o de continuidad que sirvan de orientación a ambos colectivos. 
 
Conscientes de tal necesidad, las sociedades científicas de atención primaria (Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria [SEMERGEN], Sociedad Española de Medicina General [SEMG] y Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria [semFYC]) y la Asociación Española de Urología (AEU) han elaborado un documento de consenso: “Criterios de derivación en hiperplasia benigna de próstata para Atención Primaria (feb 2010)”. 
 
Un resumen:
 
þ      La historia clínica del paciente, el Índice Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS, International Prostate Symptom Score), el tacto rectal y el antígeno prostático específico (PSA, prostate-specific antigen) son herramientas accesibles en el ámbito de la AP que permiten un diagnóstico adecuado de la HBP. 
 
þ      A los pacientes con IPSS<8 se los deberá mantener en vigilancia y evaluar anualmente; en los pacientes con IPSS 8-20, si el tamaño de la próstata es pequeño, se recomienda el tratamiento con bloqueadores alfa y evaluación al primer y tercer mes, si el tamaño de la próstata es grande se recomienda el tratamiento con bloqueadores alfa o inhibidores de la 5-alfa-reductasa y evaluación al tercer y sexto mes, y en el caso de pacientes con próstata grande y PSA>1,5 ng/ml se recomienda el tratamiento combinado y la evaluación al primer y sexto mes.   
 
þ      En este documento se establecen unos criterios de derivación al urólogo claros, que facilitan el tratamiento de este tipo de pacientes: 
 
                   * Se derivarán al urólogo aquellos pacientes con HBP que no presenten mejoría al tercer mes de tratamiento con bloqueadores alfa, o al sexto mes de tratamiento con inhibidores de la 5-alfa-reductasa.   
 
        * Se derivarán también los pacientes con síntomas del tracto urinario inferior en los que se observe algún hallazgo patológico durante el tacto rectal, IPSS >20, PSA >10 ng/ml o PSA >4 ng/ml y PSA libre <20% o pacientes con edades < 50 años y sospecha de HBP, así como aquellos pacientes con alguna complicación urológica.