En enero de 2002 se inició el estudio NAVIGATOR, doble ciego, aleatorio, con el objetivo de investigar a largo plazo (5 años) si la asociación entre nateglinida+valsartán podía prevenir o retrasar la aparición de la diabetes mellitus tipo II y las complicaciones cardiovasculares (patrocinado por Novartis). Finalizado en agosto de 2009, ahora se publican sus resultados en NEJM.



         - Efecto de la nateglinida en la incidencia de diabetes y de eventos cardiovasculares.-
 
Nateglinida es un secretagogo oral de insulina, de efecto rápido y de corta duración. Su efecto es dependiente del funcionamiento de las células beta en los islotes pancreáticos.
 
Asignan 9.306 participantes con intolerancia a la glucosa, y con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo cardiovascular, para recibir nateglinida (hasta 60 mg tres veces al día) o placebo, en un diseño factorial 2X2 con valsartán o placebo, además de la participación en un programa de modificación de estilo de vida. Seguimiento: 5 años para la incidencia de diabetes.
 
Después del ajuste para las pruebas múltiples, nateglinida, en comparación con el placebo, no redujo significativamente la incidencia acumulada de diabetes (36% y 34%, respectivamente, RR:1,07; IC95%:1,00-1,15; P=0,05), ni hospitalización por angina inestable o revascularización arterial (7,9% y 8,3%, respectivamente, RR:0,94, IC95%:0,82-1,09, P=0,43), ni los resultados cardiovasculares compuestos por muerte cardiovasculares, infarto de miocardio fatal, accidente cerebrovascular no mortal (14,2% y 15,2%, respectivamente, RR:0,93; IC95%: 0,83-1,03; P=0,16). Nateglinida, sin embargo, aumenta el riesgo de hipoglucemia.
 
Conclusión: En las personas con intolerancia a la glucosa y enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento con nateglinida en 5 años no redujo la incidencia de la diabetes o los resultados cardiovasculares.
 
         - Efecto del Valsartán sobre la incidencia de diabetes y de eventos cardiovasculares.-
 
Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II.
 
Asignan 9.306 participantes con intolerancia a la glucosa, y con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo cardiovascular, para recibir valsartán (hasta 160 mg al día) o placebo (y nateglinida o placebo), en un diseño factorial 2X2, además de la participación en un programa de modificación de estilo de vida. Seguimiento: 5 años para la incidencia de diabetes.
 
La incidencia acumulada de diabetes fue de 33,1% en el grupo de valsartán, en comparación con el 36,8% en el grupo placebo (índice de riesgo en el grupo de valsartán 0,86; IC95%: 0,80-0,92; P<0,001). Valsartán, en comparación con el placebo, no redujo significativamente la incidencia de muerte cardiovasculares, infarto de miocardio fatal, accidente cerebrovascular no mortal (14,5% vs 14,8%; RR:0,96; IC95%:0,86-1,07; P=0,43) ni hospitalización por angina inestable o revascularización arterial ( 8,1% vs 8,1%; RR:0,99; IC95%: 0,86-1,14; P=0,85).
 
Conclusión: Entre los pacientes con intolerancia a la glucosa y enfermedad cardiovascular o factores de riesgo, el tratamiento con valsartán durante 5 años, junto con la modificación de estilos de vida, condujo a una reducción relativa del 14% en la incidencia de diabetes, pero sin reducir la tasa de eventos cardiovasculares.
 
          El editorial relacionado con el estudio NAVIGATOR, muy claro y conciso:
 
-  Aunque el estudio tuvo un buen diseño factorial, los resultados con respecto a la nateglinida y valsartán se publican por separado en el NEJM, como si hubieran dos análisis paralelos, ya que los autores comentan que no existen interacciones entre los tratamientos. Esta presentación contradice uno de los objetivos declarados de NAVIGATOR, en concreto, el análisis de los efectos combinados de los dos fármacos en estudio. Solo se informa de los resultados combinando ambos fármacos brevemente en el Apéndice 1 suplementario.
 
- Los resultados del estudio NAVIGATOR son en gran parte negativos. Ni cada fármaco por separado ni la combinación de ambos, teniendo en cuenta que ¼ de la cohorte del estudio tomaron nateglinida+valsartán, redujeron los resultados principales de la enfermedad cardiovascular. El único resultado positivo, la reducción relativa del 14% y absoluta del 3,7% en la incidencia de diabetes con valsartán, es la evidencia más débil de los fármacos estudiados hasta la fecha (comparado, por ejemplo, con la metformina).
 
- El hallazgo de que valsartán no tiene efecto sobre cualquiera de los resultados de la enfermedad cardiovascular es sorprendente. Los estudios anteriores con IECA y ARA II han sugerido que estos fármacos tienen un efecto beneficioso sobre la enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes, y se espera una reducción de las enfermedades cardiovasculares cuando se consigue una presión arterial más baja. En el estudio NAVIGATOR, las altas tasas de pérdida de seguimiento (13%), el uso “fuera del estudio” de IECA o ARA II entre los participantes asignados al placebo (24%) y la falta de adhesión a valsartán (34% al final del estudio), podrían explicar la ausencia de un efecto sobre la enfermedad cardiovascular.
 
- Los resultados del estudio NAVIGATOR no apoyan la afirmación de que la reducción de la hiperglucemia posprandial tiene una función específica en la prevención de la diabetes o la reducción de las enfermedades cardiovasculares. Aparte de aumentar la tasa de hipoglucemia, nateglinida tuvo poco efecto. Además, no hay datos para apoyar una reducción sustancial de los niveles generales de la glucemia con nateglinida, pues solo presentan datos de hemoglobina glucosilada del subgrupo en el que progresa la diabetes.
 
- La prevención de la diabetes sigue siendo una importante prioridad de salud pública pero, por ahora, debemos alejarnos de la combinación de estos dos fármacos y aplicar como métodos eficaces los hábitos saludables de vida y la metformina en personas con características similares a las del NAVIGATOR.

Etiquetas: Antidiabeticos orales,Diabetes,eventos cardiovasculares,nateglinida,prevención primaria,valsartan.

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