Este es el título del editorial publicado en Arch Intern Med, en el que comenta los resultados de dos estudios realizados para determinar si las estatinas son eficaces en la reducción de la mortalidad en pacientes en prevención primaria.
 
El primero, es una revisión exhaustiva de los resultados del estudio JUPITER, no exento de polémica desde su publicación en marzo de 2008, y que hemos ido comentando en HL a través de varios posts. A través de este estudio, los autores (Lorgeril et al), nos recuerdan que a día de hoy (más de dos años después), aún se desconocen las causas que motivaron la interrupción del JUPITER de forma prematura.
 
Tras un periodo de seguimiento bastante corto (1,9 años) se obtuvieron unos resultados muy favorables a rosuvastatina (recordemos, la variable principal “aparición del primer evento cardiovascular” se produjo en 142 pacientes del grupo de rosuvastatina (0,77%) y en 251 (1,36%) del grupo de placebo), hecho que se utilizó en su día como justificación para detener el estudio.
 
Lorgeril et al han desglosado esta variable principal, compuesta por IAM no fatal, accidente cerebrovascular (ACV), hospitalización por angina inestable, revascularización o muerte por causa cardiovascular, y concluyen que eventos como la hospitalización o la revascularización pueden achacarse más a decisiones médicas que a complicaciones cardiovasculares. 
 
Añaden que, analizando más detenidamente los resultados de eventos graves como IAM fatales (9 en rosuvastatina vs 6 en placebo) o IAM no fatales (22 en rosuvastatina vs 62 en placebo) resulta llamativo el bajo número de episodios registrados, sobre todo teniendo en cuenta la mortalidad asociada a estas patologías. 
 
De hecho, el estudio se detuvo cuando se habían registrado un total de 240 eventos como éstos o como ACV o muerte por causa cardiovascular, menos susceptibles de manipulación (83 en el grupo de rosuvastatina y 157 en el de placebo). Además, no se detectaron diferencias importantes en la incidencia de efectos adversos graves como número total de hospitalizaciones, prolongación de las mismas, cáncer o incapacidad permanente, entre ambos grupos. 
 
El segundo, es un metanálisis de 11 ensayos clínicos (WOSCOPS, AFCAPS, ALLHAT, ASCOT, CARDS, PROSPER, PREVENT IT, HYRIM, ASPEN, MEGA y JUPITER).
 
En total se incluyeron más de 65.000 pacientes, lo que supuso un seguimiento de más de 244.000 personas/ año. Los resultados indican que tras un periodo medio de 3,7 años, el tratamiento con estatinas en pacientes de alto riesgo en prevención primaria no se asocia con una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (RR 0,91; IC 95% 0,83-1,01).
 
Ambos estudios, cada uno desde una perspectiva diferente, vienen a concluir lo mismo: la eficacia del tratamiento con estatinas en pacientes en prevención primaria parece ser escasa. 
 
Por tanto, sería recomendable seleccionar con cautela los pacientes a los que se les van a administrar este tipo de tratamientos, ya que, tal y como se comentó en su día en el bit de Navarra, las intervenciones farmacológicas preventivas deben basarse en justificaciones sólidas desde el punto de vista de las evidencias.

El informe mensual sobre medicamentos de la AEMPS del mes de mayo incluye información sobre rosuvastatina y riesgo de diabetes que se incorporará próximamente en su ficha técnica. 
 
La información hace referencia al incremento del riesgo de desarrollar diabetes mellitus (DM) en aquellos pacientes pre-diabéticos tratados con rosuvastatina (niveles de glucemia en ayunas de 5.6-6.9 mmol/L). 
 
Los datos que han llevado a las agencias de medicamentos europeas a esta conclusión parten del estudio JUPITER, donde se mostró un riesgo de desarrollar DM superior a placebo en los pacientes con glucemias superiores a 5.6 mmol/L (HR 1.28; IC95%: 1.03-1.60), y sin diferencias en los pacientes con glucemias normales (HR 1.33, IC95%: 0.89-1.99).
 
Hace unos meses se publicó en Lancet un metanálisis de ensayos clínicos que mostró un ligero incremento del riesgo de diabetes asociado al uso de estatinas y un riesgo mayor en los pacientes de más edad.

 
La agencia reguladora americana FDA anunció el pasado día 8 de febrero la autorización de la rosuvastatina (Crestor®)  para “la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, y el riesgo de procedimientos de revascularización arterial (incluyendo bypass coronario, o injerto de la arteria periférica o de la arteria carótida, angioplastia o colocación de stent) en individuos sin enfermedad cardiaca clínicamente evidente, pero con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca debido al efecto combinado de los siguientes factores de riesgo:

* > 50 años en hombres o 60 años en mujeres
* nivel >2mg/l de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP)
* presencia de al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (presión arterial alta, niveles bajos HDL-C, tabaquismo o antecedentes familiares de enfermedad cardiaca prematura)”.
 
Es decir, aquellos sujetos (obviamente no podemos llamarles enfermos) que cumplen los criterios de inclusión del estudio Júpiter del que tanto se ha debatido.
 
Más allá de discutir otra vez si son galgos o podencos, una cuestión importante es lo que tardará la EMEA en aprobar la nueva indicación, que sin duda llegará, y qué repercusión puede tener en nuestro entorno, ahora que la administración sanitaria estaba notoriamente ilusionada por el ahorro que supone los genéricos de atorvastatina. 
 
En el mencionado documento, la FDA ya da muestras de preocupación por la posible repercusión, cuando advierte que de los 90.000 individuos seleccionados para participar en el ensayo JUPITER, el 28%, fueron excluidos debido a su hsCRP fue <2mg/l. O lo que es lo mismo, el 72% de los pacientes >50 años con alguno de los riesgos cardiovasculares descritos y niveles de colesterol normales, pueden ser candidatos al tratamiento, por muy limitado que sea su beneficio (0,73 acontecimientos graves por 100 personas-año o 1 evento por cada 24 tratados durante 4 años, según sus autores). 
 
Eso si, siempre podremos decir que el estudio no se hizo en España y que aquí no funciona.

Tras la publicación de los principales hallazgos del ensayo JUPITER en noviembre del año pasado (HL-438), el NEJM vuelve con más resultados. En esta ocasión se trata del análisis de los tromboembolismos venosos (TEV) producidos durante el ensayo; una de las variables secundarias previstas en el protocolo inicial.
Durante el estudio se produjeron 34 acontecimientos (TEV sintomático o embolismo pulmonar) en los 8.901 pacientes que tomaron rosuvastatina (0,18 eventos por 100 persona/año) frente a 60 en los pacientes asignados al grupo placebo (0,32 eventos por 100 persona/año); lo que representa una reducción del riesgo del 43% (RR 0,57; IC95% 0,37 a 0,86; P = 0.007).

En términos más coloquiales, y si al beneficio observado en la variable primaria (infarto, ACV, revascularización, angina inestable o muerte por causas cardiovasculares) le agregáramos el que aquí señalan los autores, el tratamiento con rosuvastatina habría evitado 0,73 acontecimientos por 100 personas-año. En NNTs, necesitaríamos tratar a 24 pacientes durante 4 años para evitar uno de estos eventos. La figura representa los principales resultados del estudio JUPITER.

Desde el punto de vista de la evidencia científica, el papel de las estatinas en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular es todavía una cuestión pendiente. Con el objetivo de clarificar este asunto, Mills y colaboradores acaban de publicar en la revista del colegio americano de cardiología, una revisión sistemática de los datos publicados.
Para ello realizaron una búsqueda bibliográfica en diez bases de datos electrónicas hasta mayo de 2008 de ensayos clínicos randomizados de al menos un año de duración, llevados a cabo con alguna estatina (a excepción de la cerivastatina), en prevención primaria de enfermedad cardiovascular. Se definieron los estudios como de prevención primaria si la mayoría de los pacientes (al menos el 50%) no presentaba antecedentes de cardiopatía coronaria. Descartaron los ensayos que solo medían variables subrogadas y aquellos que incluyeron pacientes diabéticos de alto riesgo o cuyo riesgo cardiovascular a diez años fuera mayor del 20%.
Finalmente incluyeron 20 ensayos clínicos que cumplieron los criterios de selección. Curiosamente, ninguno con simvastatina ni con rosuvastatina (todavía no se había publicado el ensayo Júpiter). Los principales resultados comunicados son (en rojo los estadísticamente significativos):

• Mortalidad por cualquier causa (datos procedentes de 19 ensayos n=63899), RR 0,93 IC95%:0,87-0,99, p=0,03.

• Mortalidad cardiovascular (datos procedentes de 17 ensayos n=59469), RR 0,89 IC95%:0,81-0,98, p=0,02.

• Episodios cardiovasculares. (datos procedentes de 17 ensayos n=53371). RR 0,85 IC95%:0,77-0,95, p=0,004.

• Infarto de Miocardio. (datos procedentes de 17 ensayos n=52976). RR 0,77 IC95%:0,63-0,95, p=0,01.

• Cáncer. (datos procedentes de 10 ensayos n=45469). RR 1,02 IC95%:0,94-1,11, p=0,59.

• Rabdomiólisis. (datos procedentes de 9 ensayos n=39383). RR 0,97 IC 95%:0,25-3,83, p=0,96.

Los autores concluyen que las estatinas tienen un claro papel en la prevención primaria de muertes o eventos clínicos significativos de origen cardiovascular y esperan que sus resultados centren el debate en criterios clínicos y farmacoeconómicos para iniciar el tratamiento. Añaden que los beneficios, riesgos y costes de un tratamiento para toda la vida deberían ponderarse cuidadosamente con otras estrategias preventivas, como la aspirina. Terminan reclamando la necesidad de disponer de evidencia que permita conocer si existen diferencias entre las distintas estatinas. Como limitaciones de su metanálisis exponen el posible sesgo de publicación, no haber encontrado ningún ensayo con simvastatina que cumpliera sus criterios o no haber podido examinar la diferencia de efectos adversos entre las distintas estatinas por falta de estudios.
Si hace pocos días en el caso del ensayo Júpiter comentábamos que no sabíamos muy bien que decir, con este estudio seguimos igual. Aunque tenemos la impresión de que deberemos estar atentos a la posible repercusión que estos y/o otros estudios puedan tener en nuevas guías o recomendaciones de actuación clínica y su aplicabilidad en países que, como España, el riesgo basal de la población es 3,5 veces menor que en el Reino Unido.
Otra cuestión, ahora que la simvastatina (la estatina de mayor uso en la práctica) es barata, fuera de patente y sin aparente interés por parte de ningún promotor, ¿se quedará fuera de este debate?.

Más de siete meses han tardado en publicar sus autores los resultados del estudio Jupiter desde que el Comité de seguridad decidiera la interrupción anticipada del ensayo. 
 
Ahora el NEJM publica (también anticipadamente) los resultados, haciéndolo coincidir con su presentación oficial en las sesiones científicas de la American Heart Association, en Orlando. Vistos los resultados, merece la pena haber esperado.
 
El ensayo Júpiter, de prevención primaria en pacientes –aparentemente sanos- con niveles normales de LDL-col (<130 mg/dl) pero con cifras elevadas de proteína C reactiva (PCR ≥2,0mg/L), ha dejado perplejos a todos los allí reunidos. El tratamiento con rosuvastatina 20mg disminuye la morbimortalidad cardiovascular a la mitad. El ensayo reclutó 17.802 pacientes que fueron aleatorizados para recibir tratamiento con rosuvastatina o placebo, durante cinco años. La variable principal fue la aparición del primer evento cardiovascular (IM no fatal, ACV, hospitalización por angina inestable, revascularización o muerte por causa cardiovascular). Las variables secundarias fueron las mismas por separado y mortalidad total.
 
Como ya se ha comentado, el ensayo se interrumpió anticipadamente cuando el seguimiento medio era tan solo de 1,9 años (algunos llegaron a los 5 años). Las cifras de LDL-c y PCR disminuyeron un 50% y un 37% respectivamente en el grupo tratado con rosuvastatina. La variable principal se produjo en 142 (0,77%) y 251 (1,36%) pacientes en el grupo rosuvastatina y placebo, respectivamente, lo que significa una disminución del 44% en el riesgo de eventos cardiovasculares (RR 0,56 IC95% 0,46-0,69). Pero ahí no quedó todo, también fue significativa la disminución del número de pacientes que sufrió IM fatal y no fatal (HR 0,46), ACV (HR 0,52), revascularización (HR 0,40) o muerte por cualquier causa (HR 0,8).
 
Se necesitó tratar a 95 pacientes (NNT) durante 2 años para evitar un evento cardiovascular. Respecto a los efectos adversos, no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en el periodo que duró el estudio, a excepción de un mayor número de pacientes diagnosticados de diabetes “de novo” (270 vs 216).
 
Los cometarios editoriales no saben bien que decir, nosotros menos.

Ya está disponible el último boletín del Australian Adverse Drugs Reactions Bulletin (ADRAC)que, en esta ocasión, comenta los siguientes temas:

• Interacciones fatales y reacciones con colchicina: los inhibidores del CYP3A4.
• Fluorquinolonas y tendinitis y roturas de tendón: todavía un problema.
•  Medicamentos que inducen hiponatremia 

En su tradicional listado de medicamentos a los que estar atentos y declarar todas las sospechas de reacciones adversas aparecen, por orden alfabético: atomoxetina, duloxetina, ezetimiba en combinación con simvastatina, moxonidina, paliperidona, pramipexol, pregabalina, ranibizumab, rosuvastatina, sitagliptina, ralenato de estroncio y vareniclina, con sus respectivas marcas comerciales.

Otra de las “sorpresas” del Congreso Europeo de Cardiología ha sido la presentación del ensayo GISSI-HF: Rosuvastatin Study que publica Lancet anticipadamente.
El objetivo del ensayo fue ver si el tratamiento con 10 mg de rosuvastatina comparado con placebo, disminuye las complicaciones cardiacas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica sintomática clase II–IV y supone una extensión del ensayo GISSI (también publicado anticipadamente en Lancet) en el que valoran el beneficio de los ácidos grasos n3-poliinsaturados en estos pacientes.
El ensayo reclutó 4574 pacientes con insuficiencia cardiaca (40% isquémica, 57% con hospitalización el año anterior) que fueron asignados aleatoriamente al grupo activo o placebo. El 94% de los pacientes estaban siendo tratados con betabloqueantes, el 62% con espironolactona, el 40% con diuréticos y el 19% con amiodarona.
Con un seguimiento medio de 3,9 años, el nivel de col-LDL de los pacientes en el grupo de rosuvastatina disminuyeron un 26%, sin observarse diferencias significativas tanto en la mortalidad total (HR 1,00; IC95.5% 0,898-1,122) como en el riesgo de muerte o ingreso por problemas cardiacos (HR 1,01; IC99% CI 0,908-1,112), lo cual sorprende mucho dado los númerosos ensayos que documentan los beneficios del tratamiento con estatinas.
Los autores concluyen que 10 mg diarios de rosuvastatina no altera el curso de la enfermedad en pacientes con insuficiencia cardiaca isquémica o no isquémica. Respecto a la falta de efectividad, una posible explicación es que el nivel inicial de col-LDL en la mayoría de los pacientes ya estaba en el rango de normalidad (el 40% por debajo de 70 mg/dl).

El programa de las sesiones científicas 2008 del American College of Cardiology está dando mucho de sí. Como de costumbre, los ponentes, los laboratorios y los editores, aprovechan el tirón mediático, publicando simultáneamente en revistas científicas los estudios que allí se presentan.
Este es entre otros, el caso del ensayo ASTEROID publicado anticipadamente en Circulation; otro estudio de la saga “Galaxy” desarrollada por AstraZeneca, que ya fue publicado en JAMA con otro enfoque, en el año 2006. Los resultados prueban que el tratamiento intensivo con rosuvastatina durante 2 años, en pacientes con enfermedad coronaria establecida, reduce porcentualmente el diámetro de la estenosis.
Para demostrarlo, los autores realizan un ensayo en 507 pacientes con enfermedad coronaria (estenosis >20% pero <50%) tratados con 40mg de rosuvastatina. Por motivos éticos evidentes no incluyen grupo control (la principal limitación del estudio). Como medida de resultado principal, valoran la diferencia en el porcentaje de estenosis mediante angiografía coronaria cuantitativa.
Analizan solo los datos de los 292 pacientes que acudieron a la segunda angiografía (otra limitación). Las cifras de LDL-col cayeron un 53,3%, hasta una media de 61,1±20,3 mg/dl y las de HDL se incrementaron un 13,8%. El diámetro medio de estenosis disminuyó del 37,3% al 36,0% (p<0,001) y el diámetro mínimo de lumen se incrementó de 1,65mm a 1,68mm (p<0,001).
Respecto a los efectos adversos, los autores nos remiten a la primera publicación. Según dicen, los acontecimientos adversos no fueron diferentes a los encontrados en otros ensayos con estatinas. Aún así, el 12% de los pacientes dejaron el tratamiento; el 3,7% debido a problemas musculoesqueléticos.

AstraZeneca ha anunciado la suspensión anticipada de su ensayo JUPITER (Justification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) con rosuvastatina en pacientes si antecedentes de enfermedad cardiovascular, cifras de LDL colesterol normales, pero con elevación de la proteína C-reactiva.
 
El ensayo JUPITER es parte de un programa más amplio –GALAXY- iniciado por los laboratorios AstraZeneca para confirmar la relación entre colesterol/proteína C reactiva, la formación de ateroma y los eventos cardiovasculares.
 
Su suspensión anticipada ha sido decidida por un Comité de seguimiento independiente, debido a la “evidencia inequívoca de una reducción en la morbi/mortalidad cardiovascular” de los pacientes tratados con rosuvastatina, comparada con placebo.
 
Sin duda los resultados de este ensayo y los del ENHANCE darán mucho que hablar en los próximos meses.