La sección “Educación” del BMJ, ha publicado un resumen de la Guía NICE sobre hipertensión en el embarazo, donde se actualizan los consejos sobre el cuidado y tratamiento de las mujeres que tienen o están en riesgo de desarrollar hipertensión durante el embarazo. También contiene directrices sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión durante el embarazo, el parto y el puerperio, e incluye consejos para las mujeres con hipertensión crónica que desean concebir, así como para las mujeres que ya han tenido un embarazo complicado por la hipertensión.
 
Los trastornos hipertensivos durante el embarazo cubren un amplio espectro de condiciones, incluyendo hipertensión crónica (pre-existente), la pre-eclampsia y la hipertensión gestacional. Estas condiciones están asociadas con una mayor mortalidad y morbilidad perinatal. Los trastornos hipertensivos causan uno de cada 50 nacidos muertos en los bebés normales y 10% de los nacimientos prematuros. La preeclampsia es una de las causas más comunes de muerte materna en el Reino Unido:
  
* Hipertensión crónica: preexistente antes de la primera visita o antes de la semana 20 de gestación. Etiológicamente puede ser primaria o secundaria.
 
* Hipertensión gestacional: diagnóstico reciente de hipertensión después de la visita de la semana 20 de gestación sin proteinuria clínicamente relevante.
 
* Pre-eclampsia: hipertensión nueva después de la visita de la semana 20 de gestación con proteinuria clínicamente relevante.
 
* Preeclampsia grave: la preeclampsia con hipertensión grave o con síntomas, anormalidades bioquímicas, hematológicas o combinación de éstas.
 
* Hipertensión leve: presión arterial diastólica 90-99 mm Hg, presión arterial sistólica 140-149 mm Hg.
 
* Hipertensión moderada: presión arterial diastólica 100-109 mmHg, presión arterial sistólica 150-159 mm Hg.
 
* Hipertensión grave: presión arterial diastólica de 110 mm Hg o mayor, la presión arterial sistólica de 160 mm Hg o mayor.
 
* Proteinuria clínicamente relevante: más de 300 mg de proteína en orina de 24 horas o más de 30 mg/mmol de proteínas en orina.
 
La Guía recomienda que las mujeres con alto riesgo de preeclampsia deberían tomar 75 mg de aspirina todos los días desde la semana 12 de gestación hasta el nacimiento del bebé. Son consideradas en este grupo, las mujeres que presentan:

• Enfermedad hipertensiva durante un embarazo previo
• Enfermedad renal crónica
• Enfermedad autoinmune (lupus eritematoso sistémico o síndrome antifosfolipídico)
• Diabetes tipo 1 o tipo 2
• Hipertensión crónica. 
 
Se amplía esta misma recomendación a las mujeres con más de un factor de riesgo moderado de preeclampsia:
 
• Primer embarazo
• 40 años de edad o mayores
• Intervalo de embarazo de más de 10 años
• Índice de masa corporal (IMC) de 35 kg/m2 o más en la primera visita
• Antecedentes familiares de preeclampsia
• Embarazo múltiple.
  
La guía también hace recomendaciones específicas para:
  
Gestión de la mujer embarazada con hipertensión gestacional:
 
 
Gestión de la mujer embarazada con preeclampsia:
 
 
Se ha estudiado la posible participación de diversos medicamentos en el tratamiento preventivo para la hipertensión durante el embarazo, como donantes de óxido nítrico, progesterona, diuréticos, heparina de bajo peso molecular, suplementos de vitaminas y nutrientes (vitamina C, vitamina E, ácido fólico, magnesio, aceites de pescado, aceites de algas, ajo) pero no han demostrado beneficios, por lo que no deberían ser recomendados. La evidencia de la adición de calcio es contradictoria y confusa, por lo que se necesita más investigación en este área.
 
Se puede acceder al documento completo a través de la Web Oficial del NICE

 
Debido a la magnitud del problema de las enfermedades cardiovasculares (ECV) en pacientes con diabetes y las pruebas contradictorias que se han publicado acerca de la eficacia de la aspirina para la prevención primaria en este grupo, la American Diabetes Association (ADA), la American Heart Association (AHA) y la American College of Cardiology Foundation (ACCF) convocaron a un grupo para revisar y sintetizar la evidencia disponible y utilizar esta información para crear recomendaciones actualizadas. Las preguntas que abordaron fueron las siguientes:
 
1. ¿Cuál es la evidencia con respecto a la aspirina para la prevención inicial de eventos cardiovasculares en personas con diabetes?
2. ¿Cómo conciliar los resultados de los diferentes ensayos clínicos de prevención primaria?
3. ¿Cuáles son los riesgos de la aspirina y si éstos son similares o diferentes para las personas con diabetes, en comparación con no diabéticos?
4. ¿Qué sabemos sobre la dosis recomendada o rango de dosificación?
5. ¿Cómo podemos integrar los beneficios y riesgos potenciales de la aspirina para determinar qué pacientes con diabetes deben recibir aspirina para la prevención primaria de eventos cardiovasculares?
6. ¿Cuáles son las necesidades para futuras investigaciones? 
 
El grupo concluyó que, aunque en la actualidad los ensayos clínicos sobre el efecto de la aspirina para la prevención primaria de eventos cardiovasculares en los adultos con diabetes han llegado a resultados contradictorios, en general sugieren que la aspirina reduce modestamente el riesgo de eventos cardiovasculares. Por ahora, con los datos que se tienen, han publicado en Diabetes Care las siguientes recomendaciones: 
 
• A dosis bajas (75-162 mg/día) el uso de aspirina para la prevención primaria es razonable para los adultos con diabetes y sin antecedentes de enfermedad vascular que se encuentran en mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (riesgo CV a 10 años >10%) y que no están en mayor riesgo de hemorragia. Los adultos diabéticos con mayor riesgo CV incluyen la mayoría de los hombres mayores de 50 años y mujeres mayores de 60 años que tienen uno o más de los siguientes factores adicionales de riesgo: tabaco, hipertensión, dislipemia, antecedentes familiares de ECV prematuros y albuminuria. 
 
• La aspirina no debería ser recomendada para la prevención de ECV en adultos con diabetes y bajo riesgo CV (hombres menores de 50 años y mujeres menores de 60 años sin factores adicionales importantes de riesgo CV o con riesgo a 10 años <5%) ya que los posibles efectos adversos de una hemorragia contrarrestar los beneficios potenciales. 
 
• A dosis bajas (75-162 mg/día) el uso de aspirina para la prevención primaria podría ser adecuada para las personas diabéticas con nivel intermedio de riesgo CV (pacientes más jóvenes con uno o más factores de riesgo, o pacientes sin factores de riesgo, o pacientes con riesgo CV a 10 años entre 5-10%) hasta que se disponga de nuevos datos.
 
Hemos Leído este resumen en NeLM del NHS.

 
El aborto involuntario recurrente es un problema de salud importante, ya que un 5% de mujeres en edad reproductiva tienen dos o más abortos involuntarios y aproximadamente el 1% de tres o más. La mayoría de estas pérdidas siguen sin explicación y no hay ningún tratamiento eficaz. Terapias hormonales e inmunológicas han sido probadas, a pesar de la falta de pruebas de su eficacia. 
 
Algunos factores que se asocian con el aborto involuntario recurrente son:
         - síndrome antifosfolipídico
         - trombofilia adquirida y hereditarias
         - fallos en la cascada la coagulación en el trofoblasto en desarrollo
 
Estos posibles mecanismos sugieren que la terapia antitrombótica pudiera tener beneficios más allá de su efecto anticoagulante en la reducción de la tasa de aborto involuntario recurrente. Aspirina y heparinas de bajo peso molecular se prescriben a mujeres con aborto involuntario recurrente inexplicable, con el objetivo de mejorar la tasa de nacidos vivos, pero los datos de ensayos clínicos controlados y aleatorizados para apoyar el uso de estos fármacos son limitados.
 
En 2004, se inició en Holanda el estudio Anticoagulants for Living Foetuses (ALIFE), ensayo clínico de grupos paralelos aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, validado por el comité de ética médica local, el cual reclutó a 364 mujeres (18 a 42 años) que estaban tratando de concebir o tenían menos de 6 semanas de embarazo con antecedentes de aborto involuntario recurrente inexplicable. 
 
Fueron asignadas aleatoriamente a recibir 80 mg diarios de aspirina más nadroparina subcutánea (2.850 UI, empezando tan pronto como se observó embarazo viable) o 80 mg de aspirina sola o placebo. La medida de resultado primario fue la tasa de nacidos vivos. Los resultados secundarios incluyeron las tasas de aborto involuntario, las complicaciones obstétricas (maternasy fetales) y los eventos adversos. 
 
Y los resultados se publican ahora en el NEJM. De las 364 mujeres, 299 quedaron embarazadas. La aspirina se administró en el momento de la aleatorización (en los dos grupos con aspirina) y la heparina de bajo peso molecular se inició a las 6 semanas de gestación en el grupo de tratamiento combinado después de la confirmación de un embarazo viable. 
 
El ensayo se detuvo prematuramente, sobre la base de la futilidad, ya que ni la aspirina en combinación con nadroparina ni la aspirina sola mejoraron las tasas de nacimientos vivos en estas mujeres, comparado con placebo. La tasa de nacidos vivos en las mujeres que quedaron embarazadas fueron: 69,1% (RR: 1,03, IC95%: 0,85-1,25) en el grupo de tratamiento combinado y el 61,6% (RR: 0,92, IC95%: 0,75-1,13) en el grupo de aspirina sola, en comparación con 67,0% en el grupo placebo. 
 
No se identificaron problemas de seguridad importantes durante el tratamiento antitrombótico en el embarazo, lo cual es congruente con datos anteriores, pero ocurrieron un número considerable de efectos adversos estadísticamente significativos en el grupo tratado con la combinación, como hinchazón en el sitio de inyección y hematomas. 
 
El editorial relacionado con el estudio ALIFE reflexiona sobre todos los datos disponibles sobre este tema y concluye que proporcionan una buena evidencia para no recomendar la intervención antitrombótica en casos de aborto involuntario recurrente, aunque son necesarios más datos en mujeres con trombofilia o con tres o más abortos involuntarios. El uso generalizado de estas intervenciones en mujeres con dos o más abortos involuntarios parece no ser más que otra salida en falso en la carrera para determinar una intervención eficaz para esta enfermedad preocupante que afecta a tantas mujeres.

El empleo de acido acetilsalicílico (AAS) para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos (prevención primaria) sigue siendo un tema controvertido. Mientras que muchas de las guías de práctica clínica siguen recomendando su uso en esta población, cada vez son más los autores y las evidencias (ensayos POPADAD y JPAD)  que ponen en duda su efectividad y destacan sus posibles efectos adversos. Aunque el tema no deja de estar todavía poco claro (sobre todo el porqué de este efecto paradójico) recientemente la literatura médica nos ofrece dos nuevos metanálisis, como no, contradictorios.
 
 

»   El primero, por orden de aparición, lo publicó anticipadamente Diabetes Care y compara la efectividad de la prevención primaria con AAS en pacientes con o sin diabetes. Los autores reúnen nueve ensayos clínicos publicados hasta noviembre de 2008, que cumplen los requisitos previamente establecidos. El riesgo de  muerte, infarto de miocardio y ACV isquémico no difiere estadísticamente entre ambos grupos de pacientes (RR 1,12 IC95% 0,92-1,35, RR 1,19 IC95% 0,82-1,17 y RR 0,70 IC95% 0,25-1,97, respectivamente) lo que, según la interpretación de los autores, apunta a que el beneficio de AAS es similar para población diabética y no diabética. 
 


»   El segundo metanálisis lo publica esta misma semana el BMJ. Este estudio, llevado a cabo por investigadores del Consorcio Mario Negri, plantea el problema de forma distinta y compara el tratamiento con AAS frente a placebo o no tratamiento en los ensayos realizados en pacientes diabéticos. Recopila un total de seis ensayos realizados hasta noviembre de 2008 que cumplen los requisitos previos preestablecidos. Los resultados no pueden ser más distintos. Cuando el AAS se compara con placebo o no tratamiento, no se observa reducción en eventos cardiovasculares graves (RR 0,90 IC95% 0,81-1,00) ya sea IAM (RR 0,86; IC95% 0,61-1,21) o ACV (RR=0,83; IC95% 0,60-1,14), ni tampoco encuentra reducción en la mortalidad de origen cardiovascular (RR=0,94; IC95% 0,72-1,23) o por cualquier causa (RR=0,93; IC95% 0,82-1,05). Para los autores el beneficio del AAS en prevención primaria de pacientes diabéticos no está demostrado.



El Drug and Therapeutic Bulletin publica, en su último número, una revisión interesante que expresa estas dudas. Afirma que las evidencias actuales no justifican el uso rutinario de dosis bajas de AAS para prevenir los acontecimientos cardiovasculares en personas sanas, incluidos los pacientes diabéticos. Pero a la hora de recomendar la interrupción del tratamiento con AAS, la decisión de continuar o no lo deja a la decisión del paciente y su médico.

Se ha publicado en NEJM el estudio ACTIVE A,  que compara clopidogel + aspirina con aspirina sola en 7.554 pacientes con fibrilación auricular y uno o más factores de riesgo de ictus, pero en los cuales no se puede aplicar una terapia con un antagonista de la vitamina K (AVK). Los motivos por los cuales no se aplicó la terapia con AVK fueron: riesgo específico de sangrado (23,2%),  deseo del paciente (26,4%) e inapropiado a juicio clínico (50,4%). 
 
El estudio forma parte del programa ACTIVE, que consiste en tres ensayos clínicos aleatorizados: el ACTIVE W, ya publicado, que mostró la superioridad de la anticoagulación oral vs. clopidogrel + aspirina en la reducción de eventos vasculares en pacientes con fibrilación auricular; el ACTIVE I, todavía en marcha que compara irbesartan frente a placebo; y el ahora publicado. El seguimiento medio ha sido de 3,6 años. 
 
El objetivo primario, formado por una variable combinada compuesta de ictus+infarto de miocardio+embolismo sistémico+mortalidad vascular, ha ocurrido con menor frecuencia en el grupo tratado con clopidogrel+aspirina (RR 0,89; IC95% 0,81-0,98), y fue debido, sobretodo, a la menor frecuencia de ictus. Sin embargo, también se ha producido mayor incidencia de hemorragia mayor (RR 1,57; IC95% 1,29-1,92).
 
Los autores concluyen que clopidogrel con aspirina, en este tipo de pacientes, reduce el riesgo de ictus, pero el incremento del riesgo de hemorragia mayor, atenuaría este beneficio. Para 1.000 pacientes tratados durante 3 años se evitarían 28 ictus (17 de ellos fatales o incapacitantes) y 6 infartos de miocardio a costa de provocar 20 hemorragias mayores (3 fatales).

La revista Circulation publica online el estudio WATCH, finalizado en junio de 2003, a pesar de que sus principales resultados fueron ya presentados en 2004. Aunque inicialmente fue diseñado para incluir 4.500 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y FEVI ≤ 35%, finalmente solo incluyeron 1.587 debido a un lento reclutamiento (tanto como su publicación).
Se trata de un ensayo aleatorizado, parcialmente ciego (sólo para aspirina y clopidogrel) y abierto para warfarina, con un seguimiento medio de 1,9 años. El objetivo del estudio era determinar si existían diferencias entre el tratamiento con warfarina (INR 2.5-3.0), aspirina (162 mg/día) y clopidogrel (75 mg/día) mediante la variable primaria compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. Los resultados no mostraron diferencias significativas en los tres tratamientos ensayados: warfarina vs. aspirina (HR 0.98; IC95% 0.86-1.12); clopidogrel vs. aspirina (HR 1.08; IC95% 0.83-1.40); y warfarina vs. clopidogrel (HR 0.89. IC95% 0.68-1.16).
El tratamiento con warfarina se asoció con una menor incidencia de ictus no fatales que con clopidogrel y aspirina, aunque este beneficio podría ser compensado por un mayor riesgo de sangrado.
Los autores concluyen que para la variable principal ni warfarina ni clopidogrel muestran ser superiores a la aspirina en la población ensayada.

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
Resultados modestos de los antagonistas de angiotensina II
Prevención del ictus recurrente: ¿clopidogrel de elección?
 

Si hace unos días comentábamos en Hemos Leído que las sociedades americanas y europeas no se ponían de acuerdo sobre la eficacia de la antiagregación plaquetaria como estrategia de prevención primaria en pacientes diabeticos, ahora entra en escena la sociedad japonesa, realizando un ensayo clínico multicéntrico (JPAD), prospectivo, aleatorio en 163 instituciones de todo Japón, reclutando a 2.539 pacientes con diabetes tipo 2 sin antecedentes de enfermedad aterosclerótica, seguimiento de 4,37 años y con aspirina 80-100 mg en el grupo asignado al tratamiento.
 
Según describe el grupo investigador en JAMA, obtuvieron 154 eventos ateroscleróticos, considerados como variable principal del estudio (ACV y cardiopatia isquémica fatal y no falta, e insuficiencia arterial periférica). No se observan diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado (68 1,6%) y el placebo (86 1,7%) (HR 0,80 CI95% 0,58-1,10), ni en los efectos adversos de la aspirina, medidos como hemorragias digestivas.
 
Se barajan otros parámetros, pero la conclusión final del estudio es que la aspirina a dosis baja en prevención primaria, no reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes (japoneses) con diabetes tipo 2.
 
Moraleja: cada población (entendida como agrupación de personas con características etnológicas comunes) va a tener que necesitar su propia Medicina Basada en la Evidencia.

Antecedentes del tema: hace un año, Hemos Leído comentaba la controversia sobre la antiagregación plaquetaria como estrategia de prevención primaria en pacientes diabeticos, ya que los mismos datos generaban conclusiones divergentes. Así, un estudio comparativo de las directrices de las principales sociedades científicas en Europa y EE.UU, publicado en Eur Heart J, encontraba que mientras que en EE.UU. se recomienda el uso de aspirina para prevención primaria de riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos >40 años o con factores de riesgo adicionales, las directrices europeas no la mencionan excepto para la prevención del accidente cerebrovascular. 
Por otro lado, alguna guía clínica española sigue recomendándolo. ¿Cómo debemos pues tratar a nuestros pacientes?. El alto nivel de incertidumbre en lo relativo al equilibrio entre los beneficios y los riesgos de la terapia de aspirina tienen importantes implicaciones para la práctica clínica, y era necesario el diseño y realización de ensayos clínicos con la población pertinente (las recomendaciones se basan principalmente en extrapolaciones de datos sobre grupos de alto riesgo).
El BMJ acaba de publicar los resultados del estudio POPADAD. Un ensayo clínico factorial 2×2, multicéntrico (16 hospitales de Escocia con 188 grupos de Atención Primaria implicados) y doble ciego, en el que 1276 pacientes adultos > 40 años con diabetes tipo 1 o 2 y sin enfermedad sintomática cardiovascular, se aleatorizaron en cuatro grupos tratados con: AAS 100 mg+antioxidante (combinado de vitaminas), AAS+placebo, placebo+antioxidante o placebo+placebo.
Después de un seguimiento medio de 6,7 años, los resultados muestran que ni AAS ni el tratamiento con antioxidantes suponen beneficio alguno en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en estos pacientes (HR 0,98 IC95% 0,76-1,26 y 1.03 IC95% 9,79-1,33, respectivamente).
Los autores explican las ventajas del diseño factorial 2×2 del ensayo clínico: un número reducido de pacientes es suficiente para lograr el poder estadístico asumiendo que la aspirina y antioxidantes no interactuan y proporciona la oportunidad para probar la interacción entre las dos intervenciones, aunque el poder para detectar una sola interacción es más bajo.

Ya tienen trabajo los revisores de guías.

Según los resultados del ensayo PRoFESS, publicado recientemente en el NEJM, no existen evidencias de que el tratamiento con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (AAS-DLP) sea superior a clopidogrel en la prevención del ictus recurrente.
Cronológicamente, en el estudio CAPRIE, el AAS se comparó con el clopidogrel, que se mostró ligeramente superior en la reducción del riesgo de la variable compuesta por ictus isquémico, infarto agudo de miocardio o muerte por causas cardiovasculares (RRR 8,7%; IC95% 0,3-16,5). Posteriormente, a través de los ensayos ESPS-2 (Second European Stroke Prevention Study) y ESPRIT, se demostró que la asociación AAS-DLP era superior a aspirina sola en la prevención secundaria de eventos vasculares después de un ictus isquémico (HL junio 2006).
A través del ensayo PRoFESS, se ha evaluado la eficacia y seguridad de AAS-DLP versus clopidogrel en pacientes con ictus reciente. Inicialmente se pretendía comparar la eficacia de AAS-DLP frente a la asociación de AAS-clopidogrel, pero su diseño tuvo que modificarse tras la publicación de los resultados del ensayo MATCH, que mostró un incremento en el riesgo de sangrado con la asociación AAS- clopidogrel.
El objetivo primario del estudio fue la prevención de ictus recurrente y el secundario una variable combinada compuesta por ictus, infarto miocardio y muerte por causas vasculares. Los 20.332 pacientes incluidos se distribuyeron en dos grupos que recibieron aleatoriamente AAS 25mg+ DLP 200mg 2 veces al día o clopidogrel 75 mg en dosis única diaria. Tras 2,5 años de seguimiento no se han detectado diferencias estadísticamente significativas en la variable principal entre el grupo tratado con AAS-DLP o con clopidogrel (9% vs 8,8 HR 1,01; IC95%, 0,92 – 1,11). Tampoco se registraron diferencias significativas en la variable combinada (HR 0,99; IC95% 0,92-1,07).
En el grupo de AAS-DLP se registró un número mayor de hemorragias (HR 1.15%; IC95%, 1.00-1.32), siendo la hemorragia intracraneal la más frecuente y significativa estadísticamente (HR 1.42; IC95%, 1.11-1.83), aunque el riesgo neto de ictus recurrente o hemorragias fue similar en ambos grupos (HR 1.03; IC95%, 0.95-1.11). Por el contrario, en el grupo del clopidogrel también de forma significativa, presentó un incremento en el número de episodios de insuficiencia cardiaca congestiva (HR 0,78 IC95% 0,62-0,96).
El National Institute for Clinical Excellence (NICE) recomienda AAS+DLP de liberación prolongada como primera elección en la prevención de ACV isquémico o un Accidente Isquémico Transitorio en un período de dos años. Incomprensiblemente, en España no se dispone de esta especialidad. ¿clopidogrel de elección?