El estudio PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) ha evaluado la eficacia de ticagrelor como alternativa terapéutica a clopidogrel en pacientes con Síndrome Coronario Agudo (SCA), con o sin elevación del segmento ST (SCACEST/SCASEST respectivamente).
 
A diferencia de clopidogrel, ticagrelor no es un profármaco por lo que su inicio de acción es más rápido. Además, es un inhibidor reversible de los receptores de la adenosin-difosfato, lo que se traduce en que la función plaquetaria vuelve a la normalidad a los 2-3 días tras la retirada del tratamiento (frente a los 5-10 días de clopidogrel).
 
En el estudio PLATO, ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, se han incluido más de 18.600 pacientes hospitalizados por SCA, de los cuáles aproximadamente 5.200 siguieron una estrategia no invasiva o conservadora y el resto (13.400) una estrategia invasiva.
 
Los primeros resultados del PLATO se publicaron en septiembre de 2009 en NEJM. Las conclusiones de los autores fueron que el tratamiento con ticagrelor reduce la incidencia de muerte de causa vascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (HR 0,84; IC 95% 0,77-0,92) sin incrementar la tasa de sangrado mayor (11,6% frente al 11,2% de clopidogrel; p=0,43). 
 

Ahora publican en The Lancet un subestudio con los pacientes en los que se había planeado una estrategia invasiva. Los 13.408 pacientes incluidos, recibieron AAS y fueron distribuidos de forma aleatoria a recibir: ticagrelor (dosis de carga de 180 mg, seguida de una de mantenimiento de 90mg/ 2 veces al día) o clopidogrel (dosis de carga de 300-600mg, seguida de una de mantenimiento de 75mg diarios). La variable principal fue una combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) e ictus. 
 
Tras 12 meses de seguimiento, la variable combinada se detectó en un menor porcentaje en los pacientes con ticagrelor (9,0% versus 10,7% clopidogrel, p= 0,0025). La evaluación conjunta de las variables secundarias (mortalidad por todas las causas, IAM e ictus) también fue favorable a ticagrelor (9,4% frente a 11,2% en clopidogrel, p = 0,0016). 
 
En el análisis individual, el beneficio no fue significativo únicamente en la incidencia de ictus. No se detectaron diferencias en el riesgo de sangrado (11,6% ticagrelor frente a 11,5% en clopidogrel, p=0,8803). Sin embargo, los pacientes tratados con ticagrelor presentaron mayor número de episodios de disnea (13,9% vs 8%, p < 0,0001).
 
Acompaña al artículo un editorial en el que se apunta que ticagrelor podría constituir una alternativa terapéutica a clopidogrel en el tratamiento del SCA. Anteriormente, otros fármacos como prasugrel habían conseguido reducir los eventos isquémicos, pero a costa de un mayor número de sangrados y sin beneficio global.
 
Señala también que de los grandes ensayos clínicos realizados en pacientes con SCA en los últimos años, únicamente tres han conseguido reducir la mortalidad por todas las causas:
 
 - fondaparinux en pacientes con SCASEST tratados con estrategia conservadora 
 
- bivalirudina en pacientes con SCACEST e intervención coronaria percutánea primaria  
 
- el presente estudio PLATO.
 
En los dos primeros, se consiguió la reducción en la mortalidad por la reducción del sangrado mayor, sin diferencias en las tasas de IAM. En el PLATO, se incrementa la supervivencia por el descenso en el número de infartos de miocardio, sin afectar a las tasas de sangrado mayor.
 
No obstante conviene ser prudentes. La eficacia de ticagrelor en la disminución de la morbi-mortalidad cardiovascular podría ser superior a la de clopidogrel, pero no hay que perder de vista otros factores como la seguridad del fármaco (habrá que esperar a disponer de más datos y estudios) o la conveniencia para los pacientes (ticagrelor debe tomarse 2 veces al día). De momento no está comercializado en España.

El empleo de acido acetilsalicílico (AAS) para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos (prevención primaria) sigue siendo un tema controvertido. Mientras que muchas de las guías de práctica clínica siguen recomendando su uso en esta población, cada vez son más los autores y las evidencias (ensayos POPADAD y JPAD)  que ponen en duda su efectividad y destacan sus posibles efectos adversos. Aunque el tema no deja de estar todavía poco claro (sobre todo el porqué de este efecto paradójico) recientemente la literatura médica nos ofrece dos nuevos metanálisis, como no, contradictorios.
 
 

»   El primero, por orden de aparición, lo publicó anticipadamente Diabetes Care y compara la efectividad de la prevención primaria con AAS en pacientes con o sin diabetes. Los autores reúnen nueve ensayos clínicos publicados hasta noviembre de 2008, que cumplen los requisitos previamente establecidos. El riesgo de  muerte, infarto de miocardio y ACV isquémico no difiere estadísticamente entre ambos grupos de pacientes (RR 1,12 IC95% 0,92-1,35, RR 1,19 IC95% 0,82-1,17 y RR 0,70 IC95% 0,25-1,97, respectivamente) lo que, según la interpretación de los autores, apunta a que el beneficio de AAS es similar para población diabética y no diabética. 
 


»   El segundo metanálisis lo publica esta misma semana el BMJ. Este estudio, llevado a cabo por investigadores del Consorcio Mario Negri, plantea el problema de forma distinta y compara el tratamiento con AAS frente a placebo o no tratamiento en los ensayos realizados en pacientes diabéticos. Recopila un total de seis ensayos realizados hasta noviembre de 2008 que cumplen los requisitos previos preestablecidos. Los resultados no pueden ser más distintos. Cuando el AAS se compara con placebo o no tratamiento, no se observa reducción en eventos cardiovasculares graves (RR 0,90 IC95% 0,81-1,00) ya sea IAM (RR 0,86; IC95% 0,61-1,21) o ACV (RR=0,83; IC95% 0,60-1,14), ni tampoco encuentra reducción en la mortalidad de origen cardiovascular (RR=0,94; IC95% 0,72-1,23) o por cualquier causa (RR=0,93; IC95% 0,82-1,05). Para los autores el beneficio del AAS en prevención primaria de pacientes diabéticos no está demostrado.



El Drug and Therapeutic Bulletin publica, en su último número, una revisión interesante que expresa estas dudas. Afirma que las evidencias actuales no justifican el uso rutinario de dosis bajas de AAS para prevenir los acontecimientos cardiovasculares en personas sanas, incluidos los pacientes diabéticos. Pero a la hora de recomendar la interrupción del tratamiento con AAS, la decisión de continuar o no lo deja a la decisión del paciente y su médico.

Como comentábamos ayer, la revista CMAJ ha publicado anticipadamente un estudio observacional, dirigido por el equipo del Instituto de Ciencias Clínicas Evaluativas de la Universidad de Toronto, que pone en evidencia la relevancia clínica de la interacción clopidogrel/IBP.
El estudio retrospectivo de casos y controles, se realizó en pacientes de Ontario mayores de 65 años, ingresados por infarto de miocardio (IAM) y dados de alta con prescripción de clopidogrel. Excluyeron aquellos pacientes que habían estado tratados con ticlopidina, clopidogrel o dipiridamol un año antes de su ingreso.
Definen los casos como pacientes que reingresan con IAM antes de los 90 días y, en un segundo análisis, los que reingresan a lo largo de todo el año. Se seleccionan 3 controles por cada caso, entre pacientes con un riesgo semejante.

Encuentran una asociación entre el reingreso y haber sido tratado con un antisecretor IBP (OR 1,27; IC95% 1,03-1,57), pero no con antisecretores de otro grupo, como los anti H2 (OR 0,94; IC95% 0,63-1,40). En un análisis estratificado, no encuentran incremento de riesgo de reingreso (OR 1,02 IC95% 0,7-1,47) en los pacientes tratados con pantoprazol, (IBP que no interfiere con el citocromo P450) . Por contra, encuentran un incremento del 40% en los tratados con otros IBP (omeprazol, esomeprazol, etc..) (OR 1,40; IC95% 1,10-1,77).
Los autores destacan la importancia clínica de esta interacción, dada la gran cantidad de pacientes que pueden estar siendo tratados con la combinación ya que es la opción que recomienda el consenso de expertos de la American College of Gastroenterology, la American Heart Association y el American College of Cardiology Foundation.
Habrá que ir pensando en que tal vez no todos los IBP sean exactamente iguales.

La FDA informa de la posibilidad de que (algunos) inhibidores de la bomba de protones puedan interferir la acción del clopidogrel, inhibiendo su conversión a metabolito biológicamente activo. Un problema grave que puede dejar desprotegido a los pacientes que lo utilizan como prevención secundaria de enfermedades o intervenciones cardiovasculares. La información de la FDA se hace eco de la reciente publicación de algún estudio que sugieren que esta relación podría no ser casual. En su día ya comentamos el posicionamiento del American College of Cardiology y de la American Heart Association al respecto (HL-451).
Hasta nueva información la FDA recomienda al fabricante desarrollar los estudios adecuados y, a los médicos y pacientes:

• Continuar utilizando clopidogrel porque ha demostrado beneficio en prevención cardiovascular.

• Evaluar la necesidad de utilizar un IBP en pacientes que están siendo tratados con clopidogrel.

• Los pacientes tratados con clopidogrel deben consultar con su médico en el caso de que estén tomando por su cuenta cualquier IBP.

**** Muy oportunamente, la revista CMAJ publica un estudio canadiense de casos y controles anidado (otro más del equipo de Mamdani) que pone el dedo en la llaga: es posible que no todos los IBPs sean iguales……Lo comentaremos.

**** Otra noticia relacionada. Comentábamos en HL-451 que el ensayo COGENT-1, con 4000 pacientes tratados con la asociación clopidogrel+omeprazol podría dar un poco de luz en esta interacción. Bien, al parecer el ensayo se ha suspendido por quiebra del promotor (noticia de Medscape con inscripción gratuita). ¡Lástima! otra vez será.

De tanto en tanto, surgen en la literatura médica posibles interacciones farmacológicas (mediadas por la inhibición de isoenzimas del citocromo P450) que podrían interferir en la actividad antiagregante del clopidogrel.
Una de las referidas con mayor frecuencia es la interacción con los inhibidores de la bomba de protones (IBP), tratamiento especialmente habitual en pacientes con clopidogrel y aspirina, a pesar de no estar rutinariamente recomendado su empleo . Algunos estudios han descrito esta interacción a nivel bioquímico con omeprazol, pero no con otros IBP como pantoprazol o esomeprazol (Am Heart J 2008, en prensa) y resulta curioso después de tanto tiempo, que todavía no se haya valorado clínicamente el alcance de esta posible interacción, ni aparezca mención alguna en la ficha técnica de este medicamento.
Este debate ha aparecido de nuevo en la reunión científica de la American Heart Association de Orlando, con la presentación de dos estudios observacionales en pacientes a los que se les implantó un stent. Los resultados contradictorios de ambos estudios ha motivado una nota de las sociedades médicas implicadas, informando que estos estudios no implican cambios en la práctica habitual. Recuerdan que el estudio COGENT-1 que se está llevando a cabo en estos momentos, ayudará a responder algunas de estas cuestiones.

Según los resultados del ensayo PRoFESS, publicado recientemente en el NEJM, no existen evidencias de que el tratamiento con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (AAS-DLP) sea superior a clopidogrel en la prevención del ictus recurrente.
Cronológicamente, en el estudio CAPRIE, el AAS se comparó con el clopidogrel, que se mostró ligeramente superior en la reducción del riesgo de la variable compuesta por ictus isquémico, infarto agudo de miocardio o muerte por causas cardiovasculares (RRR 8,7%; IC95% 0,3-16,5). Posteriormente, a través de los ensayos ESPS-2 (Second European Stroke Prevention Study) y ESPRIT, se demostró que la asociación AAS-DLP era superior a aspirina sola en la prevención secundaria de eventos vasculares después de un ictus isquémico (HL junio 2006).
A través del ensayo PRoFESS, se ha evaluado la eficacia y seguridad de AAS-DLP versus clopidogrel en pacientes con ictus reciente. Inicialmente se pretendía comparar la eficacia de AAS-DLP frente a la asociación de AAS-clopidogrel, pero su diseño tuvo que modificarse tras la publicación de los resultados del ensayo MATCH, que mostró un incremento en el riesgo de sangrado con la asociación AAS- clopidogrel.
El objetivo primario del estudio fue la prevención de ictus recurrente y el secundario una variable combinada compuesta por ictus, infarto miocardio y muerte por causas vasculares. Los 20.332 pacientes incluidos se distribuyeron en dos grupos que recibieron aleatoriamente AAS 25mg+ DLP 200mg 2 veces al día o clopidogrel 75 mg en dosis única diaria. Tras 2,5 años de seguimiento no se han detectado diferencias estadísticamente significativas en la variable principal entre el grupo tratado con AAS-DLP o con clopidogrel (9% vs 8,8 HR 1,01; IC95%, 0,92 – 1,11). Tampoco se registraron diferencias significativas en la variable combinada (HR 0,99; IC95% 0,92-1,07).
En el grupo de AAS-DLP se registró un número mayor de hemorragias (HR 1.15%; IC95%, 1.00-1.32), siendo la hemorragia intracraneal la más frecuente y significativa estadísticamente (HR 1.42; IC95%, 1.11-1.83), aunque el riesgo neto de ictus recurrente o hemorragias fue similar en ambos grupos (HR 1.03; IC95%, 0.95-1.11). Por el contrario, en el grupo del clopidogrel también de forma significativa, presentó un incremento en el número de episodios de insuficiencia cardiaca congestiva (HR 0,78 IC95% 0,62-0,96).
El National Institute for Clinical Excellence (NICE) recomienda AAS+DLP de liberación prolongada como primera elección en la prevención de ACV isquémico o un Accidente Isquémico Transitorio en un período de dos años. Incomprensiblemente, en España no se dispone de esta especialidad. ¿clopidogrel de elección?