Un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados publicado en Lancet Oncology sugiere que los antagonistas de angiotensina II (ARA II) se asocian con un incremento de riesgo de nuevos cánceres.  El análisis de cinco ensayos clínicos aleatorios (LIFE, TROPHY, TRANSCEND, ONTARGET, PROFESS) que incluye 61.590 pacientes muestra que los pacientes en tratamiento con ARA II (el 85.7% tomaba telmisartán) tuvieron un riesgo significativamente mayor de cánceres nuevos que los controles (7,2% vs. 6,0%) (RR=1.08; IC95% 1.01-1.15, p= 0.016). 
 
Cuando se analizó por el tipo de cáncer, sólo el riesgo de cáncer de pulmón se incrementó de manera significativa (RR=1.25, IC95% 1.05-1.49, p= 0.01). Los autores calculan que se produciría el diagnostico de un cáncer en exceso por cada 143 pacientes (NNH 143, IC95% 76-793) tratados durante aproximadamente 4 años con un ARA II. 
 
En el comentario que se acompaña al artículo, se indica que hasta que no dispongamos de más datos, los médicos deberían usar los ARA II con mayor precaución, y en particular el telmisartán. Se recomienda reservarlos para pacientes que no toleren los inhibidores de la ECA (IECAs). Un uso más selectivo de los ARA II ahorraría costes a los sistemas de salud.
 

 
Por otra parte, la FDA está revisando la seguridad de olmesartán ya que el análisis de dos ensayos clínicos en curso sobre pacientes con diabetes mellitus tipo II sugiere un mayor riesgo de muerte cardiovascular (infarto de miocardio, muerte súbita, o accidente cerebrovascular) en los pacientes tratados con el ARA II en comparación con el placebo. Para la FDA, todavía los beneficios de olmesartan en pacientes con hipertensión arterial siguen siendo superiores a sus riesgos.
 
Los ensayos analizados son el ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) y el ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial). En el primero la incidencia de muerte cardiovascular fue de 0,67% con olmesartán y 0,14% con placebo. En el segundo fue de 3,55% y 1,06% respectivamente. Se recuerda que los ensayos previos con olmesartan no han mostrado un incremento del riesgo cardiovascular.

Durante el LXXIV Congreso Nacional de la Asociación Española de Urología de junio de 2009, Gerald Andriole, presidente del comité directivo del estudio REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) y patrocinado por GlaxoSmithKline, adelantó que la dutasterida reduce hasta en un 23% el riesgo de cáncer de próstata en varones con mayor predisposición, comparada con placebo.
 
 
 
Nueve meses después, publican los resultados en NEJM donde se confirma esta reducción del 23%, pero se limita principalmente a los tumores con puntuaciones de Gleason de 5 ó 6 tratados durante 4 años, ya que se detectaron 12 tumores con puntuaciones de Gleason de 8 a 10 en el grupo de dutasterida frente a solo uno en el grupo placebo.
 
Durante los 4 años de estudio, a 659 hombres de los 3305 del grupo de dutasterida (19,9%) y 858 de 3424 hombres del grupo placebo (25,1%) se les diagnosticó cáncer de próstata, lo que representa una reducción del riesgo absoluto con dutasterida de 5,1 puntos porcentuales.
 
Fué en 1993 cuando se diseñó el Estudio de Prevención del Cáncer de Próstata (PCPT) para determinar si el fármaco finasterida podía prevenir el cáncer de próstata en hombres de más de 55 años. Se esperaba que el PCPT continuara hasta mayo de 2004, pero fue suspendido en junio de 2003 cuando demostró que la finasterida reduce el riesgo de padecer cáncer de próstata en un 25% comparado con el grupo placebo. Sin embargo, quienes presentaron cáncer de próstata mientras tomaban finasterida, tuvieron más probabilidad de que este fuera de grado elevado. Similares resultados que el estudio REDUCE.
 
Ambos principios activos, indicados para el tratamiento de los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP), son inhibidores de la testosterona-5-alfa reductasa, enzima intracelular que metaboliza la testosterona para convertirla en un andrógeno más potente, la dihidrotestosterona (DHT). Esta enzima presenta dos isoformas (tipo I y II). La expresión tipo I aumenta durante el desarrollo del cáncer de próstata, mientras que la expresión de tipo II se reduce o modifica. La diferencia entre ambos es que mientras que la finasterida (con especialidades farmacéuticas genéricas) actua sobre la isoforma tipo II, la dutasterida (comercializada en 2003) inhibe ambas isoformas.
 
Los efectos secundarios más frecuentes que pueden aparecer con ambos fármacos son principalmente de la esfera sexual y debidos al bloqueo hormonal que realizan: disfunción eréctil (5-7%), disminución de la libido (3%), reducción del volumen eyaculatorio o trastornos en la eyaculación (1,5-2%) y ginecomastia (1,3-3%).
 
La hiperplasia benigna de próstata (HPB) es una enfermedad con alta prevalencia entre los varones de más de 50 años que requiere una continuidad asistencial entre los 2 niveles existentes en nuestro país, el de atención primaria (AP) y el de atención especializada; motivo por el que es necesario consensuar unos criterios de derivación o de continuidad que sirvan de orientación a ambos colectivos. 
 
Conscientes de tal necesidad, las sociedades científicas de atención primaria (Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria [SEMERGEN], Sociedad Española de Medicina General [SEMG] y Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria [semFYC]) y la Asociación Española de Urología (AEU) han elaborado un documento de consenso: “Criterios de derivación en hiperplasia benigna de próstata para Atención Primaria (feb 2010)”. 
 
Un resumen:
 
þ      La historia clínica del paciente, el Índice Internacional de Síntomas Prostáticos (IPSS, International Prostate Symptom Score), el tacto rectal y el antígeno prostático específico (PSA, prostate-specific antigen) son herramientas accesibles en el ámbito de la AP que permiten un diagnóstico adecuado de la HBP. 
 
þ      A los pacientes con IPSS<8 se los deberá mantener en vigilancia y evaluar anualmente; en los pacientes con IPSS 8-20, si el tamaño de la próstata es pequeño, se recomienda el tratamiento con bloqueadores alfa y evaluación al primer y tercer mes, si el tamaño de la próstata es grande se recomienda el tratamiento con bloqueadores alfa o inhibidores de la 5-alfa-reductasa y evaluación al tercer y sexto mes, y en el caso de pacientes con próstata grande y PSA>1,5 ng/ml se recomienda el tratamiento combinado y la evaluación al primer y sexto mes.   
 
þ      En este documento se establecen unos criterios de derivación al urólogo claros, que facilitan el tratamiento de este tipo de pacientes: 
 
                   * Se derivarán al urólogo aquellos pacientes con HBP que no presenten mejoría al tercer mes de tratamiento con bloqueadores alfa, o al sexto mes de tratamiento con inhibidores de la 5-alfa-reductasa.   
 
        * Se derivarán también los pacientes con síntomas del tracto urinario inferior en los que se observe algún hallazgo patológico durante el tacto rectal, IPSS >20, PSA >10 ng/ml o PSA >4 ng/ml y PSA libre <20% o pacientes con edades < 50 años y sospecha de HBP, así como aquellos pacientes con alguna complicación urológica.

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.

- Reflexiones sobre la insulina glargina y posible asociación con desarrollo de cáncer

 
 
La finasterida es un principio activo que se emplea para diversas indicaciones, entre ellas el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, y la alopecia androgénica.
 
En Reino Unido, como consecuencia de una serie de casos notificados en su sistema de farmacovigilancia y una revisión de la literatura publicada, se ha estudiado la posible asociación entre cáncer de mama en hombres y el uso de finasterida (5 casos con finasterida 5 mg- Proscar®, y un caso con finasterida 1 mg- Propecia®, principalmente durante los 5 primeros años de tratamiento).
A

Esta reacción adversa no resultó ser significativamente diferente a placebo en los ensayos clínicos previos (7·8/100.000 pacientes año vs 3·8/100.000 pacientes año; p=0.328), pero según declara la agencia inglesa, ”los datos muestran una tendencia hacia el cáncer de mama masculino, más frecuentemente en pacientes que habían recibido el finasteride, que en aquellos que no lo hicieron”.aLa agencia reguladora del país ha decidido incorporar esta información a la ficha técnica de los productos afectados y a los prospectos.

Por ello, aquellos médicos que tengáis pacientes varones en tratamiento con finasteride: adviértanles que si detectan bultos, dolor o secreción del pezón, se lo comuniquen a su médico.

 
 
 
 
Tanto la EMEA como la AEMPS consideran que la información disponible en el momento actual sobre una posible asociación entre el uso de la insulina glargina (Lantus®) y el desarrollo de cáncer es insuficiente como para adoptar medidas reguladoras o recomendar un cambio de tratamiento de los pacientes que utilizan insulina glargina, salvo que se juzgue conveniente, como medida de precaución, a exclusivo criterio médico. 
 
Esta recomendación ha tenido que ser realizada por la alarma surgida tras la publicación en la revista Diabetología, de datos procedentes de cuatro estudios observacionales sobre la posible asociación entre el uso de la insulina glargina (Lantus®) y el desarrollo de cáncer. La EMEA ha hecho una nota pública en la que se señalan ciertas inconsistencias: 
 

• En dos estudios (realizados en Escocia y en Suecia) se ha observado una asociación entre el diagnóstico de cáncer de mama y el uso de insulina glargina en monoterapia. Sin embargo, el grupo de pacientes que utilizaba este análogo de insulina junto con otros tipos de insulina no mostró este incremento de riesgo. No se observó esta asociación con otros tipos de cáncer. En estos dos estudios no se analizó la relación con la dosis de insulina.
• Un tercer estudio (realizado en Alemania) ha observado una asociación dosis-dependiente entre el uso de insulina glargina y el diagnóstico de cáncer, sin embargo, no se dispone de información de los tipos de cáncer estudiados.
• En el cuarto estudio (llevado a cabo en Reino Unido) no se observó asociación entre el uso de insulina glargina, u otros tipos de insulina, y diagnóstico de cáncer (de mama, colorrectal, pancreático o de próstata).

Mientras tanto, la AEMPS, a la luz de los datos  publicados puede avanzar las siguientes conclusiones:  
 

1. 1. En el momento actual, esta asociación no puede ser confirmada ni descartada y es necesaria una evaluación detallada no solo de los resultados de los mencionados estudios, sino de toda la evidencia científica disponible. 
    
2. La insulina es un tratamiento  eficaz y seguro y no existe evidencia de que cause cáncer. Los resultados de los estudios, en caso de confirmarse, sugieren que determinados análogos de la insulina de duración prolongada podrían estimular el desarrollo de un cáncer ya iniciado. 
    
3. No hay evidencia de riesgo en pacientes con diabetes tipo 1, dado que los estudios incluyeron fundamentalmente pacientes con diabetes tipo 2.
    
4. Los análogos de insulina de duración de acción corta no parecen asociarse a este riesgo potencial.

El profesor Edwin Gale, editor de Diabetología, y el profesor Ulf Smith, Presidente de EASD (Asociación Europea del estudio de la diabetes), realizan las siguientes sugerencias: “Las personas con diabetes tipo 2 tienen la opción de usar la insulina humana de acción prolongada o mezcla de insulina humana dos veces al día en vez de utilizar una vez al día la glargina. Puede considerar esta opción si ya tiene un cáncer o, para las mujeres, si hay un historial familiar de cáncer de mama.”  
 
La bolsa, como siempre, refleja las incertidumbres…..

En el blog Prescribig Advice for GP se comentan los resultados del estudio publicado anticipadamente en Eur J Cancer, y que encuentra una asociación entre la disminución de uso de la terapia hormonal sustitutiva (THS) y la reducción de las tasas de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas en el Reino Unido. El estudio observacional retrospectivo, tenía por objeto comparar los datos de prescripción de THS y la incidencia del cáncer de mama.
Como en la mayoría de los países, tras la publicación de los estudios WHI y Million Women Study, el uso de la THS en UK se redujo drásticamente (del 40% al 20% en mujeres de 50-54 años y del 35% al 15% en >55-59 años, entre 2000 y 2006). Paralelamente, los investigadores también encuentran que la incidencia del cáncer de mama había disminuyendo un 0,8% cada año desde 1999, en el grupo de edad entre 50-59. Los autores llegan a la conclusión de que “parece probable que estos dos eventos estén causalmente relacionados”.
Otros blogs como el Cancer Research UK también han analizado estos resultados. Ellos son un poco más reservados, pero comentan que “el paralelismo es sorprendente”. Se reafirman, además, en el consejo de que: “las mujeres deben tomar THS sólo por razones médicas y durante el plazo más breve posible”.
En términos similares, otros estudios realizados en Noruega y Escocia (publicados ambos en Lancet) también han sospechado de esta relación, aunque analizan otras posibles causas, como la implantación de programas de cribado del cáncer de mama.
Creemos oportuno volver a recordar las recomendaciones de la AEMPS sobre el uso de la THS recogidas en octubre del año pasado en Hemos Leído.

Hace un mes, Hemos leído vaticinaba que el ensayo SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) iba a dar que hablar y… ya ha empezado. Por lo pronto, la FDA ha emitido una nota rápida sobre su intención de evaluar los datos de seguridad de ezetimiba+simvastatina (Vytorin®), ya que los resultados preliminares del citado ensayo parecen mostrar que este fármaco incrementa el riesgo de padecer cualquier tipo de cáncer, comparado con placebo. 
Podemos encontrar algún otro estudio que apunta que una disminución de LDL-colesterol se traduce en un aumento de riesgo de cáncer, como el publicado en 2007 en Journal of the American College of Cardiology, pero sorprende que otros estudios prospectivos más largos con estatinas, como el Heart Protection Study, en donde se randomizaron a 20.000 pacientes durante 5 años con 40 mg de simvastatina diarias frente a placebo, no se encontrasen diferencias en incidencia de cáncer entre los brazos del estudio. 
Los datos provisionales del otros ensayos como el SHARP y el IMPROVE-IT (los cuales concluirán en 2010 y 2012 respectivamente) tampoco han mostrado de momento este incremento de riesgo de cáncer con la combinación de simvastatina+ezetimiba. 
En tres meses, la FDA espera recibir los resultados finales de ensayo SEAS y en seis meses espera tener un informe completo para comunicar a los profesionales sanitarios sus conclusiones y recomendaciones. Estamos, pues, a la espera de la respuesta para la pregunta que aparece en El Supositorio: ¿hay un nivel en el descenso del LDL-C para reducir el riesgo cardiovascular que pueda verse contrarrestado con el riesgo de cáncer? 

La Agencia Europea (EMEA) ha emitido una nota de prensa sobre el empleo de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) en pacientes con cáncer. Recordamos que la FDA ya inició esta revisión en el 2004. El Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ha evaluado los últimos estudios que -según dice la nota- muestran cómo los pacientes oncológicos tratados con AEE tienen mayor riesgo de progresión del tumor, de sufrir tromboembolismo y globalmente acorta su supervivencia, comparado con los pacientes oncológicos no tratados. Concluyen que la anemia en estos pacientes debe tratarse con tranfusiones de sangre.
No obstante (¿?) advierten que el empleo de los AEE debe basarse en una evaluación del beneficio y el riesgo, teniendo en cuenta el tipo y estadio del tumor, grado de anemia, expectativa de vida y preferencias del paciente.
En Septiembre de 2007 la Agencia Europea emitió una serie de recomendaciones y modificaciones en la ficha técnica de estos productos. Lamentablemente, en España la AEMPS no informó a sus profesionales. Hemos Leído sí.

Añadido: Nota de la AEMPS 

La nota de la Agencia Española de Medicamentos informa de siete casos de cáncer de pulmón en pacientes que habían recibido tratamiento con Exubera®. La información limitada y el hecho de que todos ellos fueran exfumadores, no permite establecer una relación causal. 
Como ya hizo en abril la FDA, la EMEA va a proceder a actualizar la información contenida en la Ficha Técnica y el prospecto de Exubera® y a requerir al laboratorio titular de la autorización, Pfizer, la realización de un estudio de seguimiento para evaluar el posible riesgo de cáncer de pulmón de pacientes que han estado expuestos en ensayos controlados previos. Mientras tanto, recomienda que:

• Debido a que el medicamento no estará disponible a partir de septiembre de 2008, los profesionales sanitarios que atienden a los pacientes que se encuentren actualmente en tratamiento con Exubera® deben contactar con ellos, al objeto de sustituirlo por otras alternativas terapéuticas.
• Los pacientes no deben interrumpir ni modificar el tratamiento sin consultar previamente con su médico.
• A pesar de que no hay confirmación del riesgo y de que el tiempo de exposición en España ha sido relativamente breve, se recomienda a los profesionales sanitarios, como medida de precaución, que realicen una revisión médica a aquellos pacientes que hayan recibido en algún momento tratamiento con Exubera®, en especial si han sido fumadores. El seguimiento se realizará a criterio del médico en función de las características del paciente así como de los factores de riesgo que éste pudiera presentar.

Se puede consultar el documento de preguntas y respuestas de la EMEA

Pfizer anunció ayer en un comunicado de prensa, que iba a proceder a actualizar la ficha técnica de la insulina inhalada Exubera® en EEUU, para incluir información sobre algunos casos de cáncer de pulmón observados en aquel país. A pesar de que Pfizer anunció en octubre de 2007 la retirada de Exubera® del mercado por razones económicas, algunos pacientes continuaban con el tratamiento.
La nota de seguridad emitida por la FDA y por Pfizer a los profesionales sanitarios en EEUU, informan que en ensayos clínicos se han notificado 6 nuevos casos, entre los pacientes tratados con Exubera® -frente a 1 en el grupo control- a los que se suma un nuevo caso en los estudios post-autorización.
La incidencia de nuevos caso de cáncer de pulmón por mil pacientes/año (p/a) en ensayos clínicos controlados es de 0,13 (5 por cada 3900 p/a) y de 0,02 (1 por cada 4100 p/a) en el grupo comparador. Dado el pequeño número de casos y el hecho de que todos ellos tenían antecedentes de tabaquismo, no se puede establecer con seguridad la causalidad.
Aún así, la Agencia advierte a los médicos y los pacientes que todavía siguen en tratamiento, sobre estas circunstancias.