La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha emitido una nota informativa relativa a colchicina y casos graves de sobredosis accidental por errores de medicación. 
 
La reciente notificación de casos graves de sobredosis accidental en pacientes en tratamiento para el ataque agudo de gota junto con la publicación de casos de sobredosis accidentales (referenciados al final de la nota) han conducido a la AEMPS a realizar las siguientes recomendaciones:   
 

1. Previamente a la prescripción médica de colchicina, debe descartarse una posible alteración de la función renal del paciente. Se requiere ajuste de la dosis en Insuficiencia Renal (IR) moderada (Cl creatinina 30-50 ml/min) y su uso está contraindicado en la IR crónica (Cl creatinina < 30 ml/min)
      
2. La dosis inicial para el tratamiento del ataque agudo de gota es de 1mg. No deben administrarse más de 2 mg en 24 horas y la dosis total acumulada no puede ser superior a 6 mg durante 4 días seguidos de tratamiento.

3. La colchicina es un medicamento de estrecho margen terapéutico, muy tóxico en sobredosis y con gran variabilidad en cuanto a la dosis letal (0,5 y 0,8 mg/kg de peso)
     
4. Se desaconseja su uso concomitante con inhibidores del citocromo CYP3A4 o de la glicoproteína P, ya que podrían elevarse los niveles plasmáticos como consecuencia de posibles interacciones.
       
5. Los síntomas de sobredosificación pueden tardar horas en manifestarse, lo que implica la inmediata evaluación médica de los pacientes que hayan recibido sobredosis. 
    
   Se distinguen 3 fases en la evolución de la sintomatología: fase inicial con síntomas gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal).
    
   Una segunda fase en la que aparece fallo multiorgánico con hipotensión, shock cardiogénico, distres respiratorio, insuficiencia renal, daño hepático, afectación del SNC, hipocalcemia y supresión medular, con elevada morbi-mortalidad. 
    
   Finalmente, en una tercera fase, se presenta una lecuocitosis de rebote, estomatitis y caída de cabello. 

Aprovechamos la nota informativa como recordatorio de la obligación que los profesionales sanitarios tenemos en relación a la Farmacovigilancia:
 
-         además de la notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) deben notificarse casos originados por  errores de medicación (por nombres parónimos, relacionados con la administración, dispensación o prescripción y que provoquen daño al paciente). También deben notificarse las RAM asociadas al uso de medicamentos extranjeros autorizados por la AEMPS, sean o no bajo la situación de ‘uso compasivo’. 
 
-         Por otra parte, los profesionales sanitarios deben mantenerse informados sobre los datos de seguridad relativos a los medicamentos que habitualmente prescriban, dispensen o administren.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha iniciado una revisión de los medicamentos que contienen rosiglitazona contra la diabetes para determinar si los nuevos datos sobre el riesgo de problemas cardiovasculares tienen impacto sobre su perfil de seguridad beneficio-riesgo en los pacientes.
 
Esta revisión, llevada a cabo por el Comité de la Agencia de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), se ha iniciado debido a la reciente publicación de nuevos estudios sobre la seguridad cardiovascular de rosiglitazona, resumidos recientemente en Hemos Leído. 
 
Rosiglitazona por sí solo está autorizada en la UE como Arandia®, en combinación con metformina en Avandamet® y con glimepirida como Avaglim®. En el momento de su autorización, estos medicamentos fueron contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca o antecedentes de insuficiencia cardiaca. Desde entonces, la información sobre el producto ha sido actualizada.
 
En 2008, un examen similar llegó a la conclusión que el perfil beneficio-riesgo seguía siendo positivo, pero añadió nuevas advertencias a la documentación del producto. Las nuevas advertencias incluían que los médicos no deben usar rosiglitazona en pacientes con síndromes coronarios agudos y deben evitar el uso en pacientes con enfermedad establecida cardiopatía isquémica o enfermedad vascular periférica. 
 
La Comisión está evaluando los nuevos datos que se debatirán en su próxima sesión plenaria del 19-22 de julio de este año. Una vez que todos los datos pertinentes sobre los beneficios y los riesgos de rosiglitazona hayan sido examinados, el CHMP emitirá un dictamen sobre si la autorización de comercialización de estos medicamentos debe ser revocada, suspendida o cambiada.
 
Después del historial de notificaciones/publicaciones sobre la rosiglitazona, los médicos prescriptores deben tener conocimiento de que se está realizando esta revisión y que, según sus resultados, puede variar la licencia de estos productos y, por lo tanto, sus condiciones de prescripción en los pacientes.
 
La rosiglitazona también está siendo revisada por:

  


 
 

Dos artículos publicados on-line esta semana evalúan el riesgo asociado al uso de rosiglitazona.


  
El artículo de Arch Intern Med, es un metanálisis actualizado sobre los efectos de rosiglitazona en el riesgo de infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular que incluye todos los ensayos clínicos aleatorizados de al menos 24 semanas de duración y en los que se incluyan eventos adversos cardiovasculares. 
 
Se analizan 56 ensayos con 35.531 pacientes de los que 19.509 recibieron rosiglitazona.  Los resultados muestran un incremento significativo del riesgo de infarto de miocardio (OR=1.28; IC95% 1.02-1.63) pero no en la mortalidad cardiovascular (OR=1.03; IC95% 0.78-1.36). Se produciría un infarto en exceso por cada 56 pacientes tratados, o por cada 37 cuando se excluye del análisis el estudio RECORD. 
 
Los datos se analizan con y sin la inclusión de los datos del estudio RECORD. Se han señalado algunas limitaciones del mismo que motivaron este doble análisis, como que la tasa de eventos fue menor de la esperada, que el estudio no fue doble ciego, y el grupo de la rosiglitazona al final del estudio recibió más cantidad de estatinas, que pudo influir en los resultados finales. Los autores concluyen que los hallazgos sugieren un balance riesgo / beneficio desfavorable para rosiglitazona.  
 

 
El estudio de JAMA, observacional y retrospectivo, compara eventos cardiovasculares en pacientes mayores de 65 años en tratamiento con pioglitazona y rosiglitazona y que han sido seguidos durante un máximo de 3 años de tratamiento.
 
Las variables analizadas son IAM, ictus, insuficiencia cardiaca, mortalidad por todas las causas y una variable compuesta por todas ellas. Los resultados con significación estadística muestran un mayor riesgo con rosiglitazona vs. pioglitazona en ictus, insuficiencia cardiaca, mortalidad y en la variable compuesta (RR= 1.68, IC95% 1.27-20.8), con un exceso de un evento cardiovascular por 60 pacientes tratados en un año (NNH = 60; IC95% 48-79). (Tabla 4)
 
Este artículo se acompaña de un editorial que señala dos posibles líneas de acción por parte de la FDA. Una opción consiste en recomendar la eliminación de rosiglitazona en el mercado de EEUU y la finalización del ensayo TIDE. Bajo este escenario, GSK pierde, pero los médicos y los pacientes todavía tienen pioglitazona como una opción. Una segunda opción es no hacer nada por ahora y esperar a los resultados del ensayo TIDE. Si la FDA escoge esta opción, es probable que los reguladores de todo el mundo sigan su ejemplo y millones de pacientes seguirán recibiendo rosiglitazona (suponiendo GSK sigue comercializando este medicamento).

 
La Agencia Española del Medicamento ha puesto en marcha un programa para garantizar la correcta información, de aquellos medicamentos que pueden reducir la capacidad de conducir o de manejar maquinaria peligrosa. Para facilitar un uso correcto de estos medicamentos, la AEMPS ha elaborado unos listados de los medicamentos implicados para facilitar la información a los profesionales de la salud y, antes de 2011, los medicamentos implicados deberán  incorporar un símbolo o pictograma de advertencia en su cartonaje.
 
El objetivo del símbolo es llamar la atención del usuario para que lea la información correspondiente. Actualmente los prospectos de los medicamentos ya contienen la advertencia de los efectos que pueden tener en quienes conducen o manejan maquinaria peligrosa, por lo que es un refuerzo de información.
 
Este programa es llevado a cabo por un grupo de trabajo compuesto por técnicos y expertos de la propia Agencia, del Observatorio Nacional de Seguridad Vial de la Dirección General de Tráfico, del Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid, de los Consejos Generales de Colegios Oficiales de Médicos y Farmacéuticos, de Farmaindustria y de la Organización de Consumidores y Usuarios (OCU), a los que se añaden expertos en las áreas terapéuticas en estudio.
 
Como criterios principales de evaluación de la incorporación del pictograma de conducción se han considerado: 

• La existencia de estudios específicos sobre la capacidad de conducción en relación con ese principio activo.
• La frecuencia de reacciones adversas asociadas a medicamentos que contienen ese principio activo que puedan afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ej. alteraciones de la visión, somnolencia, mareos, vértigo, etcétera) disponibles en la ficha técnica así como la información disponible sobre el mecanismo de acción del principio activo.

Como norma general, cuando estas reacciones adversas son muy frecuentes (frecuencia mayor del 10%) se considera necesaria la inclusión del pictograma. En los medicamentos en los que estas reacciones son frecuentes (entre un 1 y un 10%) se tienen en cuenta otras consideraciones incluyendo la evaluación exhaustiva de la literatura científica y la discusión con expertos. 
 
La relación de principios activos evaluados se irá incrementando y publicando en la web de la AEMPS dentro del apartado de ‘medicamentos y conducción’ conforme finalice la revisión de cada subgrupo terapéutico. Analicemos los de mayor prescripción:
 
          - Fármacos usados en diabetes.  La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada a consecuencia de la hipoglucemia <o hiperglucemia>. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son de especial importancia (por ej. conducir automóviles o manejar maquinaria). Deberán incorporar el pictograma: insulina y análogos, derivados de la sulfonilureas, inhibidores de la 4 peptidasa (DPP-4 peptidasa) y otros fármacos hipoglucemiantes como exenatida, repaglinida, nateglinida.
 
            - Relajantes musculares. Deberán incorporar el pictograma principios activos como Toxina Botulínica A, por que puede producir astenia, debilidad muscular,… por tanto los pacientes deben evitar realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir vehículos o utilizar máquinas hasta que estos efectos desaparezcan; Tetrazepam por riesgo de somnolencia asociada a la administración de este fármaco. La ingestión simultánea de alcohol y/ó fármacos depresores del sistema nervioso central así como un sueño de duración insuficiente potencian la dificultad de concentración del individuo.
 
             - Antiepilépticos.- Todos deberán incorporar el pictograma, ya que actúan sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción.
 
             - Antiparkinsonianos.- Todos deberán incorporar el pictograma.
 
             - Antidepresivos.-  pueden producir sedación, mareos y, por consiguiente, se debe indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareas potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas. Todos deberán incorporar el pictograma.
 
              -  Antihistamínicos.- pueden producir somnolencia y deberán incorporar el pictograma: clemastina, difenidramina, dimenhidrinato, doxilamina, dexclorfeniramina, mepiramina, alimemazina, mequitazina, prometazina, tietilperazina, meclozina, oxatomida, ciproheptadina, ketotifeno.
 
            Los estudios clínicos no han mostrado evidencia de que produzcan alteraciones de la atención, disminución de la capacidad de reacción y la habilidad para conducir a la dosis recomendada, por lo que no llevan pictograma: cetirizina, levocetirizina, desloratadina, elastina, fexofenadina, loratadina, mizolastina, rupatadina y terfenadina.
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Por último, la AEMPS avisa que va a evitar el uso indiscriminado del pictograma para que la advertencia no pierda su valor de llamar la atención sobre la información relativa a la capacidad que pueden tener los medicamentos de modificar o afectar a la conducción y a manejar maquinaria peligrosa.

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.

- Reflexiones sobre la insulina glargina y posible asociación con desarrollo de cáncer

La FDA ha emitido una nota informativa en la que solicita a los laboratorios fabricantes de prometazina la introducción de un “boxed warning” debido al riesgo de complicaciones asociadas a su administración parenteral, concretamente por vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC).
 

Según datos de estudios realizados, se han detectado episodios de graves daños tisulares, incluida gangrena, tras la administración IV de este fármaco, antihistamínico H₁ indicado para el tratamiento sintomático de manifestaciones alérgicas, como antiemético y antivertiginoso.
 

Se recomienda prestar atención a posibles síntomas como sensación de quemazón o dolor en el lugar de la inyección que puedan aparecer tras la administración del fármaco o incluso varios días más tarde.
 

La FDA emite, para los profesionales sanitarios, las siguientes recomendaciones:

• La administración IV de prometazina puede producir daño tisular grave incluida gangrena, que puede requerir incluso amputación de la zona afectada, principalmente dedos y manos.

• Estas complicaciones también se han detectado tras la administración del fármaco por vía SC, por lo que la vía IM constituye la vía recomendada.

• Existen dos presentaciones de prometazina para administración parenteral (25 y 50 mg/ml respectivamente). La administración de esta última dosis queda únicamente restringida a la via IM. Respecto a la concentración de 25 mg/ml, la FDA ha solicitado que se realice una revisión más exhaustiva con el fin de poder determinar si esta restricción quedaría también extendida a esta dosis.

Cronológicamente no es la primera vez que la FDA advierte de los daños asociados a la administración IV de prometazina. Anteriormente, en diciembre de 2006 y febrero de 2008, ya se emitieron dos notas informativas al respecto. A pesar de ello, han seguido notificándose episodios de daños tisulares derivados de la administración incorrecta del fármaco.
 
En España, prometazina inyectable (Frinova^® 50mg/2ml ampollas) se utiliza poco en el ámbito ambulatorio, aunque en el ámbito hospitalario todavía aparece en guías formando parte de un “cóctel lítico”, junto a meperidina y clorpromazina, para mantener al paciente sedado.

Como resultado de la revisión que anunció la FDA en el mes de junio del año pasado sobre los fármacos bloqueadores del TNF, el organismo regulador ha solicitado a los fabricantes de bloqueadores TNF una modificación de la ficha técnica incorporando un black-box en el que se advierte a los profesionales sanitarios acerca del aumento del riesgo de linfoma y otros tumores malignos en niños y adolescentes tratados con estos fármacos.
 
En la nota publicada, la FDA informa que ha requerido a los laboratorios realizar cambios en la información sobre la prescripción de bloqueadores del TNF: actualización de los datos de casos de leucemia en adultos, adolescentes y niños en la ficha técnica así como la incorporación de otros efectos adversos, como la aparición de casos de psoriasis a consecuencia del tratamiento.
 
Los fármacos inmunosupresores selectivos “nominados”, y comercializados en España, son: 
 
      * Remicade^®: cuyo principio activo es el infliximab y solo se usa dentro de los hospitales, es decir, es de uso hospitalario.
 
       * Humira^®: contiene adalimumab, tambien de uso hospitalario.
 
      * Enbrel^®: con etanercept, catalogado como diagnóstico hospitalario, dispensado en la Comunidad Valenciana desde la Unidad de Atención Farmacéutica a pacientes externos de los hospitales. 

Estudios previos han sugerido la existencia de una asociación entre el tratamiento antipsicótico y riesgo de diabetes. Ahora se ha realizado un estudio casos-controles para conocer la aparición de hiperglucemia en pacientes diabéticos que se les trata con un antipsicóticos.
 
Publicado en Arch Intern Med y utilizando la base de datos de salud de Ontario (Canadá), han realizado un seguimiento a tres grupos de pacientes diabéticos mayores de 66 años que se les prescribía un antipsicótico: unos tratados con insulina, otros con hipoglucemiantes orales y otros sin tratamiento antidiabético previo. Se definió como caso al paciente que durante el tiempo del estudio (2002-2007) había sido hospitalizado o había visitado urgencias del hospital. 
 
De los 13817 pacientes estudiados, el 11% (1515) fue hospitalizado por hiperglucemia y su riesgo de hospitalización fue mayor que los que detuvieron su tratamiento en los tres grupos de población estudiados. 
 
Por ello, los autores advierten que en pacientes mayores con diabetes, el inicio del tratamiento con fármacos antipsicóticos puede aumentar el riesgo de hospitalización por hiperglucemia (p <0.001) y este riesgo es particularmente mayor durante el curso inicial de tratamiento, afectando por igual a todos los agentes antipsicóticos. 
 
Por aportar un dato sobre la prescripción de estos fármacos en nuestro entorno, en un estudio sobre la utilización de antipsicóticos atípicos en población anciana, el 9% de pacientes que utilizaban estos medicamentos eran diabéticos y concluye que, en general, el empleo de medicamentos antipsicóticos atípicos en pacientes de edad avanzada (mayor de 75 años) no se ajusta a las recomendaciones de seguridad de estos medicamentos.

Comentábamos en enero (HL-527) que la FDA seguía estudiando los informes de efectos adversos de ideación suicida y cambios de comportamiento aparecidos en los ensayos clínicos con montelukast, zafirlukast y zileuton, así como en las notificaciones remitidas a través del sistema de farmacovigilancia. A pesar de que los datos derivados de los ensayos clínicos eran limitados (porque no habían sido diseñados para buscar eventos neuropsiquiátricos), sí que se observaba trastornos del sueño, principalmente insomnio, con más frecuencia en los pacientes tratados con antileukotrienos.

Ahora, tras un estudio más detenido, la FDA ha solicitado a los fabricantes que incluyan una advertencia en la ficha técnica de estos tres medicamentos. Según indica la FDA, los acontecimientos neuropsiquiátricos notificados incluyen casos de agitación, agresión, ansiedad, alteraciones del sueño y alucinaciones, depresión, insomnio, irritabilidad, inquietud, pensamientos y comportamientos suicidas (incluido suicidio) y temblor. Recomiendan que los pacientes y los profesionales sanitarios, deben tener en cuenta la posibilidad de que se presenten eventos neuropsiquiátricos con estos medicamentos, los pacientes deben hablar con el médico si estos eventos ocurren y los profesionales sanitarios deberían considerar la posibilidad de suspender estos medicamentos si los pacientes desarrollan síntomas.
Recordamos que la ficha técnica de montelukast, pero no de zafirlukast, ya reseña algunos de estas reacciones adversas: “anomalías del sueño incluyendo pesadillas, alucinaciones, hiperactividad psicomotora (que incluye irritabilidad, inquietud, excitación incluyendo comportamiento agresivo y temblor), depresión, pensamiento y comportamiento suicida (ideas de suicidio) en casos muy raros, insomnio. El zileuton no está todavía comercializado.

El propiltiouracilo (PTU), con nombre comercial Propycil®, es un medicamento considerado de segunda elección para el tratamiento del hipertiroidismo producido por la enfermedad de Graves en pacientes intolerantes o alérgicos al metimazol (Tirodril®).También se prescribe en mujeres embarazadas dado que con el empleo del fármaco de elección (metimazol) se han descrito casos de embriopatías que no se han declarado con el citado PTU.
 
En España el PTU no se encuentra comercializado, por ello se tramita directamente desde los Servicios Farmacéuticos (de atención primaria y de hospitales), a través del Servicio de Medicamentos Extranjeros de la AEMPS. En el caso del primer nivel asistencial, es el farmacéutico de atención primaria el que, independientemente de la procedencia de la prescripción (AP o AE) dispensa directamente al paciente el medicamento y realiza el seguimiento farmacoterapéutico del tratamiento en las siguientes dispensaciones.
 
En EE.UU. el PTU está aprobado y comercializado desde 1947, y pese a la extensa trayectoria que lleva en el mercado, la FDA ha identificado 32 sospechas de reacciones adversas graves (22 en adultos y 10 en niños), concretamente de fallo hepático, relacionadas con el uso del PTU. Derivaron en 12 muertes y 5 trasplantes hepáticos en la población adulta, así como un caso de muerte y 6 trasplantes hepáticos en la población pediátrica.
 
La FDA recomienda a sus profesionales reservar el PTU para el primer trimestre de embarazos o pacientes (sólo a adultos) alérgicos o intolerantes al metimazol, teniendo en cuenta las siguientes advertencias:
-   monitorizar a sus pacientes en tratamiento con PTU, principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento
-   ante sospecha de daño hepático, suspender el tratamiento
-   que acudan rápidamente ante signos o síntomas de fatiga, debilidad, dolor abdominal, pérdida de apetito, prurito, aparición fácil de contusiones o amarilleo de ojos o piel.
 
Estaremos atentos a los cambios propuestos por la American Thyroid Association (ATA), que anuncia que en próximos meses actualizará su guía para el tratamiento de la enfermedad de Graves.