Este es el título del editorial publicado en Arch Intern Med, en el que comenta los resultados de dos estudios realizados para determinar si las estatinas son eficaces en la reducción de la mortalidad en pacientes en prevención primaria.
 
El primero, es una revisión exhaustiva de los resultados del estudio JUPITER, no exento de polémica desde su publicación en marzo de 2008, y que hemos ido comentando en HL a través de varios posts. A través de este estudio, los autores (Lorgeril et al), nos recuerdan que a día de hoy (más de dos años después), aún se desconocen las causas que motivaron la interrupción del JUPITER de forma prematura.
 
Tras un periodo de seguimiento bastante corto (1,9 años) se obtuvieron unos resultados muy favorables a rosuvastatina (recordemos, la variable principal “aparición del primer evento cardiovascular” se produjo en 142 pacientes del grupo de rosuvastatina (0,77%) y en 251 (1,36%) del grupo de placebo), hecho que se utilizó en su día como justificación para detener el estudio.
 
Lorgeril et al han desglosado esta variable principal, compuesta por IAM no fatal, accidente cerebrovascular (ACV), hospitalización por angina inestable, revascularización o muerte por causa cardiovascular, y concluyen que eventos como la hospitalización o la revascularización pueden achacarse más a decisiones médicas que a complicaciones cardiovasculares. 
 
Añaden que, analizando más detenidamente los resultados de eventos graves como IAM fatales (9 en rosuvastatina vs 6 en placebo) o IAM no fatales (22 en rosuvastatina vs 62 en placebo) resulta llamativo el bajo número de episodios registrados, sobre todo teniendo en cuenta la mortalidad asociada a estas patologías. 
 
De hecho, el estudio se detuvo cuando se habían registrado un total de 240 eventos como éstos o como ACV o muerte por causa cardiovascular, menos susceptibles de manipulación (83 en el grupo de rosuvastatina y 157 en el de placebo). Además, no se detectaron diferencias importantes en la incidencia de efectos adversos graves como número total de hospitalizaciones, prolongación de las mismas, cáncer o incapacidad permanente, entre ambos grupos. 
 
El segundo, es un metanálisis de 11 ensayos clínicos (WOSCOPS, AFCAPS, ALLHAT, ASCOT, CARDS, PROSPER, PREVENT IT, HYRIM, ASPEN, MEGA y JUPITER).
 
En total se incluyeron más de 65.000 pacientes, lo que supuso un seguimiento de más de 244.000 personas/ año. Los resultados indican que tras un periodo medio de 3,7 años, el tratamiento con estatinas en pacientes de alto riesgo en prevención primaria no se asocia con una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (RR 0,91; IC 95% 0,83-1,01).
 
Ambos estudios, cada uno desde una perspectiva diferente, vienen a concluir lo mismo: la eficacia del tratamiento con estatinas en pacientes en prevención primaria parece ser escasa. 
 
Por tanto, sería recomendable seleccionar con cautela los pacientes a los que se les van a administrar este tipo de tratamientos, ya que, tal y como se comentó en su día en el bit de Navarra, las intervenciones farmacológicas preventivas deben basarse en justificaciones sólidas desde el punto de vista de las evidencias.

 
La agencia reguladora americana FDA anunció el pasado día 8 de febrero la autorización de la rosuvastatina (Crestor®)  para “la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, y el riesgo de procedimientos de revascularización arterial (incluyendo bypass coronario, o injerto de la arteria periférica o de la arteria carótida, angioplastia o colocación de stent) en individuos sin enfermedad cardiaca clínicamente evidente, pero con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca debido al efecto combinado de los siguientes factores de riesgo:

* > 50 años en hombres o 60 años en mujeres
* nivel >2mg/l de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP)
* presencia de al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (presión arterial alta, niveles bajos HDL-C, tabaquismo o antecedentes familiares de enfermedad cardiaca prematura)”.
 
Es decir, aquellos sujetos (obviamente no podemos llamarles enfermos) que cumplen los criterios de inclusión del estudio Júpiter del que tanto se ha debatido.
 
Más allá de discutir otra vez si son galgos o podencos, una cuestión importante es lo que tardará la EMEA en aprobar la nueva indicación, que sin duda llegará, y qué repercusión puede tener en nuestro entorno, ahora que la administración sanitaria estaba notoriamente ilusionada por el ahorro que supone los genéricos de atorvastatina. 
 
En el mencionado documento, la FDA ya da muestras de preocupación por la posible repercusión, cuando advierte que de los 90.000 individuos seleccionados para participar en el ensayo JUPITER, el 28%, fueron excluidos debido a su hsCRP fue <2mg/l. O lo que es lo mismo, el 72% de los pacientes >50 años con alguno de los riesgos cardiovasculares descritos y niveles de colesterol normales, pueden ser candidatos al tratamiento, por muy limitado que sea su beneficio (0,73 acontecimientos graves por 100 personas-año o 1 evento por cada 24 tratados durante 4 años, según sus autores). 
 
Eso si, siempre podremos decir que el estudio no se hizo en España y que aquí no funciona.

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
 
- En hipertensión: cuanto más simple, mejor
- Actualización de la guía para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
- Rabdomiolisis asociada a sitagliptina y estatinas
- El ralenato de estroncio puede causar alopecia

El Instituto de Innovación y Mejora del NHS ha publicado recientemente los  indicadores de productividad de los profesionales sanitarios ingleses, perfectamente identificados, entre los que se encuentran los de prescripción. Al parecer, no difieren mucho de los que se manejan habitualmente en las diferentes comunidades autónomas del territorio español:
- Indicador de estatinas, centrado fundamentalmente en la prescripción de estatinas de bajo coste, simvastatina y pravastatina, frente al resto de estatinas. La justificación se basa en la orientación que la guía NICE realiza para el tratamiento del riesgo cardiovascular y modificación de lípidos.
- Indicador de hipolipemiantes, igual que el anterior pero incluyendo la ezetimiba en el denominador.
- Indicador de inhibidores de la bomba de protones, basado en la prescripción de omeprazol y lansoprazol de menor precio, frente al resto (excluyendo especialidades farmacéuticas de liberación retardada y combinados para la erradicación del H.pylori)
- Indicador del sistema renina-angiotensina, teniendo como principio activo de elección los IECAS frente al resto, excluyendo las combinaciones, indicados para la hipertensión, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca y diabetes tipo 2 incluidas en el NPCi. También se utilizan en la enfermedad renal crónica, para los cuales hay una guía de orientación en el NICE. 
 
MeRec lo resume perfectamente y aporta enlaces a todas las referencias de guías y consejos que se realizan para la consecución de los objetivos.  Se detectan dos diferencias comparando con la gestión de estos indicadores en España:

- unificación: mientras que el NHS aporta una guía para todas las áreas sanitarias de salud de UK, aquí, por ahora, tenemos una guía por cada comunidad autónoma, aunque GuiaSalud está centralizando y validando todos los documentos elaborados, con la participación de todas las administraciones sanitarias y el MSyPS. Lo único que falta ahora es una buena estrategia de implementación de las mismas en los lugares de trabajo de los médicos a los que les tiene que servir de base en sus prescripciones.

- transparencia: en la Web del NHS se encuentran disponibles los valores obtenidos por las diferentes áreas sanitarias de los indicadores de incentivación, dentro de los cuales se encuentran los indicadores de prescripción, valorados según objetivo conseguido. En España es imposible encontrar la evolución de los indicadores de las diferentes CCAA y se podría parodiar con la famosa frase de Martin Handford ¿Dónde está Wally?
 
Por ejemplo, en la hoja adjunta se describen los indicadores de la bomba de protones en el área sanitaria de Londres, donde se ordenan las distintas zonas básicas por cumplimiento de objetivo, oportunidades de mejora y modificaciones desde el periodo de estudio anterior.

Dos nuevos números de Hemos Leído ya están disponibles.
- Resistencia a los antibióticos. Declaración WMA Octubre 2008

- Utilidad de una técnica antigénica rápida en el diagnóstico de la faringitis estreptocócica

- Infecciones causadas por E. coli productor de betalactamasas de espectro amplio

- Neumococo: nuevos estudios parecen confirmar el aumento de la resistencias debido a los serotipos no incluidos en la vacuna.
 


- Prevención primaria cardiovascular con estatinas
- Las glitazonas siempre dando que hablar
- Tanakene, no, gracias

Desde el punto de vista de la evidencia científica, el papel de las estatinas en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular es todavía una cuestión pendiente. Con el objetivo de clarificar este asunto, Mills y colaboradores acaban de publicar en la revista del colegio americano de cardiología, una revisión sistemática de los datos publicados.
Para ello realizaron una búsqueda bibliográfica en diez bases de datos electrónicas hasta mayo de 2008 de ensayos clínicos randomizados de al menos un año de duración, llevados a cabo con alguna estatina (a excepción de la cerivastatina), en prevención primaria de enfermedad cardiovascular. Se definieron los estudios como de prevención primaria si la mayoría de los pacientes (al menos el 50%) no presentaba antecedentes de cardiopatía coronaria. Descartaron los ensayos que solo medían variables subrogadas y aquellos que incluyeron pacientes diabéticos de alto riesgo o cuyo riesgo cardiovascular a diez años fuera mayor del 20%.
Finalmente incluyeron 20 ensayos clínicos que cumplieron los criterios de selección. Curiosamente, ninguno con simvastatina ni con rosuvastatina (todavía no se había publicado el ensayo Júpiter). Los principales resultados comunicados son (en rojo los estadísticamente significativos):

• Mortalidad por cualquier causa (datos procedentes de 19 ensayos n=63899), RR 0,93 IC95%:0,87-0,99, p=0,03.

• Mortalidad cardiovascular (datos procedentes de 17 ensayos n=59469), RR 0,89 IC95%:0,81-0,98, p=0,02.

• Episodios cardiovasculares. (datos procedentes de 17 ensayos n=53371). RR 0,85 IC95%:0,77-0,95, p=0,004.

• Infarto de Miocardio. (datos procedentes de 17 ensayos n=52976). RR 0,77 IC95%:0,63-0,95, p=0,01.

• Cáncer. (datos procedentes de 10 ensayos n=45469). RR 1,02 IC95%:0,94-1,11, p=0,59.

• Rabdomiólisis. (datos procedentes de 9 ensayos n=39383). RR 0,97 IC 95%:0,25-3,83, p=0,96.

Los autores concluyen que las estatinas tienen un claro papel en la prevención primaria de muertes o eventos clínicos significativos de origen cardiovascular y esperan que sus resultados centren el debate en criterios clínicos y farmacoeconómicos para iniciar el tratamiento. Añaden que los beneficios, riesgos y costes de un tratamiento para toda la vida deberían ponderarse cuidadosamente con otras estrategias preventivas, como la aspirina. Terminan reclamando la necesidad de disponer de evidencia que permita conocer si existen diferencias entre las distintas estatinas. Como limitaciones de su metanálisis exponen el posible sesgo de publicación, no haber encontrado ningún ensayo con simvastatina que cumpliera sus criterios o no haber podido examinar la diferencia de efectos adversos entre las distintas estatinas por falta de estudios.
Si hace pocos días en el caso del ensayo Júpiter comentábamos que no sabíamos muy bien que decir, con este estudio seguimos igual. Aunque tenemos la impresión de que deberemos estar atentos a la posible repercusión que estos y/o otros estudios puedan tener en nuevas guías o recomendaciones de actuación clínica y su aplicabilidad en países que, como España, el riesgo basal de la población es 3,5 veces menor que en el Reino Unido.
Otra cuestión, ahora que la simvastatina (la estatina de mayor uso en la práctica) es barata, fuera de patente y sin aparente interés por parte de ningún promotor, ¿se quedará fuera de este debate?.

En la conferencia de la American Heart Association se presentaron los resultados, todavía no publicados, del ensayo SEARCH. Se trata del ensayo clínico más grande llevado a cabo con el objetivo de conocer la eficacia y seguridad de una bajada intensiva de los niveles de colesterol en prevención secundaria en pacientes con cardiopatía isquémica.
 
El ensayo reclutó a 12.064 pacientes con infarto de miocardio (IM), aleatorizados en un diseño factorial 2×2 y seguidos durante una media de 6,7 años. Se comparó el impacto de una bajada intensiva de lípidos con simvastatina 80 mg/día versus la terapia estándar con simvastatina 20 mg/día.
 
Adicionalmente, se valoró si la suplementación con 2 mg de ácido fólico + 1 mg vit B12 diarios tiene un efecto protector en estos pacientes. Puesto que algunos estudios previos muestran cierta relación entre niveles altos de homocisteína en sangre y riesgo de sufrir un IM, es posible que la reducción que provocan el ácido fólico y la vitamina B12 en los niveles de homocisteína se comporte como factor protector.
 
El grupo que tomaba 80 mg consiguió una bajada media de LDL-colesterol de 14 mg/dl más que con la dosis estándar de 20 mg. Esta reducción adicional de LDL-colesterol NO se tradujo en una reducción estadísticamente significativa del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (24,5 % vs 25,7%; HR 0.86, IC95% 0.68-1,09), mortalidad por cualquier causa (16,0% vs 16,1%), mortalidad cardíaca (7,4% vs 7,3%) o ACV (4,2% vs 4,6%). La suplementación con ácido fólico + vit B12, por su parte, tampoco mostró ningún beneficio en la prevención secundaria de eventos vasculares, a pesar de disminuir un 28% los niveles basales de homocisteína.
 
Cabe destacar que 3 pacientes (0,05%) del grupo de simvastatina 20 mg desarrollaron miopatía frente a 53 (0,88%) en el grupo que tomaba simvastatina 80 mg. Esto supone un incremento del riesgo relativo de 1667%, y un NNH (número necesario de pacientes a tratar para producir un daño) de 122. Además, 7 personas desarrollaron rabdomiolisis en el grupo que tomaba 80 mg frente a ninguna en el grupo de 20 mg.

Otra de las “sorpresas” del Congreso Europeo de Cardiología ha sido la presentación del ensayo GISSI-HF: Rosuvastatin Study que publica Lancet anticipadamente.
El objetivo del ensayo fue ver si el tratamiento con 10 mg de rosuvastatina comparado con placebo, disminuye las complicaciones cardiacas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica sintomática clase II–IV y supone una extensión del ensayo GISSI (también publicado anticipadamente en Lancet) en el que valoran el beneficio de los ácidos grasos n3-poliinsaturados en estos pacientes.
El ensayo reclutó 4574 pacientes con insuficiencia cardiaca (40% isquémica, 57% con hospitalización el año anterior) que fueron asignados aleatoriamente al grupo activo o placebo. El 94% de los pacientes estaban siendo tratados con betabloqueantes, el 62% con espironolactona, el 40% con diuréticos y el 19% con amiodarona.
Con un seguimiento medio de 3,9 años, el nivel de col-LDL de los pacientes en el grupo de rosuvastatina disminuyeron un 26%, sin observarse diferencias significativas tanto en la mortalidad total (HR 1,00; IC95.5% 0,898-1,122) como en el riesgo de muerte o ingreso por problemas cardiacos (HR 1,01; IC99% CI 0,908-1,112), lo cual sorprende mucho dado los númerosos ensayos que documentan los beneficios del tratamiento con estatinas.
Los autores concluyen que 10 mg diarios de rosuvastatina no altera el curso de la enfermedad en pacientes con insuficiencia cardiaca isquémica o no isquémica. Respecto a la falta de efectividad, una posible explicación es que el nivel inicial de col-LDL en la mayoría de los pacientes ya estaba en el rango de normalidad (el 40% por debajo de 70 mg/dl).

Coincidiendo con su presentación en el Congreso Europeo de Cardiología en Munich, el N Eng J Med ha publicado anticipadamente los resultados del ensayo SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) que tanto dio que hablar el mes pasado. La publicación no viene a decir mucho más de lo que ya conocíamos; comparado con placebo, la combinación simvastatina+ezetimiba reduce el LDL-colesterol un 61% más, sin que por ello se observen diferencias en el resultado primario (combinación eventos cardiovasculares mayores incluido el recambio valvular) HR 0,96; IC95% 0,83-1,12), ni en el riesgo de eventos relacionados con la enfermedad (HR 0,97; IC95% 0,83-1,14) o de recambio valvular (HR 1,00 IC95% 0,84-1,18), tras un seguimiento medio de 52,2 meses. O lo que es lo mismo, el tratamiento hipolipemiante intensivo con simvastatina+ezetimibe no ofrece beneficio alguno en la progresión de su enfermedad.
Eso sí, la asociación mostró una reducción en el número de acontecimientos cardiovasculares isquémicos (148 vs 187) básicamente por el número de pacientes a los que se les practicó bypass coronario (69 vs 100), pero modesta en el resto de acontecimientos isquémicos, tratándose de una terapia hipolipemiante intensiva.
Sin duda, la sorpresa sigue siendo el incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo (105 vs 70); un exceso de treinta casos más por cada 930 pacientes tratados no parece ser una cuestión del azar, como opinan los autores. Para intentar esclarecer las dudas, la revista publica un análisis de los resultados inconclusos (3 años) de los ensayos IMPROVE-IT y SHARP realizado por investigadores independientes -para lo cual tuvieron que romper el ciego- y que ciertamente no corroboran lo observado en el SEAS. Este ha sido un argumento que también se ha repetido en la presentación de Munich.
El editorial, por contra, sigue exponiendo dudas sobre este hallazgo casual, incluso propone un posible mecanismo.

 El nuevo número de Hemos leído ya está disponible.
 - Errores de medicación y validación farmacéutica: dos ven mejor que uno
 - Monitorización cardiovascular de niños y adolescentes con enfermedad cardiaca en tratamiento TDAH
 - Estatinas y enfermedad muscular crónica