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- Reflexiones sobre la insulina glargina y posible asociación con desarrollo de cáncer

Entre los pilares del abordaje terapéutico de la diabetes se encuentran, además del control de los niveles de glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento farmacológico, la modificación de los estilos de vida, y la educación sanitaria y autocontrol de la enfermedad. Si bien el binomio dieta-ejercicio debería ser el primer escalón del abordaje terapéutico de la diabetes, en la práctica el tratamiento farmacológico está casi siempre presente. 
 
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud acaba de publicar una recopilación de la información sobre el consumo de antidiabéticos en España desde 1992 hasta 2008, obtenida de la base de datos que gestiona la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Política Social a partir de los medicamentos facturados a través de receta con cargo al Sistema Nacional de Salud.
 
El consumo conjunto de insulina y de fármacos antidiabéticos orales, expresados en dosis diarias definidas (DDD) por 1.000 habitantes y día (DHD) ha experimentado un notable incremento durante el periodo estudiado, pasando de 19,82 DHD en 1992 a 60,68 DHD en 2008 (6 de cada 100 pacientes están recibiendo antidiabéticos o insulina en España todos los días en 2008).
 
Pero esto no es cierto y es el gran problema que tienen los indicadores basados en recetas (todavía vigentes en la incentivación médica): como explica el autor, debe considerarse que la posibilidad de terapia combinada con dos fármacos es cada vez más frecuente en nuestro medio, con lo que la aproximación a la prevalencia de la enfermedad a partir del consumo de fármacos sería cada vez más lejana. Y eso sin contar con la triple terapia, cada vez más presente en ficha técnica de los nuevos antidiabéticos orales.
 
Este estudio desvela un aspecto positivo en la utilización de antidiabéticos orales en España: la metformina considerada como fármaco de primera elección en todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (salvo intolerancia o contraindicación) es el fármaco antidiabético más utilizado, creciendo desde 1998, cuando ven la luz los resultados del estudio UKPDS, donde se demuestran sus posibilidades en los diabéticos obesos disminuyendo la mortalidad global y cardiovascular, con reducciones del riesgo de hasta el 40% de los eventos macrovasculares.

La utilización de insulina ha aumentado durante los años estudiados. Dos aspectos describen en particular el perfil de utilización: 1) la tendencia hacia el empleo de presentaciones de mayor aceptabilidad para el paciente, como son las plumas precargadas y las jeringas desechables, y 2) la utilización se ha trasladado en un primer momento hacia el empleo de insulina de acción intermedia y bifásica, y a partir del año 2004, hacia la insulina de acción prolongada, y dentro de esta, hacia la insulina glargina cuyo perfil farmacocinético posibilita una pauta de administración en dosis única diaria en un alto porcentaje de pacientes.
 
En paralelo a este incremento de la prescripción de antidiabéticos, se ha apreciado un incremento de los costes, sobre todo por el mayor consumo de los nuevos sistemas de administración de las insulinas y las nuevas presentaciones de los análogos de insulina de coste unitario superior, por lo que los facultativos prescriptores poco pueden actuar sobre el importe del tratamiento de la diabetes. 
 
Moraleja: mientras se evalúe la utilización de medicamentos “por kilos”, conoceremos “cuanto” se prescribe pero queda la incertidumbre sobre el uso adecuado de los mismos sobre nuestros pacientes.

Desde su comercializaron, las insulinas análogas han experimentado un importante incremento a nivel nacional, como se aprecia en la tabla de Información Terapéutica del SNS del Ministerio de Sanidad, con datos comparativos de prescripción entre los años 2006 y 2007 (todavía no están disponibles datos de 2008), siendo el análogo de insulina glargina, de acción prolongada, la que ha conseguido mayor crecimiento de prescripción, situándose en el puesto 25 entre los principios activos de mayor consumo en 2007 por importe.

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La Guía de Práctica Clínica sobre DM2 del SNS (2008), realizada por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco – Osteba y avalada por Federación Española de Diabetes (FED), SEFAP, SEMFYC y SEMERGEN, coincide con el meta-análisis resumido anteriormente en relación a la utilización de los análogos de insulina, especificando que los estudios que comparan las diferentes insulinas no están diseñados para mostrar diferencias en complicaciones micro y macrovasculares y tampoco proporcionan datos sobre calidad de vida o preferencias de los pacientes.

Respecto a los Análogos de insulina de acción rápida vs. insulina humana, refieren que no existen diferencias significativas en el control glucémico (hemoglobina glicosilada) ni en los episodios de hipoglucemia. Estas recomendaciones están basadas en revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos bien realizados con poco riesgo de sesgo (RS de EC 1+). 

Respecto a los Análogos de insulina de acción lenta vs. insulina NPH, consideran tres RS y un informe de la agencia canadiense con RS y meta-análisis que evaluan la eficacia y seguridad de las diferentes insulinas. Tres estudian la insulina glargina y detemir frente a NPH, mientras que la tercera, financiada por el fabricante, evalúa solo los episodios de hipoglucemia con insulina glargina. No existen diferencias significativas en el control glucémico o número de hipoglucemias graves entre los análogos de insulina de acción lenta y la insulina NPH. Eso sí, los análogos de insulina de acción lenta se asocian a menor riesgo de hipoglucemias totales a costa, sobre todo, de la reducción de las hipoglucemias nocturnas. (RS de EC 1+).

Destacar el anexo 10 donde los autores proponen una serie de indicadores, tanto de proceso (determinaciones de laboratorio y actividades de exploración y contenido de las consultas) como de resultados, intermedios o finales, esperables según los objetivos de control propuestos y que se supone, son la culminación de una buena y eficiente atención al paciente DM2.
Por su parte, el análisis coste-efectividad realizado por la Agencia Canadiense del Medicamento y publicado en el CMAJ concluye que es poco probable que el uso rutinario de los análogos de insulina en la DM2, especialmente los análogos de acción prolongada, represente un uso eficiente de los limitados recursos sanitarios.

Habría que dejar de una vez de mirar cuánto se gasta, en abstracto, y ……empezar a analizar cómo tratamos y a quién.

El meta-análisis realizado por la Agencia Canadiense de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, y publicado en CMAJ, sigue confirmando que los análogos de insulina ofrecen poca ventaja clínica frente a la insulina convencional en términos de reducción de la hipoglucemia o de control glucémico (HbA1c), para el tratamiento tanto de pacientes diabéticos tipo 1, tipo 2 o diabetes gestacional.
Partiendo de la existencia de la incertidumbre en cuanto a su óptimo aprovechamiento, realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas, resúmenes de congresos y “literatura gris” hasta abril de 2007 para identificar ensayos clínicos controlados aleatorios que comparaban los análogos de insulina con las insulinas convencionales. La población de interés fueron las personas con diabetes tipo 1 y tipo 2 (adultos y pediátricos) y las mujeres con diabetes gestacional.
Se incluyeron 68 ensayos clínicos en el análisis de los análogos de insulina de acción rápida y 49 en el análisis de análogos de insulina de acción prolongada. La mayoría de los estudios presentaban un periodo de estudio corto (4 semanas hasta 30 meses) y con limitaciones metodológicas. En términos de hemoglobina A1c, se encontraron diferencias mínimas, y los autores destacan las siguientes:

      Insulinas rápidas                         Tipo de diabetes        Hemoglobina A1c (IC95%)

      Insulinas lentas                           Tipo de diabetes        Hemoglobina A1c (IC95%)

No se pudieron determinar posibles beneficios en términos de reducción de la hipoglucemia por ser los ensayos clínicos no comparables. No se encontraron suficientes datos para determinar si los análogos de insulina son mejores que las insulinas convencionales en la reducción de complicaciones relacionadas con la diabetes o de mortalidad a largo plazo.
Pocos ensayos clínicos y de escasa calidad se han encontrado que comparen la insulina humana y los análogos, tanto para población pediátrica como mujeres gestantes, no encontrando diferencias significativas en la HbA1c en los analizados.
Estos resultados también han sido comentados en MeReC y dicen que son consistentes con las recomendaciones formuladas por NICE, incidiendo que aún no hay pruebas sólidas en grandes mejoras de la HbA1c comparándolas con las insulinas de mayor experiencia de uso, por lo que cualquier decisión de iniciar un tratamiento con un análogo de la insulina debe ser evaluada prudentemente, teniendo en cuenta la falta de seguridad a largo plazo y el aumento del gasto de  la prescripción.
¿Cómo se quedarían las recomendaciones de uso de los análogos de insulinas según las guías españolas? Próximamente.
Dedicado a Yolanda y a su EAP.

El estudio HOME viene a confirmar, según se recomienda en el último Consenso ADA–EASD de diabetes tipo 2, los beneficios a nivel metabólico que pueden obtener los pacientes con DM2 si se adiciona metformina cuando son tratados con insulina, comparándolo frente a insulina+placebo.
Publicado en Arch Intern Med, se trata de un estudio aleatorizado, controlado con placebo, donde se ha realizado un seguimiento de 4,3 años a 390 pacientes tratados con insulina en el ámbito ambulatorio pertenecientes a tres hospitales holandeses de la provincia de Drenthe. Clorhidrato de metformina 850 mg o placebo (1-3 veces al día) fue añadido a la terapia con insulina. La variable final medida fue un agregado de eventos macro y microvasculares de morbilidad y mortalidad (entre otros: pie diabético, infarto de miocardio, sindrome coronario agudo, progresión de retinopatía, de nefropatía, de neuropatía…) y, aunque la adición de la metformina no se asoció con la mejora en esta variable final, si que se observaron mejorías en las siguientes variables secundarias:
- retraso del aumento de peso con una media de ganancia de peso -3.07kg (rango de -3.85Kg a -2.28kg; P<.001). Idem con el índice de masa corporal

- la mejora del control glucémico medido mediante la HbA1c (media de reducción -0,4%; IC 95% 0.55-0.25; P <.001), a pesar de no encontrar diferencias significativas entre ambos grupos

- la reducción de requerimientos de insulina (reducción media 19,63 UI/d; IC 95% 24.91-14.36 UI/d; P< .001)
 
En la Figura 3 se recogen las variables secundarias donde se observaron mejorías (¡¡ojo al eje de ordenadas en todas las gráficas!!).
No se encontraron diferencias entre ambos grupos de pacientes en otros parámetros secundarios estudiados, como la presión arterial y los niveles de colesterol y lípidos en plasma.

Por lo tanto, en la práctica clínica cuando, debido a la naturaleza progresiva de la DM2 se requiere tratamiento con insulina, los pacientes pueden beneficiarse si se continúa el tratamiento con metformina.

Las guías clínicas basadas en la evidencia ofrecen recomendaciones claras sobre las pautas a seguir en el tratamiento inicial de la diabetes tipo 2; pero cuando la enfermedad progresa y hay que intensificar el tratamiento para mantener un control glucémico, la estrategia óptima a seguir ya no está tan clara.
Para intentar responder a esta cuestión,  Open Medicine publica un metaanálisis que compara la eficacia de añadir insulina basal o añadir un ADO adicional en estos pacientes. Tras una extensa búsqueda sólo se encontraron 11 ensayos clínicos (EC), en total 757 pacientes, que cumplían criterios de calidad suficientes para ser incluidos en el metaanálisis. En los estudios, los pacientes recibieron un ADO (metformina en cinco EC, rosiglitazona en cuatro EC, pioglitazona en uno y acarbosa en uno) o insulina (insulina NPH en siete EC, glargina en tres y no se especificó que insulina era en uno).

 Para evaluar cual de ambas estrategias era más eficaz valoran el control glucémico, medido como cambios en la HbA1c , así como la proporción de pacientes que alcanzan una HbA1c ≤ a 7%. 

Los resultados muestran que, aunque la opción de la insulina está asociada a una pequeña mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c, respecto a añadir un ADO, aunque estas diferencias no son clínicamente notables (diferencia media de 0,17; IC 95% -0,33 a –0,02).
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Pfizer anunció ayer en un comunicado de prensa, que iba a proceder a actualizar la ficha técnica de la insulina inhalada Exubera® en EEUU, para incluir información sobre algunos casos de cáncer de pulmón observados en aquel país. A pesar de que Pfizer anunció en octubre de 2007 la retirada de Exubera® del mercado por razones económicas, algunos pacientes continuaban con el tratamiento.
La nota de seguridad emitida por la FDA y por Pfizer a los profesionales sanitarios en EEUU, informan que en ensayos clínicos se han notificado 6 nuevos casos, entre los pacientes tratados con Exubera® -frente a 1 en el grupo control- a los que se suma un nuevo caso en los estudios post-autorización.
La incidencia de nuevos caso de cáncer de pulmón por mil pacientes/año (p/a) en ensayos clínicos controlados es de 0,13 (5 por cada 3900 p/a) y de 0,02 (1 por cada 4100 p/a) en el grupo comparador. Dado el pequeño número de casos y el hecho de que todos ellos tenían antecedentes de tabaquismo, no se puede establecer con seguridad la causalidad.
Aún así, la Agencia advierte a los médicos y los pacientes que todavía siguen en tratamiento, sobre estas circunstancias.