El ictus es una de las principales causas de muerte y de discapacidad adquirida. Los pacientes que han padecido un ictus, presentan un riesgo elevado de sufrir episodios vasculares posteriores (nuevo ictus, infarto de miocardio y muerte de origen vascular). Entre un 30-43% de los pacientes sufrirán un nuevo ictus en los siguientes cinco años, siendo el riesgo máximo durante el primer mes.
New England Journal of Medicine publica una revisión de la prevención secundaria del ictus isquémico, haciendo especial hincapié en la disminución de la presión arterial, del nivel de colesterol y la terapia antiagregante, excepto en pacientes en los que esté indicada la terapia anticoagulante.
La presión arterial es el factor de riesgo modificable más importante para la prevención del ictus tanto primario como secundario. Que los beneficios observados sean mayores para algún grupo de fármacos antihipertensivos respecto a otros o sea debido al propio efecto antihipertensivo continúa siendo una cuestión controvertida, aunque mucha de la evidencia parece apoyar esta última idea.
El artículo del NEJM postula que las nuevas estrategias anticoagulantes – entre las cuales hay fármacos que no requieren monitorización – podrían reemplazar a la warfarina en muchos casos, pero que actualmente son tratamientos más costosos. Se mencionan los resultados obtenidos con dabigatran, ribaroxaban y apixaban en comparación a warfarina en los ensayos clínicos RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE respectivamente.
– Considerar las precauciones en pacientes con función renal disminuida, riesgo coronario y de hemorragia gastrointestinal, e interacciones específicas.
Episodios de gota: no todos los antihipertensivos son iguales
Se estima que tres de cada cuatro pacientes con episodios de gota son hipertensos. El riesgo de sufrir ataques de gota esta asociado a la hipertensión a través de una disminución del flujo renal con un incremento de la resistencia renal y periférica así como una disminución de la excreción renal de uratos.
Algunos fármacos antihipertensivos aumentan los niveles séricos de acido úrico contribuyendo a aumentar el riesgo de sufrir ataques de gota, siendo bien conocido el incremento de los niveles de acido úrico y episodios de gota inducidos por los diuréticos. El uso de betabloqueantes se ha relacionado igualmente con aumento de los niveles de acido úrico en ensayos de corta duración, mientras que los calcioantagonistas y losartan se han relacionado con disminución de los niveles de ácido úrico.
Sin embargo, hasta la fecha no se había llevado a cabo ningún estudio que relacione el riesgo de sufrir ataques de gota para las diferentes familias de fármacos antihipertensivos.
Para responder esta cuestión, se ha publicado en BMJ un estudio de casos y controles anidados realizado por Choi y colaboradores, con la colaboración del Centro Español de Investigación Farmacoepidemiológica. Al inicio del mismo, los pacientes debían estar libres de padecer gota y cáncer. La muestra se seleccionó a partir de una base de datos de Reino Unido con unos cuatro millones de registros entre enero de 2000 y diciembre de 2007. Finalmente el estudio incluyó 24.768 pacientes con nuevo diagnostico de gota y 50.000 controles.
Los autores encontraron un menor riesgo de sufrir ataques de gota en pacientes hipertensos en tratamiento con calcioantagonistas (RR: 0.87, IC95%: 0.82-0.93) y losartan (RR: 0.81, IC95%: 0.70-0.94). La diferencia absoluta de riesgo fue de 60 y 86 casos por 100.000 personas año.
El uso de diuréticos (RR: 2.36, IC95%: 2.21-2.52), de betabloqueantes (RR: 1.48, IC95%: 1.40-1.57), de IECAs (RR:1.24, IC 95%: 1.17-1.32) y de ARA2 excluido losartan (RR: 1,29, IC95%: 1.16-1.43) se asoció a un mayor riesgo de ataques de gota. La diferencia absoluta de riesgo fue respectivamente de 572, 218, 109 y 132 casos por 100.000 personas año.
Respecto a las terapias combinadas, la magnitud y dirección de la asociación en el riesgo relativo fue coincidente con el observado en monoterapia. En terapia dual con diuréticos el riesgo fue mayor con betabloqueantes (RR: 3.33, IC95%: 3.03-3.66) y con IECAs (RR:3.17, IC95%: 2.90-3.47) que con calcioantagnistas (RR: 2.11, IC95: 1.87-2.38). En utilización combinada con betabloqueantes el riesgo relativo fue mayor con IECAs (RR:1.70, IC95%:1.48-1.96) que con calcioantagonistas (RR:1.24, IC95%: 1.7-1.96), mientras que no fue significativo en el caso de la combinación de IECAs y calcioantagonistas (RR:1.13, IC95%: 0.96-1.32).
Los autores indican que los resultados del estudio podrían tener implicaciones prácticas en el manejo de los pacientes hipertensos, particularmente entre los de mayor riesgo de sufrir ataques de gota.
El editorial que acompaña al trabajo finaliza diciendo que, además de reducir los ataques de gota, un descenso en los niveles de ácido úrico puede mejorar el pronóstico renal y cardiovascular en los pacientes con hipertensión.
Dronedarona: publicados los resultados del estudio PALLAS
La dronedarona fue autorizada hace un par de años por
Posteriormente y como consecuencia de la suspensión anticipada por el laboratorio titular del ensayo clínico (PALLAS) por motivos de seguridad y que se estaba realizando en pacientes con fibrilación auricular permanente, se emitió una nota de reevaluación de su relación beneficio riesgo .
Analizados más detenidamente los datos del ensayo clínico, se volvía a emitir nota informativa que añadía nuevas restricciones en su uso y la agencia comunicaba que iniciaría los trámites necesarios para la calificación del fármaco como de Diagnostico Hospitalario.
El objetivo del mismo era comprobar la eficacia de dronedarona 400 mg dos veces al día frente a placebo en la reducción de eventos cardiovasculares severos (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolismo sistémico) o muertes de origen cardiovascular como variable principal, e ingresos no programados de origen cardiovascular o fallecimientos como variable secundaria. También se evaluaron variables como muertes por arritmias, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, entre otras.
Se habían incluido un total de 3236 pacientes con una media de seguimiento de 3.5 meses.
Los autores del estudio no encuentran una explicación para el incremento de riesgo en sufrir accidente cerebrovascular. El incremento en la tasa de muertes de origen cardiovascular son debidas mayoritariamente a las muertes asociadas a las arritmias, y dado que un tercio de los pacientes estaban en tratamiento con digoxina y como la dronedarona aumenta los niveles plasmáticos de digoxina en un tercio, se cree que este hecho posiblemente incrementaría las arritmias ventriculares mortales asociadas a la toxicidad de digoxina.
Hipomagnesemia asociada a uso prolongado de IBP
Bajos niveles de magnesio pueden estar asociados al uso prolongado de fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP). Con este titulo emitió este año la FDA una alerta de seguridad destacando que en una cuarta parte de los casos, los suplementos de magnesio por si solos no fueron suficientes para normalizar los niveles de dicho catión y hubo de suspender el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones.
*paciente de 55 años con alteraciones iónicas graves, en concreto hipomagnesemia, hipocalcemia e hipopotasemia, en relación con la administración prolongada de omeprazol
* paciente de 70 años con hipomagnesemia secundaria a la administración de omeprazol.
La hipomagnesemia en la mayoría de los casos se observó tras periodos de tiempo prolongados de tratamiento con IBP superiores al año, especialmente en aquellos pacientes en tratamiento conjunto con fármacos que pueden causar hipomagnesemia, como diuréticos y digoxina, con la cual hay mayor probabilidad de que se produzcan efectos adversos serios.
En Arch Intern Med acaban de comunicar un caso de hipomagnesia asintomática en una paciente con reflujo gastroesofágico, en tratamiento crónico con IBP. Tras ser sometida a cirugía se pudo suspender el tratamiento con IBP, recuperándose los niveles plasmáticos y urinarios de magnesio. Los autores de la comunicación destacan que la hipomagnesemia suele estar infradiagnosticada en la práctica clínica habitual y, aunque una hipomagnesemia moderada cursa probablemente de manera asintomática (sin tetania, arritmias o convulsiones), presenta un riesgo elevado de desarrollar arritmias perioperatorias, por lo que en estos casos debe considerarse la monitorización previa de los niveles de magnesio.
Estudio ESCAPE: el control de la presión arterial retrasa la evolución de la enfermedad renal en población pediatrica
La reciente publicación de los resultados del ensayo clínico conocido como ESCAPE, de cinco años de duración y en el que han colaborado treinta y tres unidades de nefrología pediátricas de Europa, confirman que el intenso control de la presión arterial en población pediátrica retrasa la progresión de la enfermedad renal crónica en este grupo de población.
Los 385 pacientes que cumplían criterios de inclusión fueron aleatorizados al grupo de control intenso de presión arterial (objetivo de presión arterial media en 24 horas inferior al percentil 50) o al grupo de control de presión arterial convencional (objetivo de presión arterial media en 24 horas entre el percentil 50 y 90). Durante los dos meses siguientes se ajusto la dosis de ramiprilo a 6 mg/m2 de superficie corporal. Finalmente se incluyeron para valoración de la variable principal 182 pacientes en el grupo de control intenso de presión arterial y 190 en el grupo de control de presión arterial convencional. Durante el estudio se permitió añadir, de haber sido necesario para alcanzar los objetivos de presión arterial fijados, cualquier fármaco antihipertensivo que no actuara sobre el sistema renina-angiotensina.
Como cita el editorial, la utilización de una dosis fija de ramiprilo y el cálculo de la tasa de filtración glomerular a través de la formula de Schwartz, que ha sido recientemente redefinida, en vez de una medida directa de la misma, son las limitaciones de este importante estudio que debe de servir como precedente para la realización de ensayos clínicos controlados sobre tratamiento en niños con enfermedad renal crónica.
Boletín Hemos Leído (3) 2009
Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
– Lo que tenemos que saber del CEIPC: Guía Europea de Prevención Cardiovascular
MTRAC evalúa la vildagliptina
El Midland Therapeutics Review and Advisory Comité (MTRAC) ha publicado la evaluación de la vildagliptina. Dicen, que a pesar de la relativamente sólida evidencia sobre la eficacia del fármaco (disminución de la HbA1C) comparada con placebo, en los ensayos realizados y que incluían pacientes en tratamiento con metformina o sulfonilureas o glitazonas, la vildagliptina tiene un papel limitado en la terapéutica de la diabetes tipo 2 en atención primaria, aunque puede representar una alternativa para el bajo número de pacientes que no toleran una sulfonilurea en combinación con metformina. Tampoco existen datos a largo plazo sobre la morbimortalidad cardiovascular.
Las conclusiones de esta evaluación coinciden con otras dos anteriores: la del Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi, y la del Regional Drug and Therapeutics Centre, ya comentadas en Hemos leido.
Fluoroquinolonas respiratorias para el tratamiento de la neumonia adquirida en la comunidad
Los betalactámicos, los macrólidos y las quinolonas respiratorias son alternativas terapéuticas en el tratamiernto farmacológico de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), según recomiendan algunas guías de práctica clínica, como la de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica o la de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas y la Sociedad Torácica Americana. La guía americana, dice que el tratamiento con levofloxacino, moxifloxacino o gemifloxacino (no comercializado en España) es tan efectivo como la combinación betalactámico+macrólido y de elección en pacientes adultos que requieren ingreso hospitalario o ambulatorios que presentan comorbilidades.
Con el objetivo de estudiar esta afirmación, la revista de la Asociación Médica Canadiense CMAJ, publica un metanálisis que compara la efectividad y seguridad de estos dos tratamientos. El metanálisis incluye 23 ensayos y un total de 7.885 pacientes. Entre los principales resultados, cabe citar:
- Las tasas de mortalidad (18 ensayos n=7016) no fueron diferentes entre los dos grupos (OR 0,85, IC95%: 0,65-1,12).
- En el análisis por intención de tratar (15 ensayos n=4966) la neumonía se curó o mejoró significativamente en más pacientes del grupo de las quinolonas (OR 1,17, IC95%: 1,00-1,36).
- Los 23 ensayos evaluan resultados clínicos. Las quinolonas fueron más efectivas que los antibióticos de comparación (OR 1,26, IC95%: 1,06-1,50).
- Las quinolonas fueron significativamente más efectivas que los antibióticos de comparación (7 ensayos) en las neumonías severas (OR 1,84, IC95%: 1,02-3,29), pero no en neumonías leves-moderadas (OR 1,22, IC95%: 0,98-1,51) o moderadas-severas (OR 1,43, IC95%:1,01-2,04). Tampoco se observa mayor beneficio en el grupo de las quinolonas, cuando se incluyen solo pacientes externos (5 ensayos OR 1,06, IC95%: 0,75-1,50).
- Entre los pacientes ingresados, el éxito del tratamiento fue superior con quinolonas (OR 1,30, IC 95%:1,04-1,61). Las quinolonas fueron superiores cuando el tratamiento inicial fue intravenoso (OR 1,44 IC95%:1,13-1,85).
- El uso de quinolonas se asoció a menores efectos adversos (OR 0,86 IC95% 0,78-0,96), sin que por ello se observen diferencias en el número de abandonos por efectos adversos (OR 0,85 IC95% 0,69-1,06) ni en la recurrencia (OR 0,98 IC95% 0,59-1).
- En población en la que se evaluó microbiológicamente las quinolonas fueron más efectivas que los antibióticos de comparación (OR 1,67 IC95% 1,28-2,20), aunque no en el subgrupo de pacientes con neumonía por Streptococcus pneumoniae (OR 0,72 IC95% 0,39-1,33).
La baja calidad de los ensayos incluidos, según los propios autores, es la mayor limitación del metanálisis. Solo 11 de los 23 ensayos eran de elevada calidad. En estos casos no se observan diferencias significativas (OR 1,22 IC 95%:0,95-1,57). Tampoco se encontraron diferencias entre los diferentes tratamientos cuando se realizó un análisis de sensibilidad en los ensayos doble ciego (n=8 OR 1,13 IC95% 0,85-1,50), en los que la mayoría de los pacientes presentaban neumonía moderada. La no inclusión de ensayos con quinolonas diferentes al levofloxacino, moxifloxacino o gemifloxacino, o la no inclusión de terapias coadyuvantes son otras dos limitaciones del estudio.
Los autores concluyen que las quinolonas analizadas pueden ser consideradas para el tratamiento de la NAC, particularmente en las formas más severas, al igual que para pacientes que precisen ingreso hospitalario o terapia intravenosa inicial. Reclaman la necesidad de realizar ensayos clínicos randomizados, bien diseñados en neumonía severa y terminan recordando a los médicos que los macrólidos y los betalactámicos son altamente efectivos para el tratamiento de la NAC, especialmente en las leves-moderadas.
Aunque nos hubiera gustado que el artículo hubiera clarificado algo más la cuestión, al final todo sigue igual.
Estatinas para la prevención primaria cardiovascular
Desde el punto de vista de la evidencia científica, el papel de las estatinas en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular es todavía una cuestión pendiente. Con el objetivo de clarificar este asunto, Mills y colaboradores acaban de publicar en la revista del colegio americano de cardiología, una revisión sistemática de los datos publicados.
Para ello realizaron una búsqueda bibliográfica en diez bases de datos electrónicas hasta mayo de 2008 de ensayos clínicos randomizados de al menos un año de duración, llevados a cabo con alguna estatina (a excepción de la cerivastatina), en prevención primaria de enfermedad cardiovascular. Se definieron los estudios como de prevención primaria si la mayoría de los pacientes (al menos el 50%) no presentaba antecedentes de cardiopatía coronaria. Descartaron los ensayos que solo medían variables subrogadas y aquellos que incluyeron pacientes diabéticos de alto riesgo o cuyo riesgo cardiovascular a diez años fuera mayor del 20%.
Finalmente incluyeron 20 ensayos clínicos que cumplieron los criterios de selección. Curiosamente, ninguno con simvastatina ni con rosuvastatina (todavía no se había publicado el ensayo Júpiter). Los principales resultados comunicados son (en rojo los estadísticamente significativos):
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Mortalidad por cualquier causa (datos procedentes de 19 ensayos n=63899), RR 0,93 IC95%:0,87-0,99, p=0,03.
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Mortalidad cardiovascular (datos procedentes de 17 ensayos n=59469), RR 0,89 IC95%:0,81-0,98, p=0,02.
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Episodios cardiovasculares. (datos procedentes de 17 ensayos n=53371). RR 0,85 IC95%:0,77-0,95, p=0,004.
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Infarto de Miocardio. (datos procedentes de 17 ensayos n=52976). RR 0,77 IC95%:0,63-0,95, p=0,01.
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Cáncer. (datos procedentes de 10 ensayos n=45469). RR 1,02 IC95%:0,94-1,11, p=0,59.
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Rabdomiólisis. (datos procedentes de 9 ensayos n=39383). RR 0,97 IC 95%:0,25-3,83, p=0,96.
Otra cuestión, ahora que la simvastatina (la estatina de mayor uso en la práctica) es barata, fuera de patente y sin aparente interés por parte de ningún promotor, ¿se quedará fuera de este debate?.
Vacuna VPH: Cuestiones pendientes por resolver
Farmacéuticos del sistema sanitario norteamericano acaban de publicar en el Am J Health-Syst Pharm una amplia revisión clínica sobre la infeccion por el virus del papiloma humano y la vacuna. El estudio describe la infección por el VPH y sus consecuencias, los resultados de los ensayos cllínicos llevados a cabo en fase II y III con las dos vacunas comercializadas, así como diferentes aspectos relativos a su eficacia, efectos adversos, régimen de administración y coste.
Como en otros artículos publicados previamente, alguno ya comentado en Hemos Leído, también se destacan una serie de controversias sobre la vacuna:
Ø Vacunación de mujeres mayores de 26 años: a pesar de que la FDA denegó una solicitud de autorización de uso de la vacuna cuatrivalente y no ha resuelto todavía la solicitud de autorización de la vacuna bivalente, el organismo regulador en Australia aprobó el uso de la vacuna bivalente en mujeres de 10 a 45 años. El uso de la vacuna en mujeres no infectadas por el VPH o infectadas por alguno de los serotipos incluidos en la vacuna en mujeres mayores de 26 años dependerá de los resultados que se obtengan en los estudios que se están llevando a cabo.
Ø Eficacia de la vacuna y seguridad a largo plazo: la duración de los ensayos llevados a cabo (4,5-5 años), no permite conocer por el momento si es necesario administrar una dosis de recuerdo para seguir manteniendo la eficacia a largo plazo. Aunque en general la vacuna es segura y bien tolerada han surgido algunas voces cuestionando su seguridad.
Ø Presión selectiva: preocupa la posibilidad de que surjan cepas no incluidas en la vacuna como serotipos oncogénicos predominantes, como ha venido pasando anteriormente con otras vacunas.