Precauciones con el uso de inhibidores de SGLT2 en diabetes mellitus

Diabetes Care ha publicado recientemente una alerta de posible daño renal hipóxico por el uso concomitante de i-SLGT2 con AINEs o contrastes yodados.  En este artículo se comenta que la FDA emitió en junio de 2016 una alerta de seguridad donde informaba de 101 casos de daño agudo renal en pacientes tratados con canagliflozina (73 pacientes) y dapagliflozina (28 pacientes), algunos de los cuales requirieron hospitalización y diálisis. De los 101 casos, 51 casos reportaron el uso concomitante de un IECA, 26 reportaron el uso concomitante de un diurético y 6 comunicaron el uso concomitante de un AINE.

Los autores del artículo recuerdan que el ensayo EMPA-REG OUTCOME (pivotal de empagliflozina) encontró que ésta proporcionó en los pacientes con DM-2 protección renal, y sugieren como posibles explicaciones a esta afectación renal:

  1. La deshidratación causada por diuréticos osmóticos y la natriuresis, particularmente entre pacientes frágiles con diuréticos.
  2. Intensificación de la hipoxia del parénquima renal. La introducción de i-SGLT2 puede agravar aún más la hipoxia medular. De hecho, investigadores han informado recientemente que la inhibición de SGLT en ratas diabéticas intensifica la hipoxia medular, reflejando una mayor liberación de soluto a los segmentos de nefronas distales, aumentando la carga de trabajo de transporte medular y el consumo de oxígeno. Recomiendan investigarlo y validarlo en seres humanos. Sugieren realizar estudios que utilicen biomarcadores en orina para evaluar la verdadera ocurrencia de lesión tubular hipóxica en pacientes con inhibidores de SGLT2 con disminución de la función renal. Además, recomiendan que se tenga especial cuidado en el mantenimiento del estado de hidratación, para reducir el riesgo depleción de volumen en pacientes de alto riesgo con diabetes tratados con inhibidores de SGLT2.

Por otra parte, la AEMPS acaba de informar de las recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia-PRAC (tras la revisión iniciada en mayo de 2016), sobre el riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. En ella, se establecen recomendaciones específicas para canagliflozina y otras para todo el  grupo terapéutico de i-SLGT2, pues a día de hoy no puede descartarse que dapagliflozina y empagliflozina también puedan asociarse a un incremento de este riesgo.

Se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Sistema Español de Farmacovigilancia, especialmente las de los fármacos de reciente comercialización. Para ello, está disponible el formulario electrónico en la web www.notificaRAM.es.

CAMBIOS EN LAS CONDICIONES DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN DE LA VACUNA BEXSERO®: DEJA DE SER DE USO HOSPITALARIO

vacunar01La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) acaba de modificar las condiciones de prescripción y dispensación de la vacuna BEXSERO® (Novartis), única vacuna comercializada en nuestro país, indicada para la inmunización activa a partir de 2 meses de edad frente a la enfermedad meningocócica invasiva (EMI) causada por Neisseria meningitidis serogrupo B.

En nuestro país, esta vacuna estaba oficialmente disponible desde el 13 de agosto de 2014, para personas con factores de riesgo de presentar EMI (personas con déficit de complemento o aquellas en tratamiento con eculizumab, asplenia o disfunción esplénica grave, más de una EMI y personal de laboratorio que manipule muestras que puedan contener meningococos) y en caso de brotes, pero sólo se podía encontrar en las farmacias hospitalarias por estar clasificada como medicamento de uso hospitalario.

La AEMPS informa que ha cambiado su clasificación a medicamento de prescripción médica no restringida, y ya desde el 1 de octubre se encuentra disponible en las oficinas de farmacia, siendo su coste 106,15€ (PVP+IVA).

En relación a este tema, el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (CAV-AEP), publicó en el mes de marzo de 2015 un informe de posicionamiento sobre la vacunación frente al meningococo B. A destacar:

  • La enfermedad meningocócica invasora es una patología grave y potencialmente mortal, causada por distintos serogrupos de Neisseria meningitidis, entre los cuales, actualmente, predomina el serogrupo B en Europa. Esta enfermedad es mucho más frecuente y de peor pronóstico en niños menores de 2-3 años, seguidos de los adolescentes, pero puede ocurrir a cualquier edad.
  • España presenta una incidencia de EMI por el serogrupo B discretamente superior a la media europea (0,7 por cada 100.000 personas/año), que la sitúa en el quinto puesto, después de Irlanda, Reino Unido, Lituania y Bélgica en el marco de la Unión Europea.
  • La mayoría de los casos se producen en la edad pediátrica, con una mortalidad aproximada del 10% y un riesgo de secuelas permanentes del 20-30% entre los supervivientes (pérdida auditiva, amputaciones, complicaciones cutáneas, hidrocefalia … etc).
  • La vacuna 4CMenB es inmunógena y segura en lactantes, niños, adolescentes y adultos, e induce memoria inmunológica. Tiene una reactogenicidad sistémica (fiebre) mayor que otras vacunas sistemáticas, especialmente cuando se coadministra con ellas, y es compatible con las vacunas de los calendarios oficiales y con las no incluidas, como las vacunas antineumocócicas, de rotavirus y de varicela, pero no es compatible con la vacuna antimeningocócica C.
  • Está incluida en el calendario oficial en algunas zonas del mundo, como Reino Unido, República Checa, Australia, Sajonia (Alemania), Puglia, Basilicata y la Toscana (Italia) y Québec (Canadá).
  • Se recomienda la pauta 3+1 para los niños que comienzan el esquema de vacunación en los primeros 5 meses de vida (tres dosis de primovacunación y una dosis de refuerzo entre los 12 y 15 meses).
  • El CAV-AEP considera que esta vacuna tiene un perfil de vacuna sistemática a incluir en los calendarios de todas las CC.AA. de España.

Sin embargo, al leer el Informe de utilidad terapéutica que elaboró la AEMPS en abril de 2013, siguen sin despejarse ciertas dudas:

  • Eficacia o efectividad de la vacuna: No existen ensayos clínicos que evalúen si esta vacuna sirve para disminuir la incidencia de casos de infección por meningococo. Los datos de eficacia que hay hasta el momento se han deducido a partir de estudios de inmunogenicidad, estudiando la respuesta de anticuerpos bactericidas mediada por complemento humano (h ABS) frente a cada uno de los antígenos de la vacuna.
  • Epidemiología de la enfermedad meningocócica por serogrupo B en España: Desde el año 2009 se observa una tendencia descendente de la incidencia, registrándose en la temporada 2011-2012 las tasas más bajas de los últimos 12 años: se declararon un total de 482 casos de enfermedad meningocócica a la RENAVE (Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica), 371 de ellos (77%) eran casos confirmados, lo que supone una incidencia de 0,80 por 100.000 habitantes. De estos casos, el 65% (240 casos) fueron causados por el serogrupo B. Por grupos de edad, se observa una incidencia más alta en menores de 1 año, sobre todo en los niños de 3 a 7 meses de edad. También se observa un descenso en la mortalidad y letalidad, reduciéndose a la mitad en los últimos 6 años.

En la misma línea, el Informe del Grupo de Vacunas de la Sociedad Española de Salud Pública y Administración Sanitaria (SESPAS), señala la importancia de conocer la eficacia y efectividad de la vacuna previo a decidir la vía de suministro de la misma.

Con toda esta información, parece que esta vacuna sería de gran utilidad en lugares de elevada incidencia o en situación de brote epidémico, y sólo el tiempo nos dirá cuál es su verdadero papel en la prevención de la enfermedad meningocócica.

RELEVANCIA DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA POR CANAGLIFLOZINA

ADA 2015
En mayo de 2015 la FDA
emitió una nota informativa de seguridad sobre los inhibidores del SGLT2 (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina) y cetoacidosis. El estudio que ha evaluado la incidencia de estos eventos adversos graves se acaba de publicar en Diabetes Care.

Los registros de farmacovigilancia contenían datos de 17.596 pacientes, con cerca de 24.000 pacientes-años expuestos, procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, finalizados o todavía en marcha de canagliflozina. La media global de exposición en este análisis es de 1,4 años. Los estudios incluidos en el análisis fueron patrocinados por el laboratorio fabricante de la canagliflozina y fueron criterios de exclusión la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis.

Hasta el 11 de mayo de 2015 había 12 pacientes con 13 acontecimientos adversos graves de cetoacidosis, y 3 eventos adicionales que no fueron incluidos en el análisis. Estos 3 eventos adicionales provenían del estudio CANVAS, actualmente en marcha.

Se informaron eventos adversos graves de cetoacidosis y eventos relacionados en 12 pacientes (0,07%), de los cuales 4 (0,07%), 6 (0,11%) y 2 (0,03%) tratados con canagliflozina 100 y 300 mg y comparador, respectivamente; las tasas de incidencia correspondientes fueron 0,522, 0,763 y 0,238 por cada 1.000 pacientes-año, respectivamente. La mayoría de estos pacientes tenían durante la cetoacidosis una glucemia> 300 mg/dl, recibían insulina y tenía factores precipitantes de cetoacidosis ,  algunos de ellos con diabetes tipo 1 / diabetes autoinmune latente de la edad adulta.

La incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis fue del 0,07% (12 pacientes de 17.596). Por grupo de tratamiento fue 0,07% (4 de 5.337 pacientes con canagliflozina 100 mg), 0,11% (6 de 5.350 pacientes con canagliflozina 300 mg) y 0,03% (2 de 6.909 pacientes con el comparador) correspondiendo la tasa de incidencia 0,522; 0,763 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Después de ser diagnosticados con cetoacidosis, 6 pacientes con canagliflozina tenían diabetes autoinmune o dieron positivo a anticuerpos a la decarboxilasa del ácido glutámico, marcador de la destrucción inmunológica de las células beta del  páncreas.

Excluyendo a estos pacientes, la incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis en el grupo de pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 fue 0,02% (1 paciente de 5.334), 0,06% (3 pacientes de 5.347) y 0,03% (2 pacientes de 6.909) con canagliflozina 100 mg, 300 mg y comparador, respectivamente, con una tasa de incidencia de 0,130; 0,381 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Comparados con otros pacientes en el programa de canagloflozina, estos 12 pacientes fueron predominantemente hombres, blancos, mayores, y con una larga duración de la diabetes, bajo índice de masa corporal, alta hemoglobina glicosilada y bajo filtrado glomerular estimado.

Los autores concluyen que la cetoacidosis ocurre con una baja frecuencia y no hay un fenotipo clínico de base que permita identificar a los pacientes con riesgo de desarrollarla. Sin embargo la mayoría de los pacientes tienen factores precipitantes de cetoacidosis. Son necesarias futuras investigaciones para conocer y entender mejor, el mecanismo de la cetoacidosis asociada a los inhibidores SGLT2.

Nota:

Los SGLT2 son antidiabéticos orales que inhiben el cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Dicho cotransportador es el responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto reduce sus concentraciones plasmáticas. Estos fármacos están autorizados para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (bien en monoterapia o en asociación con otros medicamentos hipoglucemiantes), pero no tienen la indicación autorizada en diabetes tipo 1.

Preguntas sin respuesta clínica en la gestión del riesgo cardiometabólico en ancianos

En España entre 1992 y 2012, la esperanza de vida de los hombres ha pasado de 73,9 a 79,4 años y la de las mujeres de 81,2 a 85,1 años, según tablas de mortalidad del Instituto Nacional de Estadística (INE).  

A pesar del progresivo incremento de la esperanza de vida, y de la relación existente entre el envejecimiento, la multimorbilidad y el incremento en la utilización de recursos sanitarios, las guías de práctica clínica actuales sobre riesgo cardiometabólico no son aplicadas adecuadamente a los pacientes ancianos con pluripatología. 

Para despejar ciertas dudas, en relación con el manejo de la dislipemia, diabetes, obesidad y nutrición, hipertensión arterial y terapia antitrombótica en la población anciana, la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) ha publicado en BMC Cardiovascular Disorders el trabajo realizado por un panel de 59 expertos de esta sociedad, con el objetivo de analizar varias cuestiones relacionadas con el manejo del riesgo cardiometabólico en los pacientes ancianos. 

DISLIPEMIAS 

  1. ¿Son las ecuaciones de riesgo cardiovascular útiles para estimar el riesgo cardiovascular en la población anciana española? 

La tabla SCORE calibrada para España establece una edad límite de 65 años, de forma que los pacientes mayores de 65 años son asignados a este grupo de edad, incluso asumiendo que su riesgo podría estar subestimado. Por otra parte, las tablas de Framingham adaptadas no son adecuadas para predecir eventos cardiovasculares en sujetos mayores de 80 años. 

El panel de expertos indica que es necesario desarrollar urgentemente tablas de riesgo nacionales que puedan ser aplicadas en todos los grupos de edad, pero mientras tanto, recomienda utilizar las tablas de riesgo disponibles, sabiendo que existe un riesgo de subestimar el riesgo real. 

  1. ¿Deberían ser considerados todos los ancianos como población de alto riesgo? 

Aunque la edad es un factor aceptado de riesgo cardiovascular independiente, los ancianos no deben ser incluidos en la categoría de riesgo alto sólo por su edad. Se debe evaluar el riesgo cardiovascular de forma individual en todos los grupos de edad. 

  1. ¿Son las estatinas útiles en la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares en los ancianos? 

Según un metanálisis publicado recientemente, en sujetos mayores de 65 años sin enfermedad cardiovascular establecida, las estatinas reducen significativamente la incidencia de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular (ACV), aunque la supervivencia no se prolongó de forma significativa. En este metanálisis, no se dio información sobre los pacientes mayores de 80 años, y el NNT fue relativamente alto (83 para infarto de miocardio y 142 para ACV). 

El grupo de expertos concluyó que el uso de estatinas en prevención primaria podría ser beneficioso, aunque después de considerar la evidencia y la relación coste/beneficio, las recomiendan exclusivamente a los pacientes de alto riesgo con buen estado de salud. 

  1. ¿Son las estatinas útiles en la prevención secundaria de las  enfermedades cardiovasculares en los ancianos? 

La evidencia es clara; el tratamiento con estatinas debe ser considerado tanto en pacientes jóvenes como en ancianos con enfermedad cardiovascular establecida. 

DIABETES, OBESIDAD y NUTRICIÓN 

  1. ¿Cuál debería ser el objetivo glucémico en los ancianos diabéticos españoles? 

Las hipoglucemias son críticas en este tipo de población (riesgo de caídas y deterioro funcional y cognitivo). La posible disfunción hepática y renal y las potenciales interacciones farmacológicas deben ser tenidas en cuenta. 

El uso de sulfonilureas debe ser restringido en la población anciana, favoreciendo el uso de antidiabéticos con bajo riesgo de hipoglucemia (metformina, inhibidores de DPP-4). 

  1. ¿Existe alguna evidencia de que la pérdida de peso pueda beneficiar a los diabéticos ancianos con sobrepeso/obesos? 

         Las dietas muy restrictivas deben ser evitadas en la población anciana.

La dieta mediterránea aporta una cantidad adecuada de fibra y de grasas saturadas bajas, y ha mostrado efectos muy positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular. 

  1. ¿Es necesario el consejo nutricional en los diabéticos ancianos hospitalizados? 

Varios estudios han mostrado una relación entre la malnutrición y la  hospitalización prolongada, el aumento de costes y el alto número de readmisiones. Por ello, una detección temprana de la malnutrición es fundamental para evitar futuras complicaciones. 

HIPERTENSIÓN ARTERIAL 

  1. ¿Qué objetivo de presión arterial debería aplicarse a la población anciana? 

En población mayor de 79 años, donde no hay ninguna evidencia pues es un tipo de población que no se incluye en los ensayos clínicos, el objetivo de presión arterial se debe establecer en función del estado de salud del paciente, no de su edad. En general se puede fijar en 140/90 mmHg, siempre evitando un presión diastólica por debajo de 75-80 mmHg. 

  1. ¿Cuál debería ser el primer fármaco utilizado en los ancianos hipertensos? 

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del calcio y las combinaciones de dosis fijas, podrían ser probablemente la mejor opción farmacológica debido a su buena tolerabilidad. Se recomienda utilizar dosis bajas y titular para evitar efectos adversos que afecten negativamente a la calidad de vida del paciente. 

  1.  Más allá de la hipertensión, ¿qué aspectos deberían ser considerados a la hora de decidir el tratamiento antihipertensivo en los pacientes ancianos? 

El estado funcional, las comorbilidades y la esperanza de vida son los indicadores más relevantes para elegir el tratamiento. Un estudio reciente ha mostrado que la fragilidad es uno de los predictores más robustos de mortalidad. 

  1.  ¿Puede la MAPA tener una función específica en los pacientes hipertensos ancianos? 

La MAPA debería tenerse especialmente en cuenta en este tipo de pacientes, para garantizar el diagnóstico y una individualización del tratamiento farmacológico. 

TERAPIA ANTIPLAQUETARIA 

  1.  ¿Cuándo está indicada la terapia antiplaquetaria en los pacientes ancianos sin enfermedad cardiovascular? 
     
    El uso de aspirina en prevención primaria confiere un beneficio modesto en el infarto de miocardio no fatal y en los eventos cardiovasculares, e incrementa el riesgo de sangrado asociado. 
     
    Por este motivo, la relación beneficio/riesgo para recomendar su uso  debería ser cuidadosamente evaluada en cada paciente.
     
  2.  ¿Es la terapia antiplaquetaria la alternativa más razonable según el balance beneficio/riesgo frente a la anticoagulación en los pacientes ancianos con fibrilación auricular (FA)? 
     
    En general, la anticoagulación (con antagonistas de la vitamina k o con los nuevos anticoagulantes) proporciona un beneficio neto sobre la antiagregración en pacientes ancianos con FA. Una posible excepción, debido a la falta de evidencia, podrían ser los pacientes con CHADS-VASc = 1 (pacientes de bajo riesgo tromboembólico), especialmente si tienen un alto riesgo de sangrado (HAS-BLED 3).
     
  3.  ¿Hay alguna indicación para utilizar la terapia dual antiplaquetaria en los ancianos? 

La doble terapia antiplaquetaria, generalmente con aspirina y clopidogrel, es una recomendación general en pacientes con síndrome coronario agudo y tras una intervención coronaria percutánea. 

  1.  ¿Hay alguna indicación para utilizar la terapia dual antiplaquetaria – anticoagulante en los ancianos? 

La adición de la terapia antiagregante a la anticoagulante en los pacientes ancianos está indicada en las mismas condiciones clínicas que las recomendadas en población joven (FA con reemplazo de stent coronario), siempre teniendo en cuenta el mayor riesgo de sangrado. 

  1. ¿Conlleva el envejecimiento alguna excepción relacionada con las recomendaciones sobre terapia antiplaquetaria en las enfermedades cardiovasculares?  
     
    En general, el envejecimiento per se  no está contraindicado para seguir las recomendaciones sobre terapia antiplaquetaria en la prevención de enfermedades cardiovasculares, aunque a la hora de tratar se deberían tener en cuenta la esperanza de vida y el estado funcional del paciente.
     
    La evaluación de las escalas de riesgo tromboembólico (CHADS-VASc) y riesgo hemorrágico (HAS-BLED) son muy importantes en la población anciana.

AEMPS actualiza recomendaciones de uso de nuevos anticoagulantes orales


 
La Agencia Española
de Medicamentos y Productos Farmacéuticos acaba de publicar un nuevo Informe de Posicionamiento Terapéutico sobre Criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (el informe anterior era de septiembre de 2012).  Las novedades son:  
 

  1. Se aprueba la indicación en “Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos” para  apixabán (EliquisÒ).

 

  1. Se incluye un nuevo anexo con Consideraciones prácticas sobre el manejo de las complicaciones hemorrágicas y actitud perioperatoria con los nuevos anticoagulantes orales.
     

Al igual que los anteriores informes, contiene un resumen con los estudios principales de los NACO en la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV, las escalas para valorar tanto el riesgo tromboembólico como hemorrágico y las recomendaciones para la elección del tipo de anticoagulante.
 

Clopidogrel genérico y la sorprendente patente de indicación

Nos volvemos a encontrar con otro curioso caso de patente de indicación (ya ocurrió con la gabapentina y otros principios activos). Explicaremos con el caso del clopidogrel la normativa vigente al respecto.
 
Con fecha 19 de noviembre, e incorporados al nomenclator oficial a partir del 1 de diciembre de 2009, el Ministerio de Sanidad y Política Social (MSyPS) ha resuelto la inclusión en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud de clopidogrel genérico (Bexalabs®, HCS®, Sandoz® y Mylan®). Hasta aquí todo normal, ya que han pasado 10 años desde que se comercializara en Europa los originales Plavix® e Iscover® (Sanofi-Synthélabo y Bristol-Myers Squibb respectivamente).
 
 
Pero cuando vamos a leer las indicaciones autorizadas de los genéricos (clopidogrel es un principio activo sometido a VISADO e inspección médica únicamente autoriza medicamentos para la indicación autorizada), el MSyPS nos advierte que, a efectos de aplicación de los artículos 85 y 86 de La ley 29/2006, el clopidogrel genérico se limita a:
 
          – la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido recientemente un infarto de miocardio (desde los pocos días hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde los 7 días hasta un máximo de 6 meses) o que padecen arteriopatía periférica establecida. 
 
De repente, ha desaparecido la segunda indicación que tenía anteriormente el clopidogrel para pacientes que presentan un síndrome coronario agudo: 
 
           –Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les ha colocado un stent tras una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). 
 
           –Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a terapia trombolítica, en combinación con AAS.Esta segunda indicación, que no ha sido autorizada para el clopidogrel genérico, fue avalada por los resultados del estudio CURE (Clopidogrel en Angina Inestable para Prevenir Eventos Recurrentes), publicado en agosto de 2001 en “The New England Journal of Medicine”. 
 
Si vamos a la Ley de Garantias y Uso Racional del Medicamento, los artículos 85 y 86 que aplica el MSyPS hablan de prescripción por principio activo y sustitución por el farmacéutico. Si los genéricos son bioequivalentes a la molécula original, estos artículos no explican porque se produce la limitación de indicación, sino que nos indican que no pueden ser intercambiados entre si ¿¿??. Además, la EMEA ha autorizado otros genéricos de clopidogrel no comercializados en España (por ejemplo, Clopidogrel Hexal® o Clopidogrel Teva®) que tienen incluida la segunda indicación.
 
 
Puestos en contacto con los laboratorios farmacéuticos implicados, mientras que los que comercializan los genéricos comentan que es porque las marcas comerciales primeras disfrutan todavía de patente de indicación vigente, los del clopidogrel original comentan que es “información empresarial confidencial” ¿¿¿¿????. 
 
Como con la segunda contestación no podemos razonar, entendemos que la exclusión de la segunda indicación en el clopidogrel genérico es por la patente de indicación. Buscamos la normativa que lo rige y encontramos en la misma Ley de Garantías y Uso Racional del Medicamento en el artículo 18 la siguiente leyenda:
 
“Este período de diez años de exclusividad de datos (se refiere a la patente) se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primeros ocho años del período de diez, el titular de la autorización del medicamento de referencia, obtiene una autorización para una o varias nuevas indicaciones terapéuticas y, durante la evaluación científica (estudio CURE) previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.” 
 
Y según el artículo 37 del Real Decreto 1345/2007 por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, dice que la AEMPS podrá decidir que ciertas indicaciones terapéuticas no figuren en el prospecto o en la ficha técnica, en particular cuando el solicitante de un medicamento genérico comunique que estas indicaciones estuvieran cubiertas por el derecho de patentes o de protección de datos en el momento en que el medicamento genérico se autorice.
 
O sea, que los médicos prescriptores tienen también que memorizar las distintas indicaciones que pueden tener varias especialidades farmacéuticas de un mismo principio activo cuando se comercializan los genéricos por expiración de la patente.
 
Y con esto uno se pregunta: ¿así se incentiva la prescripción por genérico? Si son bioequivalentes,  pero no se pueden intercambiar con los originales porque no todos tienen las mismas indicaciones aprobadas, por estar sujetos a patentes mercantiles …. ¿como nos vamos a aclarar?.

Estudio RE-LY: dabigatran versus warfarina en pacientes con fibrilación auricular

El uso de dicumarínicos para la prevención de los fenómenos tromboembólicos está ampliamente consensuado. En nuestro país se utiliza mayoritariamente acenocumarol (Sintrom®), mientras que en los países anglosajones prevalece el uso de warfarina. 
 
Recientemente se ha publicado en el NEJM los resultados del ensayo clínico RE-LY diseñado para comparar dos dosis fijas de dabigatran, administradas de forma ciega, con la administración no ciega de warfarina. Se trata de un estudio de no inferioridad, que incluyó a 18.113 pacientes diagnosticados de fibrilación auricular y riesgo de padecer un ictus. La variable principal del estudio fue la tasa anual de ictus o embolismo sistémico, y como variable principal de seguridad se evaluaron las hemorragias graves. 
 
Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en 3 grupos. Un grupo tomó dabigatran 110 mg dos veces al día, otro recibió dabigatran 150 mg dos veces al día y el tercero warfarina con ajuste de dosis. La media de edad de los pacientes fue de 71 años y el periodo de seguimiento fue de 2 años.  
 
Se permitió el uso concomitante de aspirina a dosis bajas (<100 mg/día) y de otros agentes antiagregantes. En un principio también se permitió el uso de quinidina, pero a los 2 años el protocolo fue modificado prohibiendo su uso, por su potencial interacción con el dabigatran. 
 

  Dabigatran 110mg vs. WarfarinaRR (IC95%) Dabigatran 150mg
vs. WarfarinaRR (IC95%)
Dabigatran 150mg
vs. Dabigatran 110 mgRR (IC95%)
Ictus o embolismo sistémico 0.91 (0.74-1.11)P<0,001 0.66 (0.53-0.82)P<0,001 0.73 (0.58-0.91)P=0,005
IM 1.35 (0.98-1.87)P=0,07 1.38 (1.00-1.91)P=0,048 1.02 (0.76-1.38)P=0,88
Mortalidad total 0.91 (0.80-1.03)P=0,13 0.88 (0.77-1.00)P=0,051 0.97 (0.85-1.11)P=0,66
Hemorragias graves 0.80 (0.69-0.93)P=0,003 0.93 (0.81-1.07)P=0,31 1.16 (1.00-1.34)P=0,052
  • Dabigatran 110 mg no es inferior a warfarina en prevención de ictus o embolismos sistémicos y presenta una tasa de sangrado menor.

  • Dabigatran 150 mg fue superior en eficacia a warfarina, aunque sin diferencia en la tasa de sangrado y con una tasa de infarto de miocardio estadísticamente superior a warfarina.  

  • Dabigatran a dosis de 150 mg fue superior en eficacia a la dosis de 110 mg pero mostró una tasa de sangrado superior, que se acerca a la significación estadística (p=0.052).

  • No se encontraron diferencias significativas en la tasa anual de mortalidad total entre dabigatran y warfarina. 

El porcentaje de abandonos fue mayor con dabigatran que con warfarina, tanto al año como a los 2 años (21% vs. 17%; p<0.001), y fueron los acontecimientos adversos graves la causa de interrupción de tratamiento con mayor diferencia (2.7% vs 1.7%; p<0.001).
 
La dispepsia fue el efecto adverso más frecuente en los pacientes que tomaron dabigatran, tanto en la dosis de 110 mg (11,8%) como en la dosis de 150 mg (11,3%). La diferencia mostrada con la warfarina (5,8%) es estadísticamente significativa (p<0.001). 
 
La duración del estudio no permite establecer con claridad los riesgos hepáticos a largo plazo, sobretodo porque ximelagatran, medicamento del mismo grupo, fue retirado del mercado por su toxicidad hepática. 
 
Los autores concluyen que en pacientes con fibrilación auricular, la dosis de dabigatran 150mg sería más efectiva que warfarina en la prevención de ictus o embolismos sistémicos, y la dosis de 110 mg presenta una eficacia similar con una menor tasa de sangrado.
 
En España, la indicación autorizada para comercializar  dabigatran ha sido “prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos” y no coincide con el objetivo de este estudio.
 
Se le está considerando como alternativa al Sintrom® por no necesitar los controles rutinarios de éste.
 
Sin embargo, debemos recordar que no existe un antídoto con dabigatran y, aunque su ficha técnica refiere que es dializable, no se dispone de experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta actuación en ensayos clínicos.
 
 
PD.- Contiene amarillo anaranjado como excipiente (puede causar reacciones de tipo alérgico incluido asma, especialmente en pacientes con alergia a salicilatos). Medicamento sometido a farmacovigilancia, con triángulo amarillo.

ESTUDIO DIAPRESIC: diagnóstico y prevención secundaria del infarto cerebral en España.

Medicina Clínica ha publicado recientemente los resultados del estudio DIAPRESIC. Se trata de un estudio multicéntrico, observacional, basado en la auditoría externa de las historias clínicas y los informes de alta de pacientes ingresados  por infarto cerebral agudo (ICA) en una muestra aleatoria de 30 hospitales, representativa de los 210 hospitales de la red sanitaria pública española.
En España, el ictus es la primera causa de muerte en mujeres y la segunda causa de muerte en toda la población después de la cardiopatía isquémica. La falta de estudios específicos sobre el ictus, ha motivado al Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la Sociedad Española de Neurología a promover este proyecto, cuyo objetivo ha sido evaluar tanto la calidad del proceso diagnóstico como las medidas de prevención secundaria al alta.
El estudio incluyó a 1.448 pacientes. Los resultados indican que las historias clínicas recogen poca información sobre la historia familiar (12,8% de los pacientes) y personal de enfermedades vasculares previas; destacan entre ellas la fibrilación auricular (26,3%), la enfermedad isquémica cardiaca (23,7%) y el infarto cerebral previo (20,4%). Los factores de riesgo, por el contrario, se registran ampliamente (99,7%); hipertensión arterial (59,8%), tabaquismo (30,5%), diabetes mellitus (29,6%) y dislipemia (25,5%).
El empleo de escalas neurológicas, clínicas y funcionales fue poco frecuente; tan solo se utilizaron escalas cognitivas en el 1% de los pacientes. En el 90% de los casos se siguió el proceso de diagnóstico básico en la fase aguda del infarto cerebral, que incluye las medidas de presión arterial, análisis sanguíneos, ECG y TAC craneal de urgencia. Las pruebas complementarias (perfil lipídico, ecocardiograma transtorácico, Doppler de troncos supraaórticos y Doppler transcraneal) después de las primeras 24 horas fueron insuficientes. En el 41,5% de los informes de alta no menciona la etiología del ICA.  
Respecto al
tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular, destaca la baja tasa de prescripción de fármacos (antihipertensivos, antidiabéticos, hipolipemiantes y antitrombóticos) y su control insuficiente: “Únicamente el 4,8% (índice-tasa ajustada, 5,1%) de los pacientes [hipertensos] alcanzaron los objetivos terapéuticos de presión arterial recomendados“.
Concluyen los autores que el seguimiento de las recomendaciones que recogen las guías de práctica clínica, tanto por lo que se refiere al diagnóstico como a la prevención del ICA, es inadecuado en España. A la vista de los datos y tratándose de pacientes al alta,
queda mucho por mejorar en este campo.

Ensayo SEARCH: simvastatina a dosis altas

En la conferencia de la American Heart Association se presentaron los resultados, todavía no publicados, del ensayo SEARCH. Se trata del ensayo clínico más grande llevado a cabo con el objetivo de conocer la eficacia y seguridad de una bajada intensiva de los niveles de colesterol en prevención secundaria en pacientes con cardiopatía isquémica.
El ensayo reclutó a 12.064 pacientes con infarto de miocardio (IM), aleatorizados en un diseño factorial 2×2 y seguidos durante una media de 6,7 años. Se comparó el impacto de una bajada intensiva de lípidos con simvastatina 80 mg/día versus la terapia estándar con simvastatina 20 mg/día.
A
dicionalmente, se valoró si la suplementación con 2 mg de ácido fólico + 1 mg vit B12 diarios tiene un efecto protector en estos pacientes. Puesto que algunos estudios previos muestran cierta relación entre niveles altos de homocisteína en sangre y riesgo de sufrir un IM, es posible que la reducción que provocan el ácido fólico y la vitamina B12 en los niveles de homocisteína se comporte como factor protector.
El grupo que tomaba 80 mg consiguió una bajada media de LDL-colesterol de 14 mg/dl más que con la dosis estándar de 20 mg. Esta reducción adicional de LDL-colesterol NO se tradujo en una reducción estadísticamente significativa del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (24,5 % vs 25,7%; HR 0.86, IC95% 0.68-1,09), mortalidad por cualquier causa (16,0% vs 16,1%), mortalidad cardíaca (7,4% vs 7,3%) o ACV (4,2% vs 4,6%). La suplementación con ácido fólico + vit B12, por su parte, tampoco mostró ningún beneficio en la prevención secundaria de eventos vasculares, a pesar de disminuir un 28% los niveles basales de homocisteína.
Cabe destacar que 3 pacientes (0,05%) del grupo de simvastatina 20 mg desarrollaron miopatía frente a 53 (0,88%) en el grupo que tomaba simvastatina 80 mg. Esto supone un incremento del riesgo relativo de 1667%, y un NNH (número necesario de pacientes a tratar para producir un daño) de 122. Además, 7 personas desarrollaron rabdomiolisis en el grupo que tomaba 80 mg frente a ninguna en el grupo de 20 mg.

Luces y sombras de la vacuna del virus del papiloma humano

En pleno debate sobre la conveniencia o no de introducir la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano (VPH) en el calendario vacunal, Medicina Clínica publica una interesante reflexión sobre el tema. Lamentablemente, el artículo no está disponible de forma gratuita.
Como se sabe, en la actualidad existen 2 vacunas preventivas disponibles en el mercado; Gardasil® de Sanofi Pasteur MSD (activa frente a 4 tipos: el 16 y el 18, oncogénicos; y el 6 y el 11, causantes de verrugas genitales o condilomas) y Cervarix® de GlaxoSmithKline (activa únicamente frente a los tipos 16 y 18), de las que se desconoce si son intercambiables. Pero hay que destacar que existen más de 100 tipos del VPH; de ellos, 40 causan procesos genitales y al menos 18 se han identificado como oncógenos: 12 de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 y 59) y 6 de “probable” alto riesgo (26, 53, 66, 68, 73 y 82).

El artículo señala como ventajas de la vacunación:
· Alta inmunogenicidad (100%).
· Posible protección cruzada frente al VPH-31 Y VPH-45.
· Eficacia casi del 100% frente a las lesiones precancerosas por VPH-16 y VPH18. 
· Existencia de grandes ensayos de gran calidad metodológica.
· Buenos datos de seguridad.
· Aprobación por las principales agencias reguladoras.
· Consensos favorables de la mayoría de las sociedades científicas.Por contra, los autores señalan bastantes argumentos a tener en cuenta, y que podrían limitar la eficiencia y el coste oportunidad de la medida:

  • La infección por el VPH es causa necesaria pero no suficiente para desarrollar cáncer de cuello uterino.

  • En España la prevalencia por VPH es muy baja (1,4 – 3%) comparada con la de otros países como Francia (15%), Reino Unido (6%), Alemania (8%), Italia (9%), Dinamarca (18%)….  Lo correcto sería adecuar las políticas de vacunación a la situación epidemiológica de cada país. Como curiosidad  respecto a los factores de riesgo, destacan: ser extranjera (OR=8,1), ser divorciada (OR=6,1) y tener más de una pareja sexual (OR=2,6).

  • No se dispondrá de información sobre la duración del efecto protector y los posibles efectos adversos a largo plazo hasta que concluyan ensayos más prolongados, entre ellos uno de fase III realizado en los países nórdicos con unas 5.500 mujeres y planificado con un seguimiento de 14 años (el seguimiento medio de los ensayos de fase III de la vacuna tetravalente fue de sólo 3 años después de recibir la tercera dosis).

  • Se desconoce si se necesitarán o no dosis de recuerdo.

  • Faltan ensayos que hayan valorado como resultado las lesiones precancerosas (neoplasia intraepitelial cervical y adenocarcinoma in situ) en niñas de 9-14 años, población diana de la vacunación. Los ensayos disponibles con resultados basados en lesiones precancerosas han incluido a mujeres de 16 a 26 años.

  • Se ha afirmado que los tipos 16 y 18 son responsables del 70% de los cánceres de cérvix, pero ésto no representa la situación real en España. En nuestro país, sólo en el 55,8% de los cánceres de cérvix estaba presente el VPH-16 o VPH-18.

  •  La vacuna es muy eficaz contra 2 tipos oncogénicos (16 y 18). Se conjetura si al desaparecer estos tipos, otros VPH no vacunales ocupen su nicho ecológico. Algo parecido a  lo que ha sucedido con la vacuna heptavalente contra el neumococo. ¿Cómo explicar que la vacuna no le ha servido a quien después de vacunarse desarrolla un cáncer por otro VPH? 
  •  Falta información sobre inmunogenicidad cruzada con otros tipos de VPH.
  •  Se desconoce la efectividad de la vacuna estratificada por comportamiento sexual. En todos los ensayos el haber tenido 4 o 5 parejas constituye un criterio de exclusión. Por tanto, se desconoce la efectividad de la vacuna en la población de mayor riesgo.
  • No hay ensayos en mayores de 26 años ni en hombres.
  •  Se desconoce cuál es la mínima concentración de anticuerpos necesaria para obtener protección.
  • La vacuna contra el VPH tiene un gran coste oportunidad. Se hace especial hincapié en resaltar que el cáncer cervical es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres entre los 15 y 44 años, no se habla de otros grupos de edad. Los últimos datos del Centro Nacional de Epidemiología sitúan al cáncer de cérvix en el puesto número 15 en cuanto a mortalidad por cáncer en la mujer española. Por delante están el cáncer de mama, colorrectal o de pulmón.
  • Se desconoce el impacto que tendrá la vacunación en los programas de cribado y podría tener un efecto totalmente contrario al deseado; podría hacer creer a muchas mujeres que el cribado (test de Papanicolau) ya no es necesario. De esta forma, el número de muertes por cáncer cervical podría paradójicamente aumentar. Sería conveniente realizar en las mujeres estudios sobre creencias y actitudes frente a intervenciones médicas, en este caso, frente a la vacunación. 
  • Los beneficios de la vacunación no se recogerán antes de 2030-2035 y se desconoce la evolución de los tipos víricos, las innovaciones terapéuticas o diagnósticas que se desarrollarán en futuras décadas…. todo ello puede hacer cambiar la situación actual.