La FDA relaja el uso de metformina para pacientes con insuficiencia renal leve –moderada

FDA

Actualmente las principales guías de practica clínica recomiendan de forma unánime el uso de metformina como terapia inicial de elección en la amplia mayoría de pacientes con diabetes tipo 2. Esta posición de privilegio de la metformina no es casualidad, sino que viene avalada por numerosos ensayos clínicos y metaanálisis que demuestran los diversos beneficios de su empleo, y que se ha traducido en un considerable despliegue en su utilización, tal como podemos ver en el Informe de utilización de antidiabéticos en España 2000- 2014.

Desde el punto de vista negativo, a partir de la década de los setenta el tratamiento con metformina y otras biguanidas se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Esta circunstancia provocó la retirada del mercado de butformina y fenformina y retrasó la introducción de metformina en Estados Unidos hasta 1995. En nuestro país, su comercialización fue autorizada en 1982. Pero, ¿realmente el tratamiento con metformina se asocia a un incremento en el riesgo de desarrollar acidosis láctica? Pregunta que desde hace años ya se vienen barruntando los profesionales de nuestro entorno, y que la FDA parece que ha tenido a bien el revisar.

En la ficha técnica y etiquetado de fármacos con metformina, actualmente se indica que su uso está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min. El motivo es que este principio activo se elimina por filtración glomerular y por secreción tubular, siendo su semivida de eliminación de 6,5 horas. En caso de que la función renal esté alterada, la semivida de eliminación aumenta considerablemente, acumulándose el fármaco el plasma, y aumentando por tanto el riesgo de acidosis láctica (complicación metabólica rara, pero grave dado que tiene una alta mortalidad si no se instaura un tratamiento de forma precoz).

Pese a que en la ficha técnica se restringe su uso a aclaramientos por encima de 60 mL/min, cabe decir que existen publicadas recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico de la diabetes en pacientes con insuficiencia renal en dónde se contempla el uso de la metformina a partir de aclaramientos por encima de 45 mL/min.

Anuncia ahora la FDA que tras revisar la literatura, considera que su uso es seguro en pacientes con insuficiencia renal leve y en algunos pacientes con insuficiencia renal moderada.

Esta decisión viene sustentada además, por la existencia de estudios de base poblacional y series de casos retrospectivos llevados a cabo tanto en Estados Unidos como en otros países, en donde se observa cómo la metformina se utiliza a menudo en la práctica clínica fuera de las indicaciones actuales y se prescribe para pacientes con enfermedad renal crónica leve-moderada. La FDA considera por tanto, que su uso es “seguro”, por ello va a solicitar a los laboratorios que comercializan estos medicamentos cambios en el “etiquetado” que reflejen esta nueva información, así como recomendaciones específicas sobre el uso de la metformina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, entre las que se encuentran las siguientes:

  • Antes de iniciar un tratamiento con metformina, obtener la tasa de filtrado glomerular del paciente. Se recomienda utilizar como parámetro de función renal la tasa de filtración glomerular (eGFR), en lugar de la concentración de creatinina sérica, ya que esta tasa proporciona una mejor estimación de la función renal, considerando parámetros adicionales importantes como son la edad, sexo, raza o peso.
  • La metformina sigue estando contraindicada si eGFR < 30 mL/min/1,73 m2
  • No se recomienda iniciar un tratamiento con metformina si el eGFR está entre 30-45 mL/min/1,73 m2
  • Medir al menos una vez al año la tasa de filtrado glomerular a todos los pacientes en tratamiento con metformina. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (ancianos), esta función renal se debería monitorizar más frecuentemente.
  • Si durante el tratamiento, el filtrado cae por debajo de 45 mL/min/1,73 m2, valorar la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento. Si el filtrado desciende por debajo de 30 mL/min/1,73 m2, suspender el tratamiento con metformina.
  • Interrumpir los tratamientos con metformina antes de un contraste de imagen iodado en pacientes con filtrados entre 30-60 mL/min/1,73 m2, en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca. Reevaluar el filtrado tras las 48 horas del contraste de imagen, y si la función renal es estable, en tal caso reiniciar el tratamiento.

De momento nuestras fichas técnicas europeas siguen indicando como contraindicación cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 60 ml/min. Sí que recomiendan igualmente valorar el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento y regularmente desde su inicio una vez al año en pacientes con función renal normal y al menos, de 2 a 4 veces en pacientes con aclaramiento de creatinina próximo al límite inferior del valor normal y en pacientes de edad avanzada.

EVOLOCUMAB en hipercolesterolemia

AEMPS2012

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado el Informe de Posicionamiento Terapéutico del primer inhibidor de PCSK9 autorizado Evolocumab (Repatha®), primer principio activo de esta nueva clase de hipolipemiantes.

Recordamos su mecanismo de acción: el fármaco es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano que se une selectivamente a la PCSK9 circulante, evitando así la degradación de los receptores de LDL mediada por PCSK9. Como consecuencia, se produce una disminución en los niveles de LDL-c en plasma.

 ¿Qué nos dice el informe?

EFICACIA

 – En hipercolesterolemia primaria (poligénica y familiar heterocigótica) o hiperlipemia mixta primaria

La evaluación de la eficacia se basa en cuatro ensayos clínicos en fase 3 de 12 semanas de duración (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2 y RUTHERFORD-2), y un ensayo clínico de 52 semanas (DESCARTES).

Entre las características basales de los pacientes incluidos en estos estudios, se excluyeron a pacientes con triglicéridos en ayunas >400 mg/dl, pacientes con eventos cardiovasculares graves recientes, insuficiencia cardíaca grados III y IV, enfermedad renal o hepática grave y diabéticos tipo 1.

La reducción de LDL-c con evolocumab en estos ensayos de 12 semanas fue un 57-74% mayor que con placebo, y un 38-46% mayor que con ezetimiba.

En el ensayo DESCARTES de 52 semanas de duración, se aleatorizaba 420 mg de evolocumab una vez al mes o placebo, en pacientes que recibían previamente un tratamiento hipolipemiante optimizado, pero que no habían alcanzado su objetivo de LDL-c. La variable principal fue el % de cambio de LDL-c respecto al nivel basal, resultando una diferencia frente al tratamiento estándar de -59% (IC 95%; -64% a -55%).

Además hay datos de análisis intermedios de tres estudios de extensión abiertos que están en curso, en los cuales el efecto de reducción en los niveles de LDL-c se muestra persistente en las semanas 112 (OLSER-1), semana 24 (OLSER-2) y semana 36 (TAUSSIG).

En hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)

Se ha evaluado eficacia en base a un ensayo de fase 2/3 de 12 semanas de duración (TESLA), y un análisis intermedio de extensión abierto (TAUSSIG) que actualmente sigue en curso.

La segunda parte del ensayo TESLA aleatoriza a 49 pacientes a evolocumab 420 mg una vez al mes (33 sujetos) o placebo (16 sujetos) durante 12 semanas, los cuales no recibían aféresis, y estaban en tratamiento intensivo con estatinas, con o sin ezetimiba. La variable principal fue el porcentaje de cambio en LDL-c respecto al nivel basal en la semana 12, cuyos resultados fueron de una reducción estadísticamente significativa comparado con placebo de un -32%.

 SEGURIDAD

Los datos disponibles se basan en el seguimiento de 5.246 pacientes-año, información que proviene del seguimiento durante el desarrollo clínico del fármaco, según nº de sujetos que han recibido evolocumab durante al menos:

 6 meses: 3.549 pacientes

12 meses: 2.458 pacientes

18 meses: 1.124 pacientes

24 meses: 709 pacientes

30 meses: 491 pacientes

El nº de pacientes con hipercolesterolemia familiar severa o HFHo es más limitado (102 y 97 pacientes, respectivamente).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia han sido nasofaringitis (4,8%), infección del tracto respiratorio superior (3,2%), dolor de espalda (3,1%), artralgia (2,2%), gripe (2,3%) y náuseas (2,1%). Un análisis combinado de los estudios OSLER-1 y 2 mostró un aumento de efectos adversos neurocognitivos (confusión, amnesia, demencia) (0,9% frente a 0,3%).

Evolocumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática moderada se ha observado una  disminución en la exposición a evolocumab que podría dar lugar a un menor efecto en la disminución de los niveles de LDL-c.

La experiencia con evolocumab en población pediátrica es muy limitada. Solamente se dispone de información de 14 adolescentes con HFHo con edades a partir de 12 años sin diferencias en el perfil de seguridad.

Tampoco se dispone de información sobre la seguridad y eficacia de evolocumab en niños menores de 18 años con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta primaria.

 La información del tratamiento con evolocumab en >75 años es también limitada. De los 6.026 pacientes incluidos en los ensayos clínicos de evolocumab, 1.779 (30%) tenían ≥65 años y 223 (4%) ≥75 años.

Evolocumab no dispone de estudios específicos de morbi-mortalidad cardiovascular. Los datos se limitan a un análisis exploratorio de acontecimientos adversos cardiovasculares realizado durante los estudios de seguridad OLSER-1 y 2. Se esperan resultados para el 2018 del estudio FOURIER, ensayo clínico en el que se evaluarán resultados cardiovasculares.

 CONCLUSIÓN

 Evolocumab ha mostrado una reducción sustancial de los niveles de C-LDL en diversas poblaciones. No obstante, dada la ausencia de estudios de morbi-mortalidad en el momento actual y la limitada información sobre la seguridad a largo plazo, su uso se considerará preferentemente en las siguientes situaciones clínicas de alto riesgo cardiovascular asociadas a elevaciones importantes de C-LDL en las cuales existen opciones de tratamiento muy limitadas, siempre asociado a una dieta baja en grasas y a la dosis máxima tolerada de estatinas:

  • Pacientes ≥12 años de edad con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica que tengan mutación de receptor LDL defectuoso o mutación del gen PCSK9, en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes.
  • Pacientes adultos con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.
  • Pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria no familiar o dislipemia mixta primaria que presenten enfermedad vascular aterosclerótica clínica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.

Nuestro comentario:

Se va a comercializar como fármaco de dispensación hospitalaria a un PVL de 206,07 euros la pluma de 140 mg.

Prudencia y dar tiempo al tiempo.  Pese a que el informe de posicionamiento justifica e intenta limitar su uso a situaciones concretas, la experiencia nos dice que el campo “contraindicación o intolerancia demostrada a estatinas” puede ser una puerta ancha para que se inicien tratamientos de forma masiva en una población que masivamente hemos “estatinizado”.

La publicación del estudio FURIER nos desvelará la actual incertidumbre respecto a qué consecuencias clínicas cardiovasculares tendrá la reducción de los niveles de LDL-c con evolocumab.

Marchando una de antibióticos

bacterias2

Los estamos utilizando mal. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios nos alerta en este estupendo video que para el 2050 se preveen 40.000 muertes anuales en España debidas a infecciones bacterianas que antes eran fácilmente curables. Las bacterias nos están ganando la batalla, pero tú, yo, y todos tenemos algo que aportar.

bacterias3Y aquí va nuestro granito de arena al Plan Nacional frente a la Resistencia a Antibióticos. Desgranamos la revisión de efectividad comparada que la Agency Healthcare Research and Quality (AHRQ) publica en enero de 2016, sobre “cómo mejorar la prescripción antibiótica en infecciones agudas no complicadas del tracto respiratorio”, para las cuales los antibióticos no estarían indicados.

Se trata de una extensa revisión que selecciona y analiza 133 estudios (88 ensayos clínicos, 40 estudios observacionales y 5 revisiones sistemáticas) publicados hasta principios de 2015, en las que se abordan intervenciones educativas, campañas en los medios de comunicación, intervenciones clínicas, estrategias enfocadas a un determinado nivel asistencial (como recordatorios, auditorias clínicas y feedback, incentivos o revisiones por farmacéuticos) o intervenciones multifactoriales. Clasifican la mayoría de los estudios de una calidad modesta, y sólo incluyen trabajos publicados en ingles.

Se identifican las intervenciones con evidencia sobre la reducción de resistencias a antibióticos para mejorar la prescripción de los mismos de acuerdo a las guías, y las intervenciones que disminuyen la prescripción de antibióticos sin causar complicaciones médicas o insatisfacción en los pacientes. Miden también la calidad de los estudios y la fuerza de la evidencia, y los resultados son:

1.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos y con evidencia de no incrementar las consecuencias adversas (estas son las intervenciones que resaltan deberían aplicarse)

tabla1 resistencias

2.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos pero con evidencia nula, insuficiente o variable respecto a las consecuencias adversas (estas intervenciones los autores consideran que requieren más investigación para aclarar el efecto de las mismas)

tabla2 resistencias

Otras intervenciones que mejoran la prescripción antibiótica pero tienen efectos variables respecto a las consecuencias asociadas a su uso, son la prescripción diferida de antibióticos, el uso de proteína C reactiva, el entrenamiento en entrevista clínica y la combinación del entrenamiento en entrevista clínica más uso de proteína C reactiva. Los autores consideran sopesar el uso de estas intervenciones según la situación clínica, económica y preferencias del paciente a la hora de aplicarlas.

3.- Intervenciones con evidencia de que no producen ningún efecto de mejora en la prescripción de antibióticos. Estas son:

  • Educación sanitaria enfocada a los padres de niños menores de 2 años con otitis media aguda.
  • Uso de tests de influenza en los puntos de atención en niños.
  • Uso de timpanometría en los puntos de atención en niños.
  • Formación a médicos combinada con auditoría y feedback.

4.- Intervenciones con evidencia de que producen un efecto negativo en la prescripción de antibióticos.

El uso en niños del algoritmo de procalcitonina para adultos se ha visto que incrementa la prescripción de antibióticos y los efectos adversos.

Conclusiones

Las intervenciones con mejores evidencias dirigen hacia promover intervenciones educativas especificas dirigidas a padres/pacientes y clínicos, el uso de procalcitonina en adultos y los sistemas electrónicos de soporte en la toma de decisiones, para así reducir la prescripción antibiótica en infecciones agudas del tracto respiratorio sin causar consecuencias adversas.

Otras intervenciones también reducen la prescripción, pero la evidencia respecto a las consecuencias adversas asociadas es inexistente, insuficiente, o muy variable entre los trabajos publicados.

Los futuros estudios deberían considerar el uso de intervenciones complejas, con mejores medidas de evaluación en cuanto a efecto sobre las resistencias bacterianas, el concepto de “prescripción apropiada” y las consecuencias adversas asociadas (como hospitalizaciones). También deberían considerar la sostenibilidad, el uso de los recursos o el posible efecto modificador de diferentes factores (influencia estacional, las diferentes infecciones agudas del tracto respiratorio que se midan, la metodología empleada en considerar “prescripción apropiada”, etc).

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Dado que esta revisión se quedó con lo publicado previo a principios de 2015, consideramos interesante citar el trabajo publicado este enero de 2016 en la revista JAMA Internal Medicine por médicos de nuestra Atención Primaria española, en relación a la prescripción diferida de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio. Se trata del primer ensayo clínico que compara directamente la prescripción diferida con la prescripción inmediata fuera del ámbito anglosajón, mediante 4 estrategias.

estrategiasSe observó una ligera mayor carga y duración de los síntomas en los grupos en los que se aplicó la prescripción diferida, aunque las diferencias fueron clínicamente poco relevantes. Como resultados secundarios se midió el uso de antibióticos (disminuyó notablemente el consumo de los mismos en las ramas de prescripción diferida o no prescripción), la satisfacción de los pacientes (similar en todos los grupos) y la creencia sobre la efectividad de los antibióticos (menor en los grupos de prescripción diferida o no prescripción de antibióticos). No encontraron diferencias entre las distintas estrategias en cuanto a complicaciones, efectos adversos ni necesidad de visitas adicionales no programadas.

Los autores publican unas diapositivas (realizadas por ellos) para que el estudio pueda difundirse en sesiones clínicas de los diferentes centros de salud españoles con licencia Creative Commons.

Ahora, tú tienes algo que aportar.

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Lactancia y medicamentos

lactanciaDespués de hablar de embarazo y fármacos, toca hablar de lactancia. Cuando se apuesta por la lactancia materna, uno de los motivos que generan más ansiedad y preocupación es cuando la madre necesita tomarse uno o varios medicamentos ya sea vía oral, tópica, oftálmica, etc. Algunas de las frases más habituales que se encuentran en fichas técnicas y prospectos de los medicamentos dicen algo así como “Se desconoce si el fármaco *tal* se excreta en la leche humana”.”No se han realizado estudios en mujeres en periodo de lactación”.” No se debe utilizar el fármaco *tal* durante el periodo de lactancia.”

En Octubre de 2015, el boletín del Australian Prescriber publicó un artículo sobre medicamentos y lactancia. Pasamos a resumir lo que consideramos más destacado y útil:

Factores que influyen en la concentración del medicamento en la leche:

  • La concentración del fármaco en el plasma materno (a mayor volumen de distribución del fármaco, menor será la concentración plasmática materna, y menor por tanto la concentración en la leche).
  • % de unión a proteínas plasmáticas maternas (a mayor % de unión a proteínas plasmáticas menor será la cantidad libre en plasma, por lo que menor cantidad disponible para difundirse a la leche materna)
  • Tamaño molecular del fármaco (a mayor tamaño molecular, más difícil será que pase a la leche materna)
  • Grado de ionización. Para que atraviese las membranas el fármaco debe estar en su forma no ionizada. La regla nemotécnica es “La madre es lo básico”. El pH del plasma de la madre es 7,4, ligeramente más básico que el de la leche (pH de la leche= 7,2). Esto se traduce en que los fármacos de carácter básico suelen retenerse en la leche materna, y los de carácter ácido quedan más retenidos en el plasma materno, dificultándose así su difusión a la leche materna.
  • Liposolubilidad. Los fármacos más liposolubles pueden quedar disueltos en las gotitas de grasa de la leche y pasar así al bebé.
  • Farmacogenómica de la madre. Por ejemplo, se sabe que dosis repetidas de codeína en una madre cuyo fenotipo sea de metabolizador rápido del CYP450 2D6, acumula cantidades significativas de morfina en el plasma materno, que pasa rápidamente a la leche pudiendo causar depresión del sistema nervioso central e incluso la muerte en el bebe.

Factores que influyen en el riesgo de efectos adversos en el bebe:

  • La sincronización de la toma. Si se alimenta al bebe justo antes de tomar el medicamento, es más probable que el bebe reciba la concentración más baja posible del fármaco (Este principio no se cumple con los fármacos de larga semivida).
  • Dado que la capacidad de metabolización y excreción de los fármacos en los bebes es menor, la toxicidad de por sí de los fármacos está aumentada.
  • Biodisponibilidad oral. Algunos medicamentos presentes en la leche materna pueden ser destruidos por el intestino del bebe o no absorberse vía oral.
  • Cantidad de leche ingerida. Se estima que la cantidad de leche que toma un bebe con lactancia materna exclusiva es de 150 ml/kg/día. Cuando se ofrece el pecho sólo por la noche en bebes más mayores el volumen de leche ingerido es menor.
  • Dosis relativa en el bebe. Se refiere a la dosis que recibe el bebe, en función de la dosis que toma la madre, y se expresa como un porcentaje. Se establece por lo general que dosis relativas por encima del 10% son el dintel hipotético para empezar a preocuparse.
  • Edad del bebe. La capacidad de metabolización y excreción de los bebes al nacer es sólo de 1/3 respecto a cuando tienen 7-8 meses. Una revisión encontró que la mayoría de efectos adversos de los medicamentos ocurridos durante la lactancia acontecieron en recién nacidos de menos de dos meses de vida, y raramente suceden en bebes de más de 6 meses.
Ejemplos de fármacos contraindicados durante la lactancia (extraído y traducido de Australian Prescriber Vol 38 Nº 5 Oct 2015)
Medicamento Comentario
Amiodarona Larga semivida, molécula que contiene yodo y podría afectar la función tiroidea del bebe
Antineoplásicos Leucopenia, supresión de la médula ósea
Sales de oro Rash, nefritis, alteraciones hematológicas
Litio Lactancia sólo factible bajo rigurosa monitorización
Radio fármacos Contactar con el servicio de información obstétrico
Retinoides (orales) Riesgo potencial de efectos adversos graves

Como colofón pasamos a recopilar las dos fuentes de consulta que creemos de interés.

Base de datos puesta en marcha desde el 2002 por un grupo de pediatras españoles, que proporciona información gratuita sobre la lactancia y compatibilidad con medicamentos, plantas, enfermedades y procedimientos médicos. A fecha 2 de febrero 2016 contiene información sobre más de 1.700 productos que catalogan según una escala de riesgo de 4 niveles.

leyenda elactancia

La información se presenta mediante un breve resumen en el comentario, y se proponen alternativas de prescripción (cuando así se consideran). Hay un apartado sobre otros nombres (se expresa en otros idiomas o mediante la nomenclatura USAN u otras) , listado de marcas comerciales en diferentes países que contienen dicho principio activo, y encuadra al principio activo según el grupo farmacológico al que pertenece según la clasificación ATC de la Organización Mundial de la Salud. Continúan con un apartado que resume la farmacocinética del medicamento (en dónde sabido bien lo que hemos resumido más arriba, te puede orientar mucho).

Como dato MUY recomendable, la sección de bibliografía. Te lista y enlaza a los artículos y fuentes de información en los que se basan para clasificar ellos el riesgo. También se aporta la fecha de la última revisión. Puedes conocer que fuentes de información utilizan sistemáticamente para mantener actualizada la base de datos en la sección de Conócenos.

Se pueden ver las consultas más frecuentes desde su apartado de cifras. En el último año, el rey de las consultas fue el ibuprofeno (más de 313.000 veces consultado), seguido de paracetamol, amoxicilina, loratadina, diclofenaco,…. También se puede ver el perfil de usuario que consulta la web y los países de origen de las consultas.

En breve sacarán la versión app para dispositivos móviles.

lactmedBase de datos on-line de la U.S National Library of Medicine americana, sobre medicamentos y otros productos y lactancia. Se actualiza mensualmente y existe una versión app gratuíta para dispositivos móviles iPhone y Android.

Incorpora en los informes también un resumen, y hay un apartado específico sobre niveles de fármaco en la madre y en el bebe lactante. Utilizan la metodología Naranjo para definir si un posible efecto adverso de un medicamento en un bebe es “definido”, “probable”, “posible” o “incierto”.

También aporta fármacos alternativos (ojo, porque se refiere a medicamentos comercializados en EEUU, y ya sabemos que pueden ser diferentes a los comercializados en España), un apartado de referencias bibliográficas y la fecha de la última revisión. Utiliza la nomenclatura USAN.

Tras lo revisado, estas son las dos fuentes que nos atrevemos a citar. Nos reiteramos en que el uso de apps de las que se desconozca el origen de la información no nos atrevemos a recomendarlas, dado que no existe ningún organismo oficial sanitario propio que se dedique a evaluar la calidad de su información contenida. Y haberlas, las hay…

Boletín de la AEMPS de Febrero 2015

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El boletín de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) es una publicación mensual que recoge los nuevos medicamentos, cambios de especial interés en medicamentos ya autorizados, información sobre seguridad y otra información de interés.

Destacamos del boletín del mes de Febrero las siguientes noticias relacionadas con la seguridad de fármacos, ya que no nos llegan con el conocido formato de Notas Informativas de Seguridad de la AEMPS:

 

•    Ambroxol y bromhexina: riesgo de alergia y reacciones cutáneas

Se ha llevado a cabo en Europa una revisión del perfil de seguridad de ambroxol y bromhexina (mucolíticos de amplia utilización en nuestro país), tras la notificación de reacciones alérgicas y cutáneas graves asociadas a la administración de ambroxol. Estas reacciones incluían eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrolisis tóxica epidérmica y exantema pustuloso agudo generalizado. Ambroxol es un metabolito de bromhexina, por lo que el riesgo de reacción anafiláctica y de reacciones cutáneas graves es aplicable también a esta última.

Si bien el riesgo de presentar estas reacciones es bajo, se van a actualizar las fichas técnicas y los prospectos de los medicamentos con estos principios activos para incluir el riesgo de reacciones cutáneas graves. Se incluirá asimismo, la recomendación de interrumpir el tratamiento inmediatamente si aparecen síntomas de hipersensibilidad o reacciones cutáneas.

•    Amiodarona: Síndrome de Secreción Inadecuada de la Hormona Antidiurética (SIADH)

Se realizó una revisión de todos los casos procedentes de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas para la formulación oral y la intravenosa de amiodarona, así como una revisión de la literatura científica publicada. Tras tener en cuenta los datos disponibles, el PRAC concluyó que existe suficiente evidencia que apoya la relación causal entre amiodarona y SIADH independientemente de cuál sea la formulación administrada.
Se informará a los profesionales sanitarios y a los pacientes sobre esta reacción adversa actualizando las fichas técnicas y los prospectos de los medicamentos con amiodarona de administración intravenosa.

•    Aripiprazol: Hiperprolactinemia

La Agencia Europea de Medicamentos generó una señal de seguridad a raíz de la notificación de varios casos de hiperprolactinemia asociados a la administración de aripiprazol.

El PRAC llevó a cabo una evaluación de la posible relación entre los niveles elevados de prolactina y el uso de aripiprazol. Tras revisar los casos procedentes de notificación espontánea, así como los datos procedentes de los ensayos clínicos y de la literatura científica, ha acordado que se incluya el riesgo de hiperprolactinemia en la ficha técnica y en el prospecto de todos los medicamentos que contengan aripiprazol.

Aprovechamos para facilitar el enlace al reciente Informe de Posicionamiento Terapéutico de aripiprazol IM depot (Abilify Maintena®) publicado por la AEMPS.
 

Riesgo arritmogénico con hidroxizina

Desde hace casi un siglo es conocida la relación existente entre la prolongación del intervalo QT, el riesgo de Torsade de Pointes (una arritmia de alta mortalidad) y la muerte súbita. El síndrome de QT largo (SQTL) inducido por fármacos fue descrito en 1964 al observarse que la quinidina podía prolongar el intervalo QT e inducir arritmias graves en sujetos sanos. A pesar que inicialmente se identificó con la quinidina y otros fármacos principalmente antiarritmicos, la lista de fármacos que a dosis terapéuticas es capaz de prolongarlo, está en continuo ascenso. Basta con revisar las recientes notas de seguridad de domperidona, citalopram o escitalopram.
 
Esta toxicidad es una de las causas más comunes de la restricción de nuevos productos farmacéuticos durante las fases de investigación clínica y de la suspensión de la comercialización de productos  aprobados, como lo fue para cisaprida, grepafloxacino y tioridacina, ya que aunque la prevalencia de aparición es baja, la gravedad de un solo episodio por esta causa puede tener consecuencias mortales.
 
La historia de los antihistamínicos astemizol y terfenadina hacia finales de los noventa, determinaron que agencias reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA) y la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) elaborasen guías que describen la evaluación pre-clínica y clínica necesarias para establecer la incidencia del SQTL inducido por fármacos y su potencial arritmogénico.

 MSSSI

En este caso hablamos de la hidroxizina: antihistamínico de primera generación con indicaciones autorizadas en España para el tratamiento sintomático de la ansiedad, el prurito y la urticaria, y como pre-medicación anestésica.
 
Tras la evaluación por parte del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC), la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado una Nota Informativa sobre Nuevas restricciones de uso con Hidroxizina (Atarax®), con la finalidad de minimizar su riesgo arritmogénico.
 
El riesgo de prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (ECG) y de arritmia ventricular asociados al uso de hidroxizina, ya eran conocidos y aparecían descritos en la ficha técnica y prospecto. Una vez evaluados los datos disponibles hasta la fecha, la AEMPS recomienda:

– Contraindicar su uso en pacientes con prolongación del intervalo QT congénito o adquirido, y en aquellos pacientes  con factores de riesgo predisponentes para la prolongación del intervalo QT del ECG (por ej. enfermedad cardiovascular preexistente, historia familiar de muerte súbita, alteraciones del balance electrolítico como hipomagnesemia e hipokaliemia, bradicardia significativa y uso concomitante de medicamentos con potencial reconocido para producir prolongación del intervalo QT del electrocardiograma o torsade de pointes).

– No recomendar su uso en pacientes de edad avanzada dada la menor tasa de eliminación del fármaco y el mayor riesgo de sufrir reacciones adversas, debidas fundamentalmente a los efectos anticolinérgicos. Si a pesar de ello se utilizase, la dosis máxima diaria no debe superar los 50 mg.

– Deberá tenerse especial precaución cuando se administre hidroxizina junto a otros medicamentos con capacidad para producir hipokaliemia y/o bradicardia.

– En todo caso se deberá administrar la menor dosis de hidroxizina que resulte eficaz y durante el menor tiempo posible. Las dosis máximas diarias deberán ser las siguientes:
       En adultos: 100 mg/día
       En niños de hasta 40 kg de peso: 2 mg/kg/ día

– Se deberá indicar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico si durante el tratamiento con hidroxizina experimentan síntomas como síncope, taquicardia, palpitaciones o disnea.

 crediblemeds.jpgEl Arizona Center for Education and Research on Therapeutics (AZCERT) actualiza un completo listado que puede consultarse bajo suscripción gratuíta, de los fármacos a evitar en pacientes con síndrome de QT largo congénito, así como un listado de fármacos que pueden prolongar el intervalo QT, clasificados en tres categorías de riesgo según riesgo descrito de prolongación de intervalo QT y de Torsade de Pointes (TdP), posible riesgo descrito de de prolongación de intervalo QT, aunque poca evidencia de que aumente el riesgo de TdP, y riesgo condicional, cuando si está descrito que prolongan el intervalo QT y TdP, pero sólo en determinadas circunstancias (por ejemplo, dosis excesivas, interacciones con otros fármacos, etc…).
 
La consulta a fecha 16 de febrero, catalogaba a la hidroxizina como un fármaco con riesgo condicional. En esta Web ofrecen también las referencias encontradas en Pubmed sobre este tema, para cada uno de los principios activos de las tablas.
 

Gliflozinas: revisando su seguridad

Las gliflozinas son un nuevo grupo de antidiabéticos orales, que actúan inhibiendo de forma selectiva y reversible los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que hay en el riñón, reduciendo la reabsorción de glucosa que pasa a excretarse por la orina y disminuyendo así la glucemia. Actúan de manera independiente de los cambios de concentración de insulina o de la resistencia periférica a la insulina.
 

 
En el número 5 de Diciembre de 2014, el Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya ha publicado una interesante revisión sobre el perfil de toxicidad de las gliflozinas que intentaremos resumir:
 
Efectos adversos genitourinarios y cardiovaculares
 
– Incremento de riesgo de infecciones urinarias (4-6%), sobretodo en mujeres y en pacientes con antecedentes de infección urinaria.
–  Infecciones genitales fúngicas (5-11%), sobretodo vulvovaginitis y balanitis, a causa de la presencia de glucosuria que producen por su novedoso mecanismo de acción.
–  Hipotensión arterial (reducción de TAS de 1-5 mm Hg), insuficiente como para poder controlar la presión arterial, pero que se asocia a mareos e hipotensión postural en >75 años con insuficiencia renal o que están en tratamiento con diuréticos del asa.
– La diuresis osmótica que producen puede provocar alteraciones electrolíticas y problemas de depleción de volumen, que lleven a un incremento del hematocrito con el consiguiente aumento de riesgo de trombosis.
–  Se ha visto que tanto dapagliflozina como la canagliflozina aumentan el colesterol LDL, pero no se conoce su relevancia y si esto aumenta el riesgo de aterosclerosis. De momento, hay que esperar a los resultados de los estudios en curso sobre su seguridad cardiovascular a largo plazo.
 
 Alteración de la función renal
 
 –  Aumento de la creatinina y pequeñas reducciones reversibles del filtrado glomerular, mayores en aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada. En estos pacientes, también aumenta el riesgo de hiperpotasemia.
–  No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ClCr<60 mL/min), y hay que vigilar la función renal antes de iniciar el tratamiento y después por lo menos, una vez al año.
–  No se recomienda en >75 años dada la escasa experiencia, la vulnerabilidad de estos pacientes ya que su sensación de sed y su ingesta de líquidos es menor, y tienen más probabilidad de tener la función renal alterada o estar en tratamiento con IECAs o ARA II, entre otros.
–  La canagliflozina se asocia a una reducción del 50% de excreción de albúmina en orina en pacientes con micro o microalbuminuria, que se mantiene hasta un año.
 
 Neoplasias y trastornos óseos
 
–  Se ha descrito con dapagliflozina aumento de neoplasias de vejiga, mama y próstata. Aunque todavía no está establecida la relación causal, por precaución se desaconseja asociar este principio activo a pioglitazona. Con canagliflozina no se ha visto en los ensayos clínicos este incremento de riesgo de cánceres.
–  Las gliflozinas aumentan la excreción de calcio pudiendo provocar un hipoparatiroidismo secundario transitorio. Es un mecanismo similar a los diuréticos del asa, considerándose un factor de riesgo para desarrollar osteoporosis. De momento no se han descrito casos de cálculos renales. La densidad mineral ósea con dapagliflozina durante 1 año no mostró cambios significativos, pero los estudios con canagliflozina mostraron una pequeña reducción, que se atribuyó a los efectos de la pérdida de peso. Se observó, sin embargo, un mayor número de fracturas con canagliflozina frente a sus comparadores, sobretodo en casos de insuficiencia renal y al inicio del tratamiento.
–  En el plan de gestión de riesgos de la dapagliflozina se recomienda vigilar la aparición de tumores de vejiga, próstata y mama, el posible aumento de fracturas óseas, su seguridad cardiovascular y la toxicidad hepática.
 
En el boletín posicionan a las gliflozinas con los datos actuales de eficacia y toxicidad, como hipoglucemiantes de tercera línea, cuando otros tratamientos disponibles no se consideran adecuados.
 

 
En el Número 6 del 2014 del Boletín Infac podéis encontrar también información sobre eficacia, seguridad y lugar en la terapéutica de estos nuevos fármacos antidiabéticos. Disponen también formato de presentación Power Point que resume el boletín.

Viaje de novios, vacunas y planificación del embarazo

 

Te casas, y tu viaje de novios va a ser vuestro gran viaje, probablemente a un país lejano y exótico. Esta es la situación de muchos de los jóvenes (y no tan jóvenes) casaderos de nuestro país. Coges cita en tu centro de Vacunación Internacional, te ponen las vacunas de rigor según destino, pero… ¿preguntamos o nos preguntan allí, si llevamos idea de no tomar precauciones y encargar al bebé durante este viaje?

 

Según el “Yellow Book” de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) del 2014, (libro de referencia que se actualiza cada dos años), el capítulo 8 desarrolla las recomendaciones para viajeros con necesidades especiales. En concreto respecto a las vacunas y la planificación del embarazo dice: “Las mujeres que planeen quedarse embarazadas deben ser advertidas de que se debe esperar 4 semanas después de recibir una vacuna de virus vivo antes de concebir”.

 
Algunas de estas vacunas son:
 
Gripe (vacuna de virus vivos atenuados LAIV)
 
Rubeóla (MMR)
 
Varicela
 
Enlazamos con una tabla resumen general de Vacunas antes, durante y después del embarazo de los mismos CDC, y unas recomendaciones generales.
 

 

vacunas y embarazo

 

Y aprovechamos para resaltar la recomendación de vacunar a mujeres embarazadas de Tdap (Diferia, Tétanos y Tosferina de baja carga antigénica) entre las semanas 27 y 36 de embarazo, recomendación recogida recientemente por la Dirección General de Salud Pública de la Consellería de Sanitat en la Comunitat Valenciana, en el documento “Vacunación de las embarazadas frente a la tosferina en la Comunidad Valenciana”, y de la que nos hacemos eco gracias al estupendo blog de Pediatría Basada en Pruebas.

Menos es más: medicamentos de cuestionable beneficio en demencia avanzada

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La demencia en estadio avanzado, se caracteriza por un deterioro cognitivo severo y una dependencia funcional total. Los pacientes son incapaces de deambular solos, su capacidad verbal es mínima (<5 palabras seguidas), y es frecuente que aparezcan problemas de disfagia y aspiración. Se sabe que pese a ello, muchos pacientes reciben un promedio de entre 5 y 15 medicamentos al día.
 
En esta etapa terminal, el
Instituto Médico de EEUU recomienda desde hace años que la prescripción de medicamentos se rija únicamente por los objetivos terapéuticos primarios del cuidado de estos pacientes, debiendo minimizarse el resto. El término minimizarse, entraría dentro de lo que conocemos como deprescripción, que según Gavilán y cols confronta dos interesantes preguntas: Primera: ¿es la expectativa de vida menor que el tiempo que tarda el medicamento en obtener beneficios? Y segunda: ¿son congruentes las metas de la atención sanitaria con los objetivos de la prescripción-deprescripción?

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…Y sobre este tema versa el artículo recientemente publicado en la
revista JAMA. Presentan los resultados de un estudio transversal, sobre la prevalencia de utilización de fármacos de cuestionable beneficio, en pacientes residentes de hogares de ancianos con demencia avanzada. El trabajo cruza una base de datos de dispensación farmacéutica nacional estadounidense con cobertura de 1,3 millones de residentes, con un conjunto mínimo de datos que incluye información demográfica, funcional, médica, psicológica y del estado cognitivo de los pacientes.
 
Se incluyeron 5.406 pacientes ≥ 65 años y diagnóstico de demencia avanzada, definida como paciente con diagnóstico de enfermedad del Alzheimer u otra demencia, más una valoración con el test de
Mini-Mental State Examination (MMSE) con valores por debajo de 6 (<6 = demencia severa).  El periodo de estudio fue de Octubre 2009 a septiembre 2010. Analizaron las características de cada paciente, los centros residenciales,  y los factores que influyen en llevar pautada o no la medicación, estimando costes asociados. 

Relación de fármacos no apropiados según Holmes  HM. J Am Geriatr Soc. 2008;56(7):1306-1311

Hipolipemiantes

Memantina

Quimioterapia citotóxica

Antiplaquetarios (excluída aspirina)

Antagonistas de receptores de leucotrienos

Inhibidores de Acetilcolinesterasa

Antiestrógenos

Hormonas sexuales

Antagonistas hormonales

Inmunomoduladores

El listado de fármacos considerados de “beneficio cuestionable” en demencia avanzada se basó en criterios publicados previamente, y los costes los calcularon como promedio a 90 días del gasto farmacéutico por paciente, atribuido a esos medicamentos.
 
Resultados:
el 53,9% de los pacientes (2.911) recibían al menos un medicamento con beneficio cuestionable. De entre estos, los prescritos con más frecuencia fueron los anticolinesterásicos (36,4%), la memantina (25,2%) y los hipolipemiantes (22,4%).
 
En los análisis ajustados, tener problemas de alimentación (odds ratio ajustado [ORa]=0,68;IC95% 0,59-0,78), sonda de alimentación (Ora= 0,58; IC95% 0,48-0,70), orden de no resucitar (Ora=0,65; IC95% 0,57-0,75), e inscripción en cuidados paliativos (Ora=0,69;IC95% 0,58-0,82) ofrece una
 menor probabilidad de recibir estos medicamentos.
 
El gasto promedio de estos fármacos a 90 días fue de 816 dólares, lo que representa el 35,2% del total del gasto farmacéutico de estos pacientes.
 
Los autores concluyen que muchos de los pacientes institucionalizados en residencias de ancianos con demencia avanzada reciben medicamentos de dudoso beneficio, que implican considerables costes asociados.
 

Insuficiencia renal inducida por fármacos: La Triple Whammy

La prescripción concomitante de un IECA o un ARA II junto con un diurético y un AINE (incluído los inhibidores de la COX2), se conoce como “triple whammy”. Esta asociación de fármacos se ha visto que incrementa el riesgo de fallo renal un 30% (RR 1,31; IC 1,12-1,53), siendo este aumento de riesgo aún mayor (82%) en los primeros 30 días del inicio del triple tratamiento (RR 1,82; IC 1,35-2,46).
 
El mecanismo de acción se resume:

  
1- Durante el flujo de sangre renal normal, la angiotensina II actúa como un vasoconstrictor y promueve la reabsorción de sodio e induce la sed. Al disminuir los niveles de angiotensina II, el IECA (o ARA II) hace que se dilate la arteriola eferente, disminuyendo la presión de perfusión glomerular y reduciendo así la tasa de filtración glomerular.
 
2- Los diuréticos por otra parte, inducen a una disminución del volumen plasmático, lo que reduce también la tasa de filtración glomerular. El mismo efecto sucede en pacientes con deshidratación, insuficiencia cardíaca o sepsis, por lo que la combinación de IECA o ARA II con antiinflamatorios en estos casos debe también tomarse en consideración.

3- Las prostaglandinas mantienen la dilatación de la arteriola pre-glomerular, que promueve el flujo de sangre a través del glomérulo. Los antiinflamatorios (tanto los tradicionales como los coxibs), constriñen el flujo de sangre en el glomérulo a través de la arteriola aferente, mediante la inhibición de estas prostaglandinas.

  

Por ello, teniendo en cuenta el uso extendido de AINE en la población, en pacientes en tratamiento con IECA o ARA II y diurético se deben extremar las precauciones en la elección del tratamiento analgésico.

  

Se debería evitar el uso de esta asociación triple siempre que sea posible y de lo contrario, se recomienda monitorizar estrechamente los niveles de creatinina y de potasio, especialmente durante el primer mes de tratamiento. (Según un estudio de cohortes diseñado al efecto, en sólo el 10,7% de los pacientes con esta triple asociación se suele monitorizar la creatinina sérica y potasio).

  

Respecto a estas recomendaciones, enlazamos lo publicado por la Agencia Australiana de Seguridad de medicamentos ADRAC en 2003 y 2006. Terminamos con un resumen de un interesante trabajo en dónde se estudió la mortalidad y costes asociados al fracaso renal agudo (FRA) extrahospitalario, secundario a la combinación triple whammy. Durante 14 meses, detectaron 85 ingresos extrahospitalarios por FRA debidos a la combinación de estos fármacos, de los cuales 3 de ellos finalizaron en éxitus atribuidos directamente al FRA.  El coste de estos ingresos ascendía a 187.049 euros /año.