Aprendamos de los errores con las vacunas para COVID-19

ismpEncontramos en el Institute for Safe Medication Practices una interesante recopilación de errores que se han notificado desde mediados de diciembre hasta el 14 de enero en EEUU, derivados de la utilización de las vacunas para COVID19, tanto con la vacuna de Pfizer/BioNTech, como con la de Moderna, que traducimos y resumimos a continuación:

  1. Errores en la dilución. Suceden al introducir en los viales de Comirnaty® (vacuna que requiere de una reconstitución previa con 1,8 ml de ClNa 0,9%) demasiado diluyente, siendo por tanto las dosis ineficaces, o por el contrario, añadir menos volumen del recomendado, por lo que las dosis pueden provocar mayor número de efectos adversos o quizás más graves.

En uno de los ejemplos (rebuscado, pero que se ha notificado), se sospechó que se había mezclado la vacuna con muy poco diluyente cuando sólo quedaban 0,25 ml al intentar acceder a la quinta dosis. En este caso, las cuatro primeras dosis administradas, presumiblemente eran sobredosificaciones.

Dos supuestos recogidos en prensa:

  • No realizar la dilución del vial: Por supuesto, si no se realiza la dilución que toca, correríamos el riesgo de una importante sobredosis como sucedió en Alemania, en una residencia de tercera edad.
  • No fijarnos en los volúmenes de las dosis que cargamos en la jeringa: Al utilizar viales multidosis hay que cercionarse que el volumen de carga corresponde con 0,3 ml con Comirnaty® y con 0,5 ml con Moderna®. Si no nos fijamos, correremos el riesgo de sobredosis como sucedió en Israel, en donde a una persona le administraron lo que quedaba en un vial, que se correspondía con 4 dosis.

¿Cómo prevenir/evitar este error?

Como se indica en la ficha técnica de la vacuna de Comirnaty®, se requiere una reconstitución previa siguiendo unos pasos. El vial de origen contiene 0,45 ml, al que se le añaden 1,8 ml de ClNa al 0,9%, resultando un volumen de 2,25 ml. De ahí saldrán  5 ó 6 dosis de 0,3 ml, dependiendo del volumen muerto de la jeringuilla que se utilice (importantísimo). Si quedan sobrantes en el vial que no alcancen a una dosis completa, se debe desechar, y NO se deben combinar con volúmenes de vacunas de otros viales.

Recientemente la USP (Farmacopea de Estados Unidos) ha publicado un documento con información sobre la preparación segura en jeringas de las vacunas mRNA frente a la COVID-19. La posibilidad de precargar las dosis de vacuna en jeringas precargadas con un intervalo de 6 horas (desde la dilución y carga (Comirnaty®) o la carga (Moderna®), podría agilizar mucho el proceso de vacunación y evitar muchos errores.

fapsFarmacéutico de Atención Primaria en Inglaterra preparando el 18 de diciembre jeringas precargadas de vacuna COVID19 en un Centro de Salud. Fuente: @DudleyMedicines https://twitter.com/DudleyMedicines/status/1339709722702823426

 

 

Confusión con viales de otros medicamentos. En EEU, se encuentra aprobado para covid19 el casirivimab (AC monoclonal cuyo acondicionamiento no está identificado en la etiqueta). Los viales de la vacuna de Moderna® y estos de casirivimab tienen ambos la tapa roja, por lo que se han declarado errores de administración por confusión de viales.

 2. Desperdicios de dosis

Se han notificado desperdicios de dosis por contaminación del vial, o porque al dejar una jeringa precargada no tenía el capuchón sobre la aguja, y/o el protector de seguridad estaba bloqueado sobre la aguja, por lo que esa dosis no se podía administrar.

Otra de las causas por las que se desperdician dosis es por utilizar jeringas no apropiadas, en las que hay un volumen muerto tal que es imposible sacar la sexta dosis de los viales de Comirnaty® .

El último tercer supuesto identificado de pérdida de dosis es cuando la programación de la vacunación no contempla que las personas a las que se cita para vacunar puede que no se presenten, o se cometan errores en la citación. Esto pueden suponen pérdidas de dosis que no se pueden utilizar al día siguiente, si las dosis ya están precargadas.

  1. Administración a personas fuera del rango de edad (menores de edad)

Si, se han descrito casos de haber vacunado con Moderna® a un menor de 17 años, y a otro de 15 años que recibió la vacuna de Comirnaty®. Recordamos que están indicadas:

Comirnaty®: en  ≥16 años

Moderna®: en ≥ 18 años

  1. Errores al programar las segundas dosis

Se han declarado errores en la citación de la segunda dosis cuando se emplean formularios en donde los pacientes insertan su mail (con posibilidad de equivocarse) para recibir la cita de la segunda dosis.

  1. No estar preparado para tratar una reacción alérgica

Según la CDC, la tasa de reacciones alérgicas graves es de 11,1 por millón de dosis. La mayoría de las personas que tuvieron una reacción alérgica grave tenían un historial documentado de alergias. Conviene estar preparado para poder atender una reacción de anafilaxia, formar al personal, y asegurar los 15 minutos de espera tras la vacunación (30 minutos si tienen antecedentes)

RECOMIENDAN

  • Elegir bien los lugares de vacunación que aseguren suficiente espacio para tener a las personas en observación tras la vacunación, pudiéndolos tratar si apareciese una reacción anafiláctica, y se puedan mantener las recomendaciones de distancia social y otras.
  • Instruir y formar bien a los equipos de vacunación tanto en el almacenamiento, preparación como en la administración de las vacunas covid19. Documentarlos bien para evitar los errores más frecuentes.
  • Dispensar jeringas preparadas por los servicios de farmacia. Si es posible dentro del plazo para la estabilidad de la vacuna a temperatura ambiente (6 horas) y la programación del paciente, haga que la farmacia verifique la cantidad de vacunas necesarias cada día (para evitar el desperdicio) y dispense jeringas etiquetadas y precargadas de la vacuna para los puntos de vacunación diariamente. Verificar que la tapa de la aguja esté asegurada en todas las jeringas de vacuna antes de dispensar.
  • Si es posible, implementar doble check independiente en el proceso de dilución y preparación de la vacuna de Comirnaty®
  • Maximizar las dosis extraídas de los viales. Siempre que sea posible, utilizar jeringas / agujas de bajo volumen muerto para extraer tantas dosis como sea posible de la vacuna COVID-19 de cada vial.
  • No mezclar en las neveras los viales de las vacunas con otros medicamentos que puedan inducir a error. Almacenar cada tipo vacunas por separado. Para evitar confusiones, no almacene las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna juntas.
  • Planificar las dosis de vacunas sobrantes. Hay que asegurarse de que el proceso de programación de la vacuna sea eficiente, preciso e incluya un sistema de comunicación válido para recordar a los pacientes y confirmar sus citas. También hay que establecer un proceso estándar (por ejemplo, una lista diaria de receptores de vacuna alternativos, fácilmente disponibles) para tratar las dosis sobrantes al final de una jornada de vacunación en un punto determinado (pero dentro de los tiempos permitidos si el vial está fuera de la nevera, o ya se encuentra reconstituído). Hay que preparar vacunas en lotes pequeños, para las citas confirmadas y así minimizar las dosis sobrantes al final del día.
  • pnt anafilaxiaEstar preparado para reacciones alérgicas. En todos los puntos de vacunación se debe estar preparado para tratar inmediatamente una reacción anafiláctica. Debe de disponerse de material y medicación necesaria, con adrenalina precargada o en autoinyector. Los pacientes deben permanecer en observación al menos 15 minutos tras la vacunación (30 min si tienen antecedentes de reacciones alérgicas de cualquier gravedad a una vacuna o terapia inyectable, o antecedentes de anafilaxia debido a cualquier causa). La administración de la vacuna a pacientes con una reacción alérgica grave conocida a los ingredientes de las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna, incluido el polietilenglicol, o una reacción de cualquier gravedad al polisorbato (debido a una posible hipersensibilidad cruzada al polietilenglicol) está CONTRAINDICADA. Los pacientes con anafilaxia después de la primera dosis de vacuna no deben recibir la segunda dosis de vacuna.
  • Establecer un flujo de trabajo y de programación. La programación de la vacunación debe evitar que se cite a menores de 16 años, y en caso de pacientes de 16 y 17 años solo podrán recibir la vacuna de Pfizer-BioNTech.
  • Establecer un sistema de comunicación para confirmar todas las citas de vacunas, incluso para los pacientes programados para recibir su segunda dosis de vacuna. Si depende del correo electrónico, hay que responder a todas las entregas no confirmadas con llamadas telefónicas u otros medios de comunicación rápida. Considerar establecer una «línea directa» para preguntas sobre la programación de vacunas.
  • Notificar todos los errores de vacunas y las reacciones adversas, en España a través de notificaram.es. Los errores de medicación también pueden notificarse a través de ISMP, y en la Comunidad Valenciana, a través de SINEA. Los pacientes vacunados deben recibir una hoja de información invitándoles a notificar también cualquier sospecha de RAM a través de www.notificaram.es

msc vacunas

El 12 de enero, desde el ISMP España en colaboración con el Ministerio de Sanidad y la AEMPS, han elaborado un documento de 6 páginas sobre “Recomendaciones para utilizar con seguridad las vacunas frente a la COVID19”, dirigidas a las instituciones y profesionales sanitarios, de recomendable lectura:

 Planificar la campaña de vacunación:

  • Planificar el programa: tiempos, espacios que aseguren distanciamientos, procedimientos de limpieza, listados de pacientes a vacunar, dónde cuando y con qué vacuna, almacenamiento y conservación de vacunas, equipos de vacunación con personal necesario para minimizar errores, accesos al os sistemas informáticos para el registro y seguimiento vacunal en los puntos de vacunación, disponer de material apropiado (jeringas de volumen a apropiado,…)
  • protocolos de manejo de vacunas: documentación sobre contraindicaciones y precauciones, instrucciones para almacenar, preparar y administrar vacunas, instrucciones sobre registro de la vacunación, procedimientos de emergencia ante una RAM (reacción alérgica) y medicación necesaria, información sobre como notificar los acontecimientos adversos tras la vacunación
  • Establecer un plan para evaluar los procedimientos de la primera fase: detectar incidentes y corregir desviaciones

Informar y formar adecuadamente a los profesionales sanitarios que manejan las vacunas:

  • Materiales con información sobre las diferentes vacunas, características y puntos críticos
  • Formar en buenas prácticas, sobre los errores y las medidas para prevenirlos

Asegurar correcto almacenamiento de las vacunas:

  • Registro de Tª, cadena de frío
  • Almacenar de forma organizada las vacunas para evitar errores: separarlas de otros medicamentos, separar cada tipo de vacuna con los datos de validez (5 días en nevera desde que se extrae del ultracongelador la de Comirnaty®, y 30 días en nevera la de Moderna®), protegerlas de la luz.

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Establecer un PNT de preparación y administración de las vacunas

  • Un PNT para cada tipo de vacuna y vacunar sólo con un tipo de vacuna. Organizar zona de preparación, utilizar jeringas de volumen adecuado, verificar volumen del diluyente, trabajar en la zona con un solo vial, etiquetar jeringas preparadas utilizando etiquetas preimpresas.

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Ejemplo de etiquetas preimpresas para jeringas precargadas

  • Antes de administrar la vacuna: confirmar identidad de la persona, dosis, vacuna, historial de vacunación… Antes de la segunda dosis: comprobar tiempo transcurrido desde la primera dosis, posibles efectos adversos…. Administrar la vacuna siguiendo las medidas de protección e higiene requeridas.
  • Registrar correctamente la vacunación en el módulo específico.
  • Mantener en observación mínimo 15 minutos a la persona vacunada (30 si tiene antecedentes de reacciones alérgicas graves)

Implicar a las personas a vacunar y proporcionarles información adecuada

Información sobre beneficios y riesgos, efectos adversos frecuentes y cómo actuar, medidas de protección que deben seguir manteniéndose. Asegurarse que comprender instrucciones y el día de la segunda dosis. Obtener consentimiento oral (escrito si son personas sin capacidad de decisión).

Notificar los acontecimientos adversos a las vacunas

Notificar tanto RAM como errores de medicación con daño en la persona vacunada a través de www.notificaram.es

Muchas tareas por delante que cuando no están centralizadas, cabe realizarlas a nivel local. Que el limitante del éxito de la campaña de la vacunación para COVID19 sea sólo la disponibilidad de las vacunas! Y que lo veamos!!!

Bupropión y riesgo de síndrome serotoninérgico

sindorme serotoninérgicoLa Agencia reguladora de medicamentos Inglesa acaba de publicar una nota informativa de seguridad sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico de los medicamentos que contienen bupropión.

Este Drug Safety Update se publica a raíz de una reciente revisión Europea en la que se han identificado al menos 8 casos de síndrome serotoninérgico, debidos por la combinación con otros medicamentos con propiedades serotoninérgicas, como por ejemplo los Inhibidores Selectivos de Recaptación de Serotonina (ISRS) o los Inhibidores de la Recaptación de Serotonina y Noradrenalina (IRSNs), y unos 6 casos por sobredosis, la mayoría de ellos por toma intencional de sobredosis.

El síndrome serotoninérgico es una reacción adversa catalogada como potencialmente mortal, que puede incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anomalías neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación, rigidez) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). Si se sospecha de síndrome serotoninérgico, se debe considerar la reducción de la dosis o la discontinuación del tratamiento dependiendo de la gravedad de los síntomas.

Recomiendan para los profesionales sanitarios, en caso de que se coadministren con fármacos serotoninérgicos:

  • No superar las dosis recomendadas.
  • Recordar e informar a los pacientes sobre los síntomas relacionados con el síndrome serotoninérgico, indicando que deben contactar con su médico si aparecen tanto al inicio, como con cada cambio de dosis.
  • En caso de que aparezcan dichos síntomas, disminuir la dosis o incluso interrumpir el tratamiento (según la gravedad de los síntomas)

Según nuestras fichas técnicas españolas, tanto en las presentaciones destinadas a la deshabituación tabáquica como las que se destinan al tratamiento de episodios de depresión mayor, esta reacción adversa se ha notificado como casos postcomercialización, considerándose como condición potencialmente mortal, y recomendándose si la administración conjunta con otros agentes serotoninérgicos está clínicamente justificada, hacer un seguimiento cuidadoso del paciente especialmente durante el inicio del tratamiento y aumentos de dosis.

También existe en España comercializada una presentación de bupropión en combinación con naltrexona, indicado como coadyuvante de una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física en pacientes con obesidad, en donde no aparece esta reacción adversa descrita todavía (el medicamento es de triángulo negro invertido  ).

En las presentaciones como monocomponente, la dosis inicial es de 150 mg al día durante días/semanas (según indicación), pudiéndose aumentar la dosis hasta 300 mg al día como dosis máxima diaria. Dependiendo de la formulación prescrita, la administración de estos 300 mg sería una o dos dosis (si son comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada se administra 2 veces al día, pero si son comprimidos de liberación modificada, una vez al día, importante cara a establecer bien los intervalos entre dosis según presentación). Los comprimidos, como se puede uno imaginar, no se deben partir, triturar o masticar ya que esto puede conducir a un incremento del riesgo de efectos adversos incluyendo convulsiones.

FDA refuerza las advertencias de uso de montelukast en rinitis alérgica y asma

El montelukast está indicado para el tratamiento del asma, como terapia adicional en los pacientes con asma persistente de leve a moderada, no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y en quienes los beta‑agonistas de acción corta “a demanda” no permiten un control clínico adecuado del asma. En aquellos pacientes asmáticos en los que montelukast está indicado para el asma, también puede proporcionar alivio sintomático de la rinitis alérgica estacional. También está indicado en la profilaxis del asma cuando el componente principal sea la broncoconstricción inducida por el ejercicio.

Después de una  revaluación de los beneficios y riesgos del uso de montelukast, la FDA ha decidido incorporar una advertencia más llamativa sobre los posibles efectos adversos psiquiátricos, incluidos los pensamientos o acciones suicidas. Pese a que esta información ya se incluía en ficha técnica, FDA considera que muchos profesionales sanitarios, pacientes y cuidadores no son conscientes de estos riesgos, y se siguen informando suicidios y otros eventos adversos con montelukast. Read more FDA refuerza las advertencias de uso de montelukast en rinitis alérgica y asma

¡Atención con las quinolonas!

Las cartas de seguridad dirigidas a los profesionales sanitarios son comunicaciones individualizadas que las compañías farmacéuticas, como titulares de la autorización de comercialización, envían directamente a los profesionales sanitarios para comunicar nueva información importante de seguridad (también conocidas como “Dear Doctor Letters” y actualmente como “Direct Healthcare Professional Communications” o “DHPC”).

Recientemente se ha publicado en la página web de la AEMPS una carta dirigida a profesionales sanitarios sobre Quinolonas y Fluorquinolonas.

 Antecedentes:

Las quinolonas son un grupo de fármacos ampliamente utilizado, no exento de riesgos. Sus reacciones adversas vienen recogiéndose desde hace décadas, encontrando por ejemplo, información sobre las alteraciones tendinosas en el boletín ADRAC Australiano en 2002. También desde el otro lado del charco, la FDA ha publicado diversas notas informativas relacionadas con los efectos adversos de las quinolonas y sus restricciones de uso en dicho país:

12/05/2016- Nota informativa sobre reacciones adversas graves que hacen  que la relación beneficio- riesgo sea desfavorable en pacientes con  sinusitis bacteriana aguda, en la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica  y  en infecciones del tracto urinario sin complicaciones

26/07/2016- Nota informativa sobre advertencias de efectos adversos incapacitantes y potencialmente permanentes en tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central que pueden ocurrir juntos en el mismo paciente. Restricción de uso en sinusitis bacteriana aguda, exacerbación de bronquitis crónica y para infecciones del tracto urinario sin complicaciones.

10/07/2018- Nota informativa sobre hipoglucemias graves que pueden desencadenar coma y efectos adversos de tipo mental

20/12/2018- Nota informativa sobre  riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas

Aquí en Europa, recientemente el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha evaluado el impacto que las reacciones adversas incapacitantes, de duración prolongada y potencialmente irreversibles pueden aparecer en pacientes tratados con estos fármacos, en concreto reacciones adversas del sistema nervioso (neuropatía periférica, psicosis, ansiedad, insomnio, depresión, alucinaciones, pensamientos autolíticos, confusión, alteraciones de la audición o la visión, o de los sentidos del gusto y el olfato)  y/o reacciones adversas musculoesqueléticas (tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, artralgia y edema articular).

También hay que recordar que en octubre 2018 ya se emitió otra carta informativa dirigida a profesionales, sobre riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas, especialmente en personas mayores, considerándose como un factor de riesgo que predispone a ello varios tipos de síndromes, ser hipertenso o sufrir aterosclerosis.

En base a lo anterior, la AEMPS emitió una Nota Informativa de Seguridad en octubre de 2018.

En marzo de 2019, tras confirmarse las recomendaciones del PRAC por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA, y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea, se han publicado finalmente las modificaciones de las secciones relevantes de la información del producto que deberán aplicarse, también aquí en España.

El resumen:

 Estos medicamentos no deben prescribirse:

  • para el tratamiento de infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda)
  • para la profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de las vías urinarias bajas
  • para infecciones no bacterianas, por ejemplo, prostatitis no bacteriana (crónica)
  • para infecciones de leves a moderadas (incluidas cistitis no complicadas,exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinosinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda), a menos que otros antibióticos comúnmente recomendados para estas infecciones se consideren inadecuados
  • a pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves tras la administración de este tipo de antibióticos

Estos medicamentos deberán prescribirse con especial precaución a personas de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, pacientes que hayan recibido trasplantes de órganos sólidos y pacientes tratados concomitantemente con corticosteroides, ya que en estos grupos, el riesgo de sufrir tendinitis y rotura tendinosa puede  verse aumentado.  Se debe evitar el uso concomitante de corticosteroides con fluoroquinolonas.

Se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento y acudan al médico ante la aparición de los primeros signos /síntomas sugestivos de una reacción adversa grave, como por ejemplo: tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, dolor y/o tumefacción articular, neuropatía periférica y efectos sobre el sistema nervioso central.

Más detalle de las modificaciones, para cada uno de los principios activos aquí.

Reflexión y guante:

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Dado que estos antibióticos están siendo utilizados – entre otros- para infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda), ¿veremos un desplazamiento de la prescripción hacia otros antibióticos, o aprovecharemos esta oportunidad para disminuir la prescripción de antibióticos en estas patologías, y descender así nuestras altas cifras de consumos de antibióticos?

Fluconazol oral (a cualquier dosis) y riesgo de aborto espontáneo

El fluconazol es un antifúngico triazólico que inhibe la enzima CYP51, la cual interviene en la formación del ergosterol, esencial para la formación de las paredes celulares de los hongos. En humanos, el funcionamiento de la CYP51 es necesario para la síntesis del colesterol, el cual se requiere durante la formación de los tejidos en la fase embrionaria.

Se estima que el 10% de las mujeres embarazadas sufren candidiasis vulvovaginales, las cuales se diferencias de las vaginosis bacterianas o las trichomoniasis vaginales por las características del flujo y por los cambios locales.

tratamiento vulvovaginitisSe considera como tratamiento de primera línea para la vulvovaginitis candidiásica el uso de azoles tópicos (clotrimazol 500mg monodosis intravaginal,  o clotrimazol 1% crema 5g/24 horas durante 7 dias intravaginal, o coltrimazol 2% crema 5 g/24 horas durante 3 días intravaginal). El uso de 150 mg monodosis  vía oral de fluconazol se considera en las recomendaciones generales como la alternativa a la vía tópica, por lo que puede ser que estemos tratando a mujeres embarazadas con fluconazol oral durante los inicios de la gestación, cuando todavía no está confirmado el embarazo.

Se ha publicado en la revista CMAJ un estudio de casos y controles, retrospectivo de base poblacional, en donde se analiza la asociación de diversas dosis orales de fluconazol y sus resultados sobre el embarazo.

El estudio analiza información de 441.949 mujeres de la cohorte de embarazadas de Quebec desde 1998 a 2015, identificando a expuestas a dosis bajas (≤150 mg) y dosis altas (>150 mg) de fluconazol, y mujeres no expuestas al fármaco durante sus embarazos. Se analiza el riesgo de abortos espontáneos, el riesgo de malformaciones congénitas mayores y el riesgo de mortinatos (nacido muerto con un peso ≥500g o con ≥20 semanas), de forma separada.

Para cada caso de aborto espontáneo o mortinato se randomizan 5 controles pareando mediante un método de muestreo de densidad de incidencia según edad gestacional y diagnóstico de aborto espontáneo o mortinato, y el año del último periodo menstrual. Para los casos de malformaciones congénitas, se consideran como controles todos los recién nacidos de la cohorte.

Se incluyeron para el análisis de abortos espontáneos a 320.868 embarazadas, 226.599 para las malformaciones congénitas y 7.832 para el análisis de mortinatalidad.

El uso de fluconazol durante los primeros meses del embarazo se asoció con un incremento de riesgo de aborto espontáneo frente a la no exposición, tanto para las expuestas a dosis bajas (345 casos en expuestas, OR: 2,23 (IC 95% 1,96-2,54)), como para las expuestas a dosis altas (249 casos, OR: 3,20 (IC 95% 2,73-3,75).

La exposición durante el primer trimestre no incrementó el riesgo de malformaciones congénitas mayores, pero el uso de altas dosis durante el primer trimestre si resultó significativo para un incremento de riesgo de anomalías en el cierre septal cardíaco (OR: 1,81 IC 95% 1,04-3,14) comparados con la no exposición. No encontraron asociación entre la exposición al fluconazol durante el embarazo y el riesgo de mortinatalidad.

Este trabajo, refuerza la información contenida en la  ficha técnica de las presentaciones orales de fluconazol comercializadas en España, dónde en el apartado 4.6 encontramos:

“Un estudio observacional ha indicado un mayor riesgo de aborto espontáneo en las mujeres tratadas con fluconazol durante el primer trimestre. Se han notificado casos de malformaciones congénitas múltiples (como braquicefalia, displasia del oído, fontanela anterior grande, arqueamiento del fémur y sinostosis radio-humeral) en lactantes cuyas madres habían sido tratadas durante tres meses o más con dosis altas (400-800 mg al día) de fluconazol debido a la coccidioidomicosis. La relación entre los efectos mencionados y el empleo de fluconazol no está clara.

 Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No debe utilizarse fluconazol durante el embarazo, a las dosis habituales y en tratamientos a corto plazo, a menos que sea claramente necesario.

No debe utilizarse fluconazol durante el embarazo, a dosis altas y/o en tratamientos prolongados, excepto para las infecciones potencialmente mortales.”

 Si algo debemos recordar es que hay que sopesar siempre la relación beneficio/riesgo de los medicamentos, más aún cuando indicamos un fármaco en una mujer embarazada. Los estudios epidemiológicos postcomercialización  son los que nos suelen descubrir los defectos congénitos inducidos por los fármacos, de ahí la importancia de notificar cualquier sospecha de reacción adversa que aparezca durante el embarazo y/o en los recién nacidos (a corto medio y/o largo plazo).

Penfigoide ampolloso inducido por gliptinas

penfigoide ampollosoEl penfigoide ampolloso es un tipo de enfermedad ampollosa autoinmune, con una incidencia muy baja entre la población, habiendo estudios que sugieren un aumento de la incidencia en los últimos años.

Suele ser de curso crónico, afectando considerablemente la calidad de vida de los pacientes. Aparece en personas de edad avanzada y se caracteriza por la presencia de ampollas subepidérmicas.

En términos generales, el diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas, los hallazgos histopatológicos y la inmunofluorescencia directa.

Desde la publicación del primer caso de penfigoide ampolloso por sulfasalazina en 1970, un gran núlistado fármacos causantes penfigoidemero de fármacos (espironolactona, furosemida, cloroquina, beta-bloqueantes y varios antibióticos) se han relacionado con esta enfermedad.

 Recientemente, varias publicaciones de series de casos asocian la aparición de penfigoide ampolloso con los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV, conocidos también como gliptinas (ver referencias en tabla)

Béné J, Moulis G, Bennani I, et al. Bullous pemphigoid and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a case-noncase study in the French Pharmacovigilance Database. Br J Dermatol. 2016; 175(2):296-301. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031194
García M, Aranburu MA, Palacios-Zabalza I, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors induced bullous pemphigoid: a case report and analysis of cases reported in the European pharmacovigilance database. J Clin Pharm Ther. 2016;41(3): 368-370. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191539
Keseroglu HO, Taş-Aygar G, Gönül M et al. A case of bullous pemphigoid induced by vildagliptin. Cutan Ocul Toxicol. 2016; 11:1-2. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27460861
Haber R, Fayad AM, Stephan F, et al. Bullous pemphigoid associated with linagliptin treatment. JAMA Dermatol. 2016; 152(2):224-226.Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2458755
Pasmatzi E, Monastirli A, Habeos J, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors cause bullous pemphigoid in diabetic patients: report of two cases. Diabetes Care. 2011; 34:e133.Disponible en: http://care.diabetesjournals.org/content/34/8/e133
Skandalis K, Spirova M, Gaitanis G, et al. Drug-induced bullous pemphigoid in diabetes mellitus patients receiving dipeptidyl peptidase-IV inhibitors plus metformin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:249-253.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21466592
Aouidad I, Fite C, Marinho E, et al. A case report of bullous pemphigoid induced by dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. JAMA Dermatol. 2013;149:243-245. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23426497
Attaway A, Mersfelder TL, Vaishnav S, Baker JK. Bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. A case report and review of literature. J Dermatol Case Rep. 2014;8:24-28.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24748908
Béné J, Jacobsoone A, Coupe P, et al. Bullous pemphigoid induced by vildagliptin: a report of three cases. Fundam Clin Pharmacol. 2015;29:112-114. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/fcp.12083
Mendonça FM, Martın-Gutierrez FJ, Rıos-Martın JJ, Camacho-Martinez F. Three cases of bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: One  due to linagliptin. Dermatology. 2016;232(2):249-253. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26820308
López-Sánchez G, Reyna-Villamil E. Penfigoide ampolloso inducido por vildagliptina. Avan Biomed 2016; 5: 46-9.  Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5505269  
Khalaf Kridin MD, Reuven Bergman MD. Association of bullous Penphigoid With Dipeptidyl-Peptidase 4 Inhibitors in Patients with Diabetes: Estimating the Risk of the New Agents and Characterizing the Patients.  JAMA Dermatol. 2018 Aug 8. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.2352. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30090931

 ¿La explicación? La enzima DPP-IV degrada el péptido similar al glucagón 1, el cuál es un potente estimulador de la producción y secreción de insulina. La DPP-IV, presente como una molécula en la superficie celular en las células inmunes, también juega un importante papel coestimulador en la activación inmune. Los casos publicados en la literatura de penfigoide ampolloso asociado a gliptinas  se describen tras 2-13 meses del inicio del tratamiento con las mismas, de ahí que sea difícil en ocasiones detectar y/o atribuir esta reacción adversa.

Esta información, sumada a los resultados de los estudios de vigilancia post-comercialización de las diferentes gliptinas, ha conducido a que dicha reacción adversa se recoja en las fichas técnicas, tanto de vildagliptina, sitagliptina y linagliptina (solas o en combinación), recomendándose en el apartado de precauciones de empleo de estos medicamentos que ante sospecha de presencia de penfigoide ampolloso, el tratamiento con la gliptina debe interrumpirse.

 Una reciente revisión publicada en la revista Jama Dermatology en la que se estima el riesgo de desarrollo de penfigoide ampolloso asociado a la exposición a gliptinas, también concluye que ante la aparición de penfigoide ampolloso  en pacientes diabéticos tratados con gliptinas, se deben interrumpir dichos tratamientos.

Dado que se considera un tipo de reacción adversa que sucede a largo plazo, y está establecida en fichas técnicas como de «frecuencia no conocida», en caso de sospecha de esta reacción adversa sería conveniente que se notifiquen al sistema de Farmacovigilancia.

La FDA relaja el uso de metformina para pacientes con insuficiencia renal leve –moderada

FDA

Actualmente las principales guías de practica clínica recomiendan de forma unánime el uso de metformina como terapia inicial de elección en la amplia mayoría de pacientes con diabetes tipo 2. Esta posición de privilegio de la metformina no es casualidad, sino que viene avalada por numerosos ensayos clínicos y metaanálisis que demuestran los diversos beneficios de su empleo, y que se ha traducido en un considerable despliegue en su utilización, tal como podemos ver en el Informe de utilización de antidiabéticos en España 2000- 2014.

Desde el punto de vista negativo, a partir de la década de los setenta el tratamiento con metformina y otras biguanidas se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Esta circunstancia provocó la retirada del mercado de butformina y fenformina y retrasó la introducción de metformina en Estados Unidos hasta 1995. En nuestro país, su comercialización fue autorizada en 1982. Pero, ¿realmente el tratamiento con metformina se asocia a un incremento en el riesgo de desarrollar acidosis láctica? Pregunta que desde hace años ya se vienen barruntando los profesionales de nuestro entorno, y que la FDA parece que ha tenido a bien el revisar.

En la ficha técnica y etiquetado de fármacos con metformina, actualmente se indica que su uso está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min. El motivo es que este principio activo se elimina por filtración glomerular y por secreción tubular, siendo su semivida de eliminación de 6,5 horas. En caso de que la función renal esté alterada, la semivida de eliminación aumenta considerablemente, acumulándose el fármaco el plasma, y aumentando por tanto el riesgo de acidosis láctica (complicación metabólica rara, pero grave dado que tiene una alta mortalidad si no se instaura un tratamiento de forma precoz).

Pese a que en la ficha técnica se restringe su uso a aclaramientos por encima de 60 mL/min, cabe decir que existen publicadas recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico de la diabetes en pacientes con insuficiencia renal en dónde se contempla el uso de la metformina a partir de aclaramientos por encima de 45 mL/min.

Anuncia ahora la FDA que tras revisar la literatura, considera que su uso es seguro en pacientes con insuficiencia renal leve y en algunos pacientes con insuficiencia renal moderada.

Esta decisión viene sustentada además, por la existencia de estudios de base poblacional y series de casos retrospectivos llevados a cabo tanto en Estados Unidos como en otros países, en donde se observa cómo la metformina se utiliza a menudo en la práctica clínica fuera de las indicaciones actuales y se prescribe para pacientes con enfermedad renal crónica leve-moderada. La FDA considera por tanto, que su uso es “seguro”, por ello va a solicitar a los laboratorios que comercializan estos medicamentos cambios en el “etiquetado” que reflejen esta nueva información, así como recomendaciones específicas sobre el uso de la metformina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, entre las que se encuentran las siguientes:

  • Antes de iniciar un tratamiento con metformina, obtener la tasa de filtrado glomerular del paciente. Se recomienda utilizar como parámetro de función renal la tasa de filtración glomerular (eGFR), en lugar de la concentración de creatinina sérica, ya que esta tasa proporciona una mejor estimación de la función renal, considerando parámetros adicionales importantes como son la edad, sexo, raza o peso.
  • La metformina sigue estando contraindicada si eGFR < 30 mL/min/1,73 m2
  • No se recomienda iniciar un tratamiento con metformina si el eGFR está entre 30-45 mL/min/1,73 m2
  • Medir al menos una vez al año la tasa de filtrado glomerular a todos los pacientes en tratamiento con metformina. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (ancianos), esta función renal se debería monitorizar más frecuentemente.
  • Si durante el tratamiento, el filtrado cae por debajo de 45 mL/min/1,73 m2, valorar la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento. Si el filtrado desciende por debajo de 30 mL/min/1,73 m2, suspender el tratamiento con metformina.
  • Interrumpir los tratamientos con metformina antes de un contraste de imagen iodado en pacientes con filtrados entre 30-60 mL/min/1,73 m2, en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca. Reevaluar el filtrado tras las 48 horas del contraste de imagen, y si la función renal es estable, en tal caso reiniciar el tratamiento.

De momento nuestras fichas técnicas europeas siguen indicando como contraindicación cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 60 ml/min. Sí que recomiendan igualmente valorar el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento y regularmente desde su inicio una vez al año en pacientes con función renal normal y al menos, de 2 a 4 veces en pacientes con aclaramiento de creatinina próximo al límite inferior del valor normal y en pacientes de edad avanzada.

EVOLOCUMAB en hipercolesterolemia

AEMPS2012

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado el Informe de Posicionamiento Terapéutico del primer inhibidor de PCSK9 autorizado Evolocumab (Repatha®), primer principio activo de esta nueva clase de hipolipemiantes.

Recordamos su mecanismo de acción: el fármaco es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano que se une selectivamente a la PCSK9 circulante, evitando así la degradación de los receptores de LDL mediada por PCSK9. Como consecuencia, se produce una disminución en los niveles de LDL-c en plasma.

 ¿Qué nos dice el informe?

EFICACIA

 – En hipercolesterolemia primaria (poligénica y familiar heterocigótica) o hiperlipemia mixta primaria

La evaluación de la eficacia se basa en cuatro ensayos clínicos en fase 3 de 12 semanas de duración (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2 y RUTHERFORD-2), y un ensayo clínico de 52 semanas (DESCARTES).

Entre las características basales de los pacientes incluidos en estos estudios, se excluyeron a pacientes con triglicéridos en ayunas >400 mg/dl, pacientes con eventos cardiovasculares graves recientes, insuficiencia cardíaca grados III y IV, enfermedad renal o hepática grave y diabéticos tipo 1.

La reducción de LDL-c con evolocumab en estos ensayos de 12 semanas fue un 57-74% mayor que con placebo, y un 38-46% mayor que con ezetimiba.

En el ensayo DESCARTES de 52 semanas de duración, se aleatorizaba 420 mg de evolocumab una vez al mes o placebo, en pacientes que recibían previamente un tratamiento hipolipemiante optimizado, pero que no habían alcanzado su objetivo de LDL-c. La variable principal fue el % de cambio de LDL-c respecto al nivel basal, resultando una diferencia frente al tratamiento estándar de -59% (IC 95%; -64% a -55%).

Además hay datos de análisis intermedios de tres estudios de extensión abiertos que están en curso, en los cuales el efecto de reducción en los niveles de LDL-c se muestra persistente en las semanas 112 (OLSER-1), semana 24 (OLSER-2) y semana 36 (TAUSSIG).

En hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)

Se ha evaluado eficacia en base a un ensayo de fase 2/3 de 12 semanas de duración (TESLA), y un análisis intermedio de extensión abierto (TAUSSIG) que actualmente sigue en curso.

La segunda parte del ensayo TESLA aleatoriza a 49 pacientes a evolocumab 420 mg una vez al mes (33 sujetos) o placebo (16 sujetos) durante 12 semanas, los cuales no recibían aféresis, y estaban en tratamiento intensivo con estatinas, con o sin ezetimiba. La variable principal fue el porcentaje de cambio en LDL-c respecto al nivel basal en la semana 12, cuyos resultados fueron de una reducción estadísticamente significativa comparado con placebo de un -32%.

 SEGURIDAD

Los datos disponibles se basan en el seguimiento de 5.246 pacientes-año, información que proviene del seguimiento durante el desarrollo clínico del fármaco, según nº de sujetos que han recibido evolocumab durante al menos:

 6 meses: 3.549 pacientes

12 meses: 2.458 pacientes

18 meses: 1.124 pacientes

24 meses: 709 pacientes

30 meses: 491 pacientes

El nº de pacientes con hipercolesterolemia familiar severa o HFHo es más limitado (102 y 97 pacientes, respectivamente).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia han sido nasofaringitis (4,8%), infección del tracto respiratorio superior (3,2%), dolor de espalda (3,1%), artralgia (2,2%), gripe (2,3%) y náuseas (2,1%). Un análisis combinado de los estudios OSLER-1 y 2 mostró un aumento de efectos adversos neurocognitivos (confusión, amnesia, demencia) (0,9% frente a 0,3%).

Evolocumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática moderada se ha observado una  disminución en la exposición a evolocumab que podría dar lugar a un menor efecto en la disminución de los niveles de LDL-c.

La experiencia con evolocumab en población pediátrica es muy limitada. Solamente se dispone de información de 14 adolescentes con HFHo con edades a partir de 12 años sin diferencias en el perfil de seguridad.

Tampoco se dispone de información sobre la seguridad y eficacia de evolocumab en niños menores de 18 años con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta primaria.

 La información del tratamiento con evolocumab en >75 años es también limitada. De los 6.026 pacientes incluidos en los ensayos clínicos de evolocumab, 1.779 (30%) tenían ≥65 años y 223 (4%) ≥75 años.

Evolocumab no dispone de estudios específicos de morbi-mortalidad cardiovascular. Los datos se limitan a un análisis exploratorio de acontecimientos adversos cardiovasculares realizado durante los estudios de seguridad OLSER-1 y 2. Se esperan resultados para el 2018 del estudio FOURIER, ensayo clínico en el que se evaluarán resultados cardiovasculares.

 CONCLUSIÓN

 Evolocumab ha mostrado una reducción sustancial de los niveles de C-LDL en diversas poblaciones. No obstante, dada la ausencia de estudios de morbi-mortalidad en el momento actual y la limitada información sobre la seguridad a largo plazo, su uso se considerará preferentemente en las siguientes situaciones clínicas de alto riesgo cardiovascular asociadas a elevaciones importantes de C-LDL en las cuales existen opciones de tratamiento muy limitadas, siempre asociado a una dieta baja en grasas y a la dosis máxima tolerada de estatinas:

  • Pacientes ≥12 años de edad con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica que tengan mutación de receptor LDL defectuoso o mutación del gen PCSK9, en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes.
  • Pacientes adultos con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.
  • Pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria no familiar o dislipemia mixta primaria que presenten enfermedad vascular aterosclerótica clínica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.

Nuestro comentario:

Se va a comercializar como fármaco de dispensación hospitalaria a un PVL de 206,07 euros la pluma de 140 mg.

Prudencia y dar tiempo al tiempo.  Pese a que el informe de posicionamiento justifica e intenta limitar su uso a situaciones concretas, la experiencia nos dice que el campo “contraindicación o intolerancia demostrada a estatinas” puede ser una puerta ancha para que se inicien tratamientos de forma masiva en una población que masivamente hemos “estatinizado”.

La publicación del estudio FURIER nos desvelará la actual incertidumbre respecto a qué consecuencias clínicas cardiovasculares tendrá la reducción de los niveles de LDL-c con evolocumab.

Marchando una de antibióticos

bacterias2

Los estamos utilizando mal. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios nos alerta en este estupendo video que para el 2050 se preveen 40.000 muertes anuales en España debidas a infecciones bacterianas que antes eran fácilmente curables. Las bacterias nos están ganando la batalla, pero tú, yo, y todos tenemos algo que aportar.

bacterias3Y aquí va nuestro granito de arena al Plan Nacional frente a la Resistencia a Antibióticos. Desgranamos la revisión de efectividad comparada que la Agency Healthcare Research and Quality (AHRQ) publica en enero de 2016, sobre “cómo mejorar la prescripción antibiótica en infecciones agudas no complicadas del tracto respiratorio”, para las cuales los antibióticos no estarían indicados.

Se trata de una extensa revisión que selecciona y analiza 133 estudios (88 ensayos clínicos, 40 estudios observacionales y 5 revisiones sistemáticas) publicados hasta principios de 2015, en las que se abordan intervenciones educativas, campañas en los medios de comunicación, intervenciones clínicas, estrategias enfocadas a un determinado nivel asistencial (como recordatorios, auditorias clínicas y feedback, incentivos o revisiones por farmacéuticos) o intervenciones multifactoriales. Clasifican la mayoría de los estudios de una calidad modesta, y sólo incluyen trabajos publicados en ingles.

Se identifican las intervenciones con evidencia sobre la reducción de resistencias a antibióticos para mejorar la prescripción de los mismos de acuerdo a las guías, y las intervenciones que disminuyen la prescripción de antibióticos sin causar complicaciones médicas o insatisfacción en los pacientes. Miden también la calidad de los estudios y la fuerza de la evidencia, y los resultados son:

1.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos y con evidencia de no incrementar las consecuencias adversas (estas son las intervenciones que resaltan deberían aplicarse)

tabla1 resistencias

2.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos pero con evidencia nula, insuficiente o variable respecto a las consecuencias adversas (estas intervenciones los autores consideran que requieren más investigación para aclarar el efecto de las mismas)

tabla2 resistencias

Otras intervenciones que mejoran la prescripción antibiótica pero tienen efectos variables respecto a las consecuencias asociadas a su uso, son la prescripción diferida de antibióticos, el uso de proteína C reactiva, el entrenamiento en entrevista clínica y la combinación del entrenamiento en entrevista clínica más uso de proteína C reactiva. Los autores consideran sopesar el uso de estas intervenciones según la situación clínica, económica y preferencias del paciente a la hora de aplicarlas.

3.- Intervenciones con evidencia de que no producen ningún efecto de mejora en la prescripción de antibióticos. Estas son:

  • Educación sanitaria enfocada a los padres de niños menores de 2 años con otitis media aguda.
  • Uso de tests de influenza en los puntos de atención en niños.
  • Uso de timpanometría en los puntos de atención en niños.
  • Formación a médicos combinada con auditoría y feedback.

4.- Intervenciones con evidencia de que producen un efecto negativo en la prescripción de antibióticos.

El uso en niños del algoritmo de procalcitonina para adultos se ha visto que incrementa la prescripción de antibióticos y los efectos adversos.

Conclusiones

Las intervenciones con mejores evidencias dirigen hacia promover intervenciones educativas especificas dirigidas a padres/pacientes y clínicos, el uso de procalcitonina en adultos y los sistemas electrónicos de soporte en la toma de decisiones, para así reducir la prescripción antibiótica en infecciones agudas del tracto respiratorio sin causar consecuencias adversas.

Otras intervenciones también reducen la prescripción, pero la evidencia respecto a las consecuencias adversas asociadas es inexistente, insuficiente, o muy variable entre los trabajos publicados.

Los futuros estudios deberían considerar el uso de intervenciones complejas, con mejores medidas de evaluación en cuanto a efecto sobre las resistencias bacterianas, el concepto de “prescripción apropiada” y las consecuencias adversas asociadas (como hospitalizaciones). También deberían considerar la sostenibilidad, el uso de los recursos o el posible efecto modificador de diferentes factores (influencia estacional, las diferentes infecciones agudas del tracto respiratorio que se midan, la metodología empleada en considerar “prescripción apropiada”, etc).

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Dado que esta revisión se quedó con lo publicado previo a principios de 2015, consideramos interesante citar el trabajo publicado este enero de 2016 en la revista JAMA Internal Medicine por médicos de nuestra Atención Primaria española, en relación a la prescripción diferida de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio. Se trata del primer ensayo clínico que compara directamente la prescripción diferida con la prescripción inmediata fuera del ámbito anglosajón, mediante 4 estrategias.

estrategiasSe observó una ligera mayor carga y duración de los síntomas en los grupos en los que se aplicó la prescripción diferida, aunque las diferencias fueron clínicamente poco relevantes. Como resultados secundarios se midió el uso de antibióticos (disminuyó notablemente el consumo de los mismos en las ramas de prescripción diferida o no prescripción), la satisfacción de los pacientes (similar en todos los grupos) y la creencia sobre la efectividad de los antibióticos (menor en los grupos de prescripción diferida o no prescripción de antibióticos). No encontraron diferencias entre las distintas estrategias en cuanto a complicaciones, efectos adversos ni necesidad de visitas adicionales no programadas.

Los autores publican unas diapositivas (realizadas por ellos) para que el estudio pueda difundirse en sesiones clínicas de los diferentes centros de salud españoles con licencia Creative Commons.

Ahora, tú tienes algo que aportar.

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Lactancia y medicamentos

lactanciaDespués de hablar de embarazo y fármacos, toca hablar de lactancia. Cuando se apuesta por la lactancia materna, uno de los motivos que generan más ansiedad y preocupación es cuando la madre necesita tomarse uno o varios medicamentos ya sea vía oral, tópica, oftálmica, etc. Algunas de las frases más habituales que se encuentran en fichas técnicas y prospectos de los medicamentos dicen algo así como “Se desconoce si el fármaco *tal* se excreta en la leche humana”.”No se han realizado estudios en mujeres en periodo de lactación”.” No se debe utilizar el fármaco *tal* durante el periodo de lactancia.”

En Octubre de 2015, el boletín del Australian Prescriber publicó un artículo sobre medicamentos y lactancia. Pasamos a resumir lo que consideramos más destacado y útil:

Factores que influyen en la concentración del medicamento en la leche:

  • La concentración del fármaco en el plasma materno (a mayor volumen de distribución del fármaco, menor será la concentración plasmática materna, y menor por tanto la concentración en la leche).
  • % de unión a proteínas plasmáticas maternas (a mayor % de unión a proteínas plasmáticas menor será la cantidad libre en plasma, por lo que menor cantidad disponible para difundirse a la leche materna)
  • Tamaño molecular del fármaco (a mayor tamaño molecular, más difícil será que pase a la leche materna)
  • Grado de ionización. Para que atraviese las membranas el fármaco debe estar en su forma no ionizada. La regla nemotécnica es “La madre es lo básico”. El pH del plasma de la madre es 7,4, ligeramente más básico que el de la leche (pH de la leche= 7,2). Esto se traduce en que los fármacos de carácter básico suelen retenerse en la leche materna, y los de carácter ácido quedan más retenidos en el plasma materno, dificultándose así su difusión a la leche materna.
  • Liposolubilidad. Los fármacos más liposolubles pueden quedar disueltos en las gotitas de grasa de la leche y pasar así al bebé.
  • Farmacogenómica de la madre. Por ejemplo, se sabe que dosis repetidas de codeína en una madre cuyo fenotipo sea de metabolizador rápido del CYP450 2D6, acumula cantidades significativas de morfina en el plasma materno, que pasa rápidamente a la leche pudiendo causar depresión del sistema nervioso central e incluso la muerte en el bebe.

Factores que influyen en el riesgo de efectos adversos en el bebe:

  • La sincronización de la toma. Si se alimenta al bebe justo antes de tomar el medicamento, es más probable que el bebe reciba la concentración más baja posible del fármaco (Este principio no se cumple con los fármacos de larga semivida).
  • Dado que la capacidad de metabolización y excreción de los fármacos en los bebes es menor, la toxicidad de por sí de los fármacos está aumentada.
  • Biodisponibilidad oral. Algunos medicamentos presentes en la leche materna pueden ser destruidos por el intestino del bebe o no absorberse vía oral.
  • Cantidad de leche ingerida. Se estima que la cantidad de leche que toma un bebe con lactancia materna exclusiva es de 150 ml/kg/día. Cuando se ofrece el pecho sólo por la noche en bebes más mayores el volumen de leche ingerido es menor.
  • Dosis relativa en el bebe. Se refiere a la dosis que recibe el bebe, en función de la dosis que toma la madre, y se expresa como un porcentaje. Se establece por lo general que dosis relativas por encima del 10% son el dintel hipotético para empezar a preocuparse.
  • Edad del bebe. La capacidad de metabolización y excreción de los bebes al nacer es sólo de 1/3 respecto a cuando tienen 7-8 meses. Una revisión encontró que la mayoría de efectos adversos de los medicamentos ocurridos durante la lactancia acontecieron en recién nacidos de menos de dos meses de vida, y raramente suceden en bebes de más de 6 meses.
Ejemplos de fármacos contraindicados durante la lactancia (extraído y traducido de Australian Prescriber Vol 38 Nº 5 Oct 2015)
Medicamento Comentario
Amiodarona Larga semivida, molécula que contiene yodo y podría afectar la función tiroidea del bebe
Antineoplásicos Leucopenia, supresión de la médula ósea
Sales de oro Rash, nefritis, alteraciones hematológicas
Litio Lactancia sólo factible bajo rigurosa monitorización
Radio fármacos Contactar con el servicio de información obstétrico
Retinoides (orales) Riesgo potencial de efectos adversos graves

Como colofón pasamos a recopilar las dos fuentes de consulta que creemos de interés.

Base de datos puesta en marcha desde el 2002 por un grupo de pediatras españoles, que proporciona información gratuita sobre la lactancia y compatibilidad con medicamentos, plantas, enfermedades y procedimientos médicos. A fecha 2 de febrero 2016 contiene información sobre más de 1.700 productos que catalogan según una escala de riesgo de 4 niveles.

leyenda elactancia

La información se presenta mediante un breve resumen en el comentario, y se proponen alternativas de prescripción (cuando así se consideran). Hay un apartado sobre otros nombres (se expresa en otros idiomas o mediante la nomenclatura USAN u otras) , listado de marcas comerciales en diferentes países que contienen dicho principio activo, y encuadra al principio activo según el grupo farmacológico al que pertenece según la clasificación ATC de la Organización Mundial de la Salud. Continúan con un apartado que resume la farmacocinética del medicamento (en dónde sabido bien lo que hemos resumido más arriba, te puede orientar mucho).

Como dato MUY recomendable, la sección de bibliografía. Te lista y enlaza a los artículos y fuentes de información en los que se basan para clasificar ellos el riesgo. También se aporta la fecha de la última revisión. Puedes conocer que fuentes de información utilizan sistemáticamente para mantener actualizada la base de datos en la sección de Conócenos.

Se pueden ver las consultas más frecuentes desde su apartado de cifras. En el último año, el rey de las consultas fue el ibuprofeno (más de 313.000 veces consultado), seguido de paracetamol, amoxicilina, loratadina, diclofenaco,…. También se puede ver el perfil de usuario que consulta la web y los países de origen de las consultas.

En breve sacarán la versión app para dispositivos móviles.

lactmedBase de datos on-line de la U.S National Library of Medicine americana, sobre medicamentos y otros productos y lactancia. Se actualiza mensualmente y existe una versión app gratuíta para dispositivos móviles iPhone y Android.

Incorpora en los informes también un resumen, y hay un apartado específico sobre niveles de fármaco en la madre y en el bebe lactante. Utilizan la metodología Naranjo para definir si un posible efecto adverso de un medicamento en un bebe es “definido”, “probable”, “posible” o “incierto”.

También aporta fármacos alternativos (ojo, porque se refiere a medicamentos comercializados en EEUU, y ya sabemos que pueden ser diferentes a los comercializados en España), un apartado de referencias bibliográficas y la fecha de la última revisión. Utiliza la nomenclatura USAN.

Tras lo revisado, estas son las dos fuentes que nos atrevemos a citar. Nos reiteramos en que el uso de apps de las que se desconozca el origen de la información no nos atrevemos a recomendarlas, dado que no existe ningún organismo oficial sanitario propio que se dedique a evaluar la calidad de su información contenida. Y haberlas, las hay…