Gangrena de Fournier por iSGLT2, ampliación de casos de la FDA

Annals

Este artículo publicado en  junio en Ann Intern Med 2019 170:764-9 , incluye un análisis descriptivo de los casos recogidos en la base de datos del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas de la FDA (FAERS).

Amplia los 12 casos Gangrena de Fournier (GF) relacionados con inhibidores de SGLT2 identificados inicialmente hasta mayo de 2018, hasta un total de 55 casos, recogidos entre el  1 de marzo de 2013 y el 1 de enero de 2019.

Las características de los pacientes se resumen en: edades comprendidas entre los 33 y los 87 años (media 56 años); 39 eran hombres y 16 mujeres; 41 casos han sido declarados en USA.  El tiempo de tratamiento tras el inicio de la terapia con inhibidores de SGLT2 varió de 5 días a 49 meses (media 9 meses).

La distribución de casos según principio activo es: 21 con canagliflozina; 16 con dapagliflozina y 18 con empagliflozina. 31 pacientes llevaban tratamiento concomitante con otros antidiabéticos, 3 pacientes en monoterapia con inhibidores de SGLT2 y en 21 no constaba. El tratamiento ADO concomitante reportado fue biguanidas (20), insulinas (1), SU (8), arGLP1 (5), glitazonas (4), iDPP4 (1) o inhibidores de la alfa-glucosidasa (1).

Las reacciones adversas notificadas fueron graves, en 53 casos hubo hospitalización o bien se prolongó la misma, y 3 pacientes  murieron.

El factor precipitante solo consta en 6 casos: ITU (2),  infección fúngica recurrente (1),  colostomía (1), cáncer de colon (1) , dificultad de higiene perineal (1).

Por comparación, la FDA identificó 19 casos de GF asociados con otros agentes antidiabéticos entre 1984 y el 31 de enero de 2019: metformina (8), insulina glargina (6), insulina de acción corta (2), sitagliptina más metformina (2), y dulaglutida ( 1). Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 42 y 79 años; 12 eran hombres y 7 mujeres; y 2 pacientes murieron.

En  la discusión, señalan que el factor más importante para prevenir la muerte en pacientes con diabetes, es el reconocimiento temprano y la intervención quirúrgica. Que seis pacientes de la serie tuvieron más de un contacto con un proveedor antes de recibir un diagnóstico de GF indica que es posible que no sea fácil reconocer el diagnóstico, debido a sus síntomas inespecíficos.

Los síntomas sistémicos, como fatiga, fiebre y malestar general, pueden ser variables e inespecíficos. Los síntomas locales pueden incluir sensibilidad, eritema e hinchazón.  El dolor, que parece desproporcionado, junto con los hallazgos en el examen físico, es un fuerte indicador clínico de fascitis necrotizante y puede ser la clave diagnóstica más importante. Las complicaciones graves y la muerte son probables si la FG no se reconoce de inmediato y la intervención quirúrgica no se realiza dentro de las primeras horas del diagnóstico.

Aunque el riesgo de GF es bajo, la infección grave debe considerarse y sopesarse frente a los beneficios de la terapia con inhibidores de SGLT2.

La ADA actualiza las recomendaciones sobre la diabetes y la enfermedad renal crónica

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  La American Diabetes Association ha actualizado sus Estándares de atención médica de la diabetes-2019 para incorporar los resultados del ensayo CREDENCE. Se realizan modificaciones al documento en la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, y Sección 11.- Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies:

  En la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, se incorporan los hallazgos del ensayo CREDENCE. En este ensayo, aleatorizado y doble ciego, se asignó a 4.401 pacientes con DM y ERC con albuminuria, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a <90 ml / min / 1.73 m2  y albuminuria (Cociente albúmina-creatinina en orina > 300 a ≤ 5000 mg /g ) a recibir  canagliflozina a dosis de 100 mg al día o placebo.

Todos los pacientes debían recibir una dosis estable de un IECA o ARA 2 durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se permitió el tratamiento de doble agente con un IECA y un ARA 2, un inhibidor directo de la renina o un antagonista del receptor de mineralcorticoides.

  El criterio principal de valoración estaba compuesto por enfermedad renal en etapa terminal-ERSD (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de <15 ml/min/ 1,73 m2), la duplicación de la creatinina sérica o la muerte por causas renales o cardiovasculares.

  El ensayo se interrumpió de forma anticipada, tras un análisis intermedio preespecificado. En ese momento, 4401 pacientes habían sido aleatorizados, con una mediana de seguimiento de 2.62 años. El riesgo relativo del resultado primario compuesto fue 30% más bajo en el grupo de canagliflozina comparado con el grupo de placebo (HR= 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.82; p = 0,00001). También, redujo la variable final preespecificada de ERSD en un 32% (HR= 0.68; IC 95%, 0.54 a 0.86).

  En términos de seguridad, no se observó un aumento significativo en las amputaciones de miembros inferiores, fracturas, lesión renal aguda o hipercalemia por canagliflozina en relación con el placebo en CREDENCE. Sin embargo, se observó un aumento en el riesgo de cetoacidosis diabética (DKA), con 2.2 y 0.2 eventos por 1.000 pacientes-año observados en los grupos de canagliflozina y placebo, respectivamente (HR=10.80; IC95%: 1.39-83.65).

  En otro apartado se añade que los hallazgos combinados de cuatro ensayos de resultados grandes de tres inhibidores de SGLT-2 diferentes (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y CREEDENCE) son muy consistentes e indican claramente los beneficios robustos de los inhibidores de SGLT2 en la prevención de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. También sugieren (pero no prueban) que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser beneficiosos en pacientes con IC establecida. “Esta hipótesis se está evaluando específicamente en varios ensayos de resultados grandes en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, con y sin diabetes, para determinar la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y preservada”

   En la Sección 11. Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies, se realizan las modificaciones siguientes:

11.1 Al menos una vez al año, evaluar la albúmina urinaria (p. Ej., detectar la proporción de albúmina a creatina en la orina) y la TFGe en pacientes con diabetes tipo 1 con una duración de ≥5 años, en todos los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del tratamiento, y en todos los pacientes diabéticos con hipertensión. Nivel de evidencia B

11.3 Para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética, considere el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con una eGFR ≥ 30 y particularmente en aquellos con >300 mg/g de albuminuria para reducir el riesgo de progresión de la ERC, eventos cardiovasculares, o ambos. Nivel de evidencia A.    En pacientes con ERC que tienen un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, el uso de un agonista del receptor GLP-1 puede reducir el riesgo de progresión de la albuminuria, eventos cardiovasculares o ambos. Nivel de evidencia C

11.8 Se elimina la recomendación 11.8.

  La actualización señala que aunque se deben considerar los perfiles de eventos adversos de estos agentes, el balance riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de SGLT-2 parece ser favorable para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. No se observó un aumento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores por canagliflozina en relación con el placebo en el estudio CREDENCE.

  En este sentido, habría que destacar que tras conocerse los resultados del estudio CANVAS, se realizaron cambios en el protocolo del CREDENCE:

  • Se introdujo el criterio de exclusión 16, para que se excluyera a los sujetos que puedan tener un riesgo más alto de amputación de la extremidad inferior: Antecedentes de amputación atraumática dentro de los últimos 12 meses del examen de detección, o una úlcera cutánea activa, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de la extremidad inferior dentro de los 6 meses posteriores al examen.
  • El protocolo establecía que para los sujetos que desarrollan afecciones que están asociadas con la amputación, como una infección de la extremidad inferior, úlcera de la piel, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de las extremidades, el fármaco del estudio debe interrumpirse hasta que la afección se haya resuelto, según la opinión del investigador. En el caso de una amputación, el reinicio de la dosis con el medicamento del estudio solo debe hacerse después de una cuidadosa consideración del riesgo-beneficio individual y luego de una discusión con el patrocinador.

  Para finalizar,  y dado que todos los inhibidores de SGLT-2 comparten el mismo mecanismo de acción, y que se han asociado con incremento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores tanto en el ensayo clínico CANVAS, como otros estudios observacionales, con uso mayoritario de dapagliflozina o empagliflozina (Ueda P. et al. BMJ 2018;363:k4365), creemos que las precauciones de uso descritas anteriormente para pacientes con afecciones asociadas a la amputación podrían suscribirse para todo el grupo de inhibidores de SGLT-2.

El colesterol bajo se relaciona con un mayor riesgo de ictus hemorrágico en mujeres

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Un estudio publicado en Neurology sugiere que las mujeres con niveles muy bajos de colesterol-LDL y triglicéridos pueden tener más del doble de probabilidades de tener un ictus hemorrágico que las mujeres con niveles más altos.

Se ha realizado un estudio de cohorte prospectiva en 27.937 mujeres con registros de colesterol total, HDL-col, LDL-col y triglicéridos,  que se habían incluido en el Women’s  Health Study. Los ictus fueron confirmados por la revisión de registros médicos.  Se analizó mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox,  las asociaciones entre las concentraciones de lípidos y el riesgo de ictus hemorrágico.

Durante una media de seguimiento de 19.3 años de seguimiento, se produjeron 137 ictus hemorrágicos.

Las mujeres con niveles de LDL-col <70 mg/dL tuvieron el doble de riesgo de sufrir un ictus hemorrágico, en comparación con aquellas cuyos niveles de LDL-C fueron de 100 a 130 mg mg/dL (RR =2.17; IC95% 1.05-4.48).

No se observó ningún aumento significativo en el riesgo para aquellas con niveles de LDL-col 130–159.9 mg/dL (RR= 1,14; IC95% 0.72-1.80) o de 70–99.9 mg/dL (RR =1.25; IC95% 0.76-2.04).

Hubo una diferencia no significativa, de un mayor riesgo para aquellas con niveles de LDL-col ≥160 mg/dL (RR= 1.53; IC95% 0.92-2-52).

Las mujeres en el cuartil más bajo de triglicéridos (≤74 mg/dL en ayunas y ≤85 mg/dL sin ayunas) tuvieron un riesgo significativamente mayor de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con las mujeres en el cuartil superior después del ajuste multivariable (RR=2.00; IC95% 1.18-3.39).

No se observaron asociaciones significativas entre los niveles de colesterol total o HDL-col y el riesgo de ictus hemorrágico.

Los autores concluyen que los niveles de LDL-col inferiores a 70 mg/ L y los niveles bajos de triglicéridos se asociaron con un mayor riesgo de ictus hemorrágico entre las mujeres.

La autora principal ha señalado en Medscape que el mensaje principal para los médicos es que las mujeres con niveles bajos de LDL-col se consideran de bajo riesgo para ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, pero es posible que tengan un mayor riesgo de ictus hemorrágico.  Dada la morbilidad y la mortalidad asociadas con el accidente cerebrovascular hemorrágico, es importante vigilar a estas mujeres para detectar otros factores de riesgo, como la hipertensión y el tabaquismo, a fin de reducir el riesgo.

Inhibidores de la SGLT2 y gangrena de Fournier

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Los titulares de la autorización de comercialización de los medicamentos que contienen inhibidores de la SGLT2 de acuerdo con la EMA y la AEMPS han emitido una Comunicación dirigida a Profesionales Sanitarios (Dear Dr Letter) informando del riesgo de gangrena de Fournier y el uso de gliflozinas.

Se informa que se han notificado casos de gangrena de Fournier (fascitis necrotizante perineal) asociados al uso de iSGLT2.

  • La gangrena de Fournier es una infección rara pero grave y potencialmente mortal para el paciente.
  • La infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la aparición de la fascitis necrotizante.
  • Indique a los pacientes que busquen atención médica urgente si experimentan dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general.
  • Ante la sospecha de gangrena de Fournier, interrumpa la administración del iSGLT2 e instaure inmediatamente el tratamiento que corresponda (incluyendo antibióticos y desbridamiento quirúrgico).

La FDA advirtió a finales de agosto de 2018 de que los ISGLT2  podrían estar asociados con  un riesgo raro de fascitis necrotizante del perineo, o gangrena de Fournier. Desde 2013 hasta 2018, la FDA identificó 12 casos  de gangrena de Fournier entre pacientes que utilizan inhibidores de la SGLT2 (7 hombres y 5 mujeres). La gangrena se desarrolló tras el inicio de tratamiento con un inhibidor de SGLT2 varios meses antes. Todos los pacientes fueron hospitalizados y tuvieron cirugía. Un paciente falleció. La FDA reconoce que puede haber más casos que no hayan sido denunciados. En comparación con otros medicamentos antidiabéticos, la revisión de la FDA identificó solo seis casos de gangrena de Fournier durante un periodo de más de 30 años.

Los estándares para la atención médica de la diabetes (ADA) de 2019, incluyen por primera vez este efecto adverso como factor a tener en cuenta en la selección del grupo antidiabético.

Casos encontrados en la literatura médica:

  1. Onder CE et al. Fournier’s gangrene in a patient on dapagliflozin treatment for Type 2 Diabetes. J Diabetes. 2019 Jan 2. doi: 10.1111/1753-0407.12896. [Epub ahead of print]
  2. Omer T, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitor dapagliflozin and Fournier’s gangrene: a life-threatening severe adverse outcome: case report [abstract no. P206]. Diabet Med. 2018;35(Suppl 1):100. https://doi.org/10.1111/dme.27_13571
  3. S Kumar et al. Fournier’s gangrene in a man on empagliflozin for treatment of Type 2 diabetes. Diabet Med 2017; 34(11): 1646-48
  4.  Chi W et al. Fournier’s syndrome: a life threatening complication of SGLT-2 inhibition in poorly controlled diabetes mellitus. 2016; Annual Scientific Meeting

Riesgo de amputación de miembros inferiores con inhibidores de SGLT-2

En mayo de 2016 una nota informativa de seguridad de la AEMPS  alertaba del riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. Posteriormente, la nota informativa de  la AEMPS de febrero de 2017, confirmó el riesgo para canagliflozina y también se indicaba que no podía excluirse de este riesgo  al todo el subgrupo farmacológico.

Dos artículos recientes analizan el riesgo de amputaciones de miembros inferiores con iSGLT-2.

Diabetes y metab2018El primer estudio (Diabetes & Metabolism 2018, in press), es un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios (26.167 pacientes incluidos en 14 ECA) analiza el riesgo de síndrome de pie diabético y amputación. No encuentra riesgo de síndrome de pie diabético para los iSLGT-2 respecto a placebo (OR 1.05; IC95% 0.58-1.89).

Para el riesgo de amputación, no encuentran mayor riesgo para el grupo de iSLGT-2 (OR 1.40; IC95% 0.81-2.41). Sin embargo, se identifica heterogeneidad moderada entre estudios.  El metanálisis de subgrupos mostró que se asoció significativamente con un aumento en el riesgo de amputación para canagliflozina (OR 1.89; IC 95% 1.37-2.60), pero no para empagliflozina (OR 0.71; IC95% 0.71-1.48).

Concluyen que la evidencia actual de ECA sugiere que la canagliflozina puede estar asociada positivamente con un mayor riesgo de amputación. Debido a los datos limitados, se requieren estudios a gran escala para aclarar aún más la asociación entre la amputación y los medicamentos individuales iSGLT-2.

Diabetes, obes y metab2018

En el segundo estudio, (Diabetes Obes Metab 2018) los autores utilizan la base de datos de notificación reacciones adversas de la OMS (VigiBase®) para realizar un análisis de desproporcionalidad.

Entre los más de 8 millones de  informes disponibles entre enero de 2013 y diciembre de 2017, se identificaron 79 informes de amputaciones de miembros inferiores asociadas con iSGLT-2.  Se analizaron los grupos de fármacos antidiabéticos, y solo encontraron un incremento la razón de notificación proporcional (PRR) para los iSGLT-2 (PRR 5.55; IC95% 4.23-7.29).

Para canagliflozina, la PRR fue más elevada (7.09; IC95% 5.25- 9.57). La PRR también fue alta para empagliflozina (4.96; IC95% 2.89-8.50) y, en el caso de dapagliflozina lo fue solamente para las amputaciones de dedo (2.62; IC95% 1.33- 5.14).

Los valores obtenidos para los otros subgrupos analizados fueron: IDPP4 (1.24; IC95% 0.88-1.73),  análogos de GLP1 (0.37; IC95% 0.22-0.62), glitazonas (0.38; IC95% 0.24-0.60), alfa-glucosidasas (0), sulfonilureas (1.03; IC95%0.75-1.43) y biguanidas (1.12; IC95% 0.86-1.46).

Los autores concluyen que los resultados revelan una señal de desproporcionalidad positiva para la canagliflozina, y también para la empagliflozina y, para las amputaciones de dedos solamente, para la dapagliflozina. Como limitación, indican que el análisis se basa en un número limitado de casos y está expuesto a los sesgos inherentes a los estudios de farmacovigilancia y que se necesitan más datos prospectivos para caracterizar mejor el riesgo de amputaciones con los diferentes iSGLT-2.

AEMPS 2011Se aconseja seguir las recomendaciones de la AEMPS y las precauciones especiales de empleo recogidas en las fichas técnicas, y se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas.

Casos de infecciones complicadas del tracto urinario con empagliflozina

EMA 2011

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), teniendo en cuenta las conclusiones del PRAC, recomienda que se modifiquen las condiciones de la autorización de comercialización de empagliflozina y empagliflozina /metformina.

En esta ocasión estos cambios están relacionados con la pielonefritis y urosepsis. El texto se ha modificado en la sección  de advertencias y precauciones especiales de empleo,  donde aparece que “durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis y urosepsis en pacientes tratados con empagliflozina.”

En la tabla de reacciones adversas ya se recogía como efecto adverso frecuente la infección del tracto urinario, pero ahora se recoge específicamente pielonefritis y urosepsis.

En cuanto a los otros inhibidores de la SLGT2 autorizados (canagliflozina y dapagliflozina) la información sobre la pielonefritis y la urosepsis aparece ya reflejada en la información sobre el producto para la UE de ambos medicamentos.

 En 2015, la FDA identificó 19 casos de urosepsis (canagliflozina [n=10] y dapagliflozina [n=9]) que necesitaron hospitalización. Ninguno con empagliflozina.

Recientemente se ha publicado en Journal of Pharmacy Practice un caso de shock séptico por Serratia marcescens en un paciente de 75 años tratado con empagliflozina a dosis de 25 mg al día iniciado dos meses antes.   Tras la interrupción de la empagliflozina y la administración de antibióticos, el paciente mejoró y fue dado de alta. Los inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina, tienen una serie de efectos positivos en pacientes con DM-2, pero presentan un riesgo de ITU grave que requieren hospitalización.

Se evaluó causalidad con la escala de Naranjo que determinó relación causal probable (5 puntos).

Los autores recomiendan sopesar el riesgo de eventos adversos graves con el beneficio potencial cuando prescriben estos agentes.

Broncodilatadores Inhalados de Acción Larga y Riesgo Cardiovascular

JAMA MI

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que inician el tratamiento con un beta agonista de acción prolongada (LABA) o antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) tendrían un riesgo mayor de eventos cardiovasculares en el primer mes de inicio, según un estudio de casos y controles publicado en JAMA Internal Medicine.

El estudio de casos controles anidados, utilizó una base de datos de salud de Taiwan,  que incluía  284.220 adultos con EPOC que no habían usado LAMA o LABA al inicio del estudio (media edad 71.4 años; 68.9% hombres).

Durante el seguimiento de dos años,  37.719 participantes experimentaron una enfermedad cardiovascular (ECV) grave que requirió hospitalización o una visita al servicio de urgencias. Estos casos se compararon con 146.139 controles sin ECV.

Los investigadores encontraron que el nuevo uso de un LABA o LAMA se asoció con un aumento del  50% del riesgo de ECV (LABA OR= 1.50, IC95% 1.35-1.67; p<0.01) (LAMA OR=1.52, IC95% 1.28-1.80; p<0.01). Este riesgo alcanzó su máximo alrededor de los 30 días de uso y luego disminuyó, alcanzando un nivel más bajo que el riesgo inicial a los 71-240 días.

En el caso de nuevo uso de  LABA+ LAMA en los primeros 30 días, el riesgo fue mayor  (LABA+LAMA, OR=2.03, IC95% 1.42-2.91; p<0.01).

El NNH (número necesario para dañar) para riesgo de ECV del nuevo uso de LABA y LAMA o LABA+LAMA fue de 406 (303-580); 391 (254-725) y 198 (107-483) respectivamente.

Los investigadores concluyen con la recomendación a los médicos que sigan de cerca a los nuevos usuarios de LABA o LAMA para detectar síntomas cardiovasculares.

Incremento del uso de medicamentos opioides

CDC

La prescripción de medicamentos opioides es preocupante en Estados Unidos. Un reciente informe del CDC recoge un análisis de los opioides prescritos en los Estados Unidos- Su uso alcanzó el máximo en 2010 y luego disminuyó cada año hasta 2015. A pesar de las reducciones de algunas regiones, la cantidad de opioides prescritos sigue siendo aproximadamente tres veces mayor que en 1999.  Este incremento de las prescripciones fue en paralelo con muertes e ingresos por sobredosis por opiáceos.

El aumento se debió principalmente a un incremento en el uso de opioides para tratar el dolor crónico no canceroso. Hasta entonces, los opioides se habían reservado principalmente para el dolor agudo severo, el dolor posquirúrgico y los cuidados paliativos. Este cambio en la práctica de la prescripción aumentó la cantidad de opioides prescritos, básicamente  por tres razones: el uso para el dolor no crónico aumentó el número de recetas; el uso para tratar las enfermedades crónicas aumentó la duración media del tratamiento y en tercer lugar, porque las dosis medias de prescripción de opioides tienden a ser más altas para los pacientes que reciben opioides durante largos períodos de tiempo.

 De 2006 a 2015, la duración media de las prescripciones de opioides aumentó en un tercio (de 13,3 a 17,7 días). Los nuevos datos sugieren que un menor número de pacientes inicia el uso de opioides recetados, mientras que los pacientes que ya toman opioides pueden estar utilizándolos a largo plazo. Tomar opioides durante períodos más largos aumenta el riesgo de trastorno por uso de opioides, sobredosis y muerte.  Según un estudio basado en datos administrativos de 2000 a 2005, los pacientes con dolor crónico no relacionado con cáncer que tomaron opioides durante más de 90 días, incluso a dosis bajas, tuvieron mayor probabilidad de desarrollar trastorno por uso de opioides en comparación con aquellos que no recibieron opioides (OR=14.92; IC95%  10.38-21.46).

Entre las conclusiones del informe, se señala que los médicos deberían sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos al prescribir opioides fuera de los cuidados paliativos, seguir recomendaciones basadas en evidencia como la Guía del CDC para Prescribir Opiáceos para Dolor Crónico, y considerar la terapia no opioide para el tratamiento del dolor crónico; que los cambios en la prescripción de opioides pueden salvar vidas; y que los resultados de este informe demuestran que son posibles cambios sustanciales.

Se ha propuesto utilizar como medida de consumo de opioides la dosis equivalente en morfina (MME), ya que la interpretación de las DHD en dolor crónico no canceroso puede ser limitada.  Con esta limitación y salvando las diferencias (EEUU tiene un consumo más elevado en DHD) el consumo de opioides está aumentando y el problema podría extenderse.

Los datos publicados en España también indican un incremento importante del consumo de opioides, con un incremento del 83.59% en el periodo 2008 a 2015, y no se observa un punto de inflexión.

En Castilla y León el consumo de opioides presenta un comportamiento similar al global de España y al de otras comunidades (Navarra, País Vasco, Cataluña).

El uso de opioides en la Comunidad Valenciana (CV), también ha sido motivo de análisis y revisión. El fentanilo y el tapentadol fueron los opiodes que más incrementaron el consumo en el periodo 2008-2014. Entre los fentanilos, los de liberación rápida incrementaron su uso un 352%. Además el 51.3% de ellos estaba siendo utilizado para indicaciones no aprobadas en ficha técnica.

DHD N02A

Estudio CONCEPT, entre la significación estadística y la relevancia clínica

Annals of the Rheumatic

Se ha publicado un nuevo estudio sobre condroprotectores. Se trata del ensayo clínico CONCEPT, multicéntrico,  aleatorizado, doble ciego, para evaluar la eficacia y la seguridad de condroitin sulfato versus celecoxib versus placebo en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla.

Se aleatorizaron 604 pacientes en tres brazos que fueron tratados  con 800 mg/día de condroitin sulfato, 200 mg al día de celecoxib o placebo.  Como analgesia de rescate los pacientes podían tomar 500 mg de paracetamol hasta un máximo de 3 gramos/día, y registraban su uso en un diario.

Entre los criterios de inclusión estaban: edad  mayor de 50 años,  dolor en la escala visual analógica (VAS)  de ≥50 mm (escala 0-100mm),  valoración funcional  (índice de Lequesne  ≥ 7 ) para la osteoartritis de rodilla e inicio de los síntomas al menos 3 meses antes de su inclusión.

Como objetivos principales  se  recogió el cambio en la escala VAS y el índice de Lequesne (IL) entre el día 1 y los seis meses.

Como objetivos secundarios, se recogió  la evolución de la escala VAS e IL; la mínima mejora clínicamente importante (MCII); el  nivel aceptable de síntomas en el paciente (PASS); el  consumo de paracetamol;  la eficacia global evaluada por el paciente y por el investigador mediante una escala verbal semicuantitativa; y variables relacionadas con los eventos adversos (número de EA y número de abandonos por EA). Todos ellos valorados al mes, 3 meses y 6 meses.

En el análisis por intención de tratar, hubo una diferencia significativa en la escala VAS a los 6 meses entre condroitin sulfato y celecoxib respecto a placebo (p=0.001 y p=0.009 respectivamente). En la valoración funcional por IL, también hubo diferencias significativas comparado con placebo (p=0.023 para condrotin  y p=0.015 para celecoxib).

Concept

No se alcanzaron diferencias significativas entre los tratamientos activos y el placebo al mes y a los 3 meses en la escala de dolor. En la escala de valoración funcional  hubo diferencias entre celecoxib y placebo al mes (p=0.045), pero no con condroitin (0.714).

Sin embargo, los resultados a los 6 meses, de la variable “mínima mejora clínicamente importante” (20 mm en la escala VAS) no muestra diferencias significativas entre condroitin-placebo (p = 0,122), ni para celecoxib-placebo (p = 0,098), ni entre  condroitin-celecoxib (p = 0,914).

Tampoco hubo diferencias en la variable “nivel aceptable de síntomas en el paciente” (PASS) a los 6 meses entre condroitin-placebo (p = 0,130). Sí para para la comparación celecoxib-placebo (p = 0,047) y no para condroitin-celecoxib (p = 0,611).

A la vista de los datos, podemos concluir que los tres grupos mejoraron el dolor y la funcionalidad a los 6 meses comparados con el basal (p<0.001), y que aunque condroitin sulfato reduce de forma estadísticamente significativa el dolor y la funcionalidad a los 6 meses comparado con placebo,  no se han encontrado diferencias clínicamente importantes entre ellos (MCII y PASS).

No se indican los consumos de paracetamol de rescate en los distintos grupos.

No hay diferencias significativas en las variables relacionadas con efectos adversos.

La OMS actualiza la lista de medicamentos esenciales

OMS

  La Organización Mundial de la Salud ha actualizado la lista de medicamentos esenciales.

  La lista añade 30 medicamentos para adultos y 25 para niños y especifica nuevos usos para 9 productos ya listados, lo que eleva el total a 433 medicamentos que se consideran esenciales para atender las necesidades más importantes de salud pública

  Los antibióticos se han agrupado en tres categorías: ACCESS, WATCH y RESERVE.

  La OMS recomienda que los antibióticos del grupo ACCESS estén disponibles en todo momento como tratamientos para una amplia gama de infecciones comunes. Por ejemplo, incluye amoxicilina, amoxicilina+clavulánico, cloxacilina, cefalexina, cefazolina, etc.

  El grupo WATCH incluye antibióticos que se recomiendan como tratamientos de primera o segunda opción para un pequeño número de infecciones. Están aquí claritromicina y azitromicina, vancomicina, carbapenems, cefalosporinas de tercera generación y fluorquinolonas, deben reducirse para evitar un mayor desarrollo de la resistencia.

  El tercer grupo, RESERVE, incluye antibióticos como aztreonam, linezolid, colistina, cefalosporinas de cuarta y quinta generación que deben considerarse opciones de último recurso, y se utilizan sólo en las circunstancias más graves, como en el caso de las infecciones que amenazan la vida debido a las infecciones multirresistentes.

  La lista actualizada también incluye nuevos fármacos:

 Dasatinib y nilotinib para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica que se ha vuelto resistente al tratamiento estándar.

  Sofosbuvir + velpatasvir como la primera terapia de combinación para tratar los seis tipos de hepatitis C.

   Dolutegravir para el tratamiento de la infección por el VIH

  Profilaxis previa a la exposición (PrEP) con tenofovir solo, o en combinación con emtricitabina o lamivudina, para prevenir la infección por el VIH.

  Delamanida para el tratamiento de niños y adolescentes con tuberculosis multirresistente (MDR-TB) y clofazimina para niños y adultos con TB-MDR.

   Formulaciones combinadas de dosis fijas para niños de isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida para el tratamiento de la tuberculosis pediátrica.

      Fentanilo y metadona para el alivio del dolor en pacientes con cáncer.

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20th edition Lista Medicamentos Esenciales OMS adultos

6th edition Lista Medicamentos Esenciales OMS niños