¡Atención con las quinolonas!

Las cartas de seguridad dirigidas a los profesionales sanitarios son comunicaciones individualizadas que las compañías farmacéuticas, como titulares de la autorización de comercialización, envían directamente a los profesionales sanitarios para comunicar nueva información importante de seguridad (también conocidas como “Dear Doctor Letters” y actualmente como “Direct Healthcare Professional Communications” o “DHPC”).

Recientemente se ha publicado en la página web de la AEMPS una carta dirigida a profesionales sanitarios sobre Quinolonas y Fluorquinolonas.

 Antecedentes:

Las quinolonas son un grupo de fármacos ampliamente utilizado, no exento de riesgos. Sus reacciones adversas vienen recogiéndose desde hace décadas, encontrando por ejemplo, información sobre las alteraciones tendinosas en el boletín ADRAC Australiano en 2002. También desde el otro lado del charco, la FDA ha publicado diversas notas informativas relacionadas con los efectos adversos de las quinolonas y sus restricciones de uso en dicho país:

12/05/2016- Nota informativa sobre reacciones adversas graves que hacen  que la relación beneficio- riesgo sea desfavorable en pacientes con  sinusitis bacteriana aguda, en la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica  y  en infecciones del tracto urinario sin complicaciones

26/07/2016- Nota informativa sobre advertencias de efectos adversos incapacitantes y potencialmente permanentes en tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central que pueden ocurrir juntos en el mismo paciente. Restricción de uso en sinusitis bacteriana aguda, exacerbación de bronquitis crónica y para infecciones del tracto urinario sin complicaciones.

10/07/2018- Nota informativa sobre hipoglucemias graves que pueden desencadenar coma y efectos adversos de tipo mental

20/12/2018- Nota informativa sobre  riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas

Aquí en Europa, recientemente el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha evaluado el impacto que las reacciones adversas incapacitantes, de duración prolongada y potencialmente irreversibles pueden aparecer en pacientes tratados con estos fármacos, en concreto reacciones adversas del sistema nervioso (neuropatía periférica, psicosis, ansiedad, insomnio, depresión, alucinaciones, pensamientos autolíticos, confusión, alteraciones de la audición o la visión, o de los sentidos del gusto y el olfato)  y/o reacciones adversas musculoesqueléticas (tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, artralgia y edema articular).

También hay que recordar que en octubre 2018 ya se emitió otra carta informativa dirigida a profesionales, sobre riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas, especialmente en personas mayores, considerándose como un factor de riesgo que predispone a ello varios tipos de síndromes, ser hipertenso o sufrir aterosclerosis.

En base a lo anterior, la AEMPS emitió una Nota Informativa de Seguridad en octubre de 2018.

En marzo de 2019, tras confirmarse las recomendaciones del PRAC por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA, y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea, se han publicado finalmente las modificaciones de las secciones relevantes de la información del producto que deberán aplicarse, también aquí en España.

El resumen:

 Estos medicamentos no deben prescribirse:

  • para el tratamiento de infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda)
  • para la profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de las vías urinarias bajas
  • para infecciones no bacterianas, por ejemplo, prostatitis no bacteriana (crónica)
  • para infecciones de leves a moderadas (incluidas cistitis no complicadas,exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinosinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda), a menos que otros antibióticos comúnmente recomendados para estas infecciones se consideren inadecuados
  • a pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves tras la administración de este tipo de antibióticos

Estos medicamentos deberán prescribirse con especial precaución a personas de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, pacientes que hayan recibido trasplantes de órganos sólidos y pacientes tratados concomitantemente con corticosteroides, ya que en estos grupos, el riesgo de sufrir tendinitis y rotura tendinosa puede  verse aumentado.  Se debe evitar el uso concomitante de corticosteroides con fluoroquinolonas.

Se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento y acudan al médico ante la aparición de los primeros signos /síntomas sugestivos de una reacción adversa grave, como por ejemplo: tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, dolor y/o tumefacción articular, neuropatía periférica y efectos sobre el sistema nervioso central.

Más detalle de las modificaciones, para cada uno de los principios activos aquí.

Reflexión y guante:

infographic-lets-talk-bronchitis infographic-lets-talk-sore-throat

Dado que estos antibióticos están siendo utilizados – entre otros- para infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda), ¿veremos un desplazamiento de la prescripción hacia otros antibióticos, o aprovecharemos esta oportunidad para disminuir la prescripción de antibióticos en estas patologías, y descender así nuestras altas cifras de consumos de antibióticos?

Desabastecimiento de medicamentos: el deambular de los pacientes y la desesperación de los profesionales

AEMPS2012

pensar1Cada día, la Agencia Española del Medicamento (AEMPS) nos informa que algún medicamento que contiene principios activos esenciales para patologías crónicas o agudas de nuestros pacientes no se pueden obtener en las oficinas de farmacia, debido a que el fabricante de las mismas no distribuye unidades en el mercado español.

A fecha de hoy,  hay 495 medicamentos con problemas de suministro. Nunca se sabe el motivo que lo ha causado. Para la mayoría de fármacos la AEMPS nos propone alguna solución genérica:

Existen otras alternativas: para 344 medicamentos, existe/n otro/s medicamento/s con el mismo principio activo y para la misma vía de administración. Con estos medicamentos, se supone que desde las oficinas de farmacia se puede cambiar de marca comercial a la hora de la dispensación, siempre y cuando el medicamento no esté afectado por la normativa de precio de referencia, o cambien en dosis o unidades de comprimidos, porque, entonces, el paciente tendrá que pedir cita con su médico prescriptor para que le realice una nueva prescripción

Cambiar tratamiento: para 55 medicamentos, el médico prescriptor deberá determinar la posibilidad de utilizar otros tratamientos comercializados. Esto supone directamente que el paciente tiene que pedir cita con su médico prescriptor para que le cambie el tratamiento (con la consabida coletilla que siempre se dice: busque en otra oficina de farmacia) antes de cambiarle de principio activo.

Distribución controlada: para 38 medicamentos, la AEMPS nos comunica que el titular de autorización de comercialización está realizando una distribución controlada al existir unidades limitadas. Esto quiere decir que ahora hay existencias en la oficina de farmacia, pero mañana no hay, que en unas se puede obtener el medicamentos, y en otras no,… lo que supone que el paciente tiene que pedir cita con su médico prescriptor para que le realice una nueva prescripción.

Desabastecimiento temporal: para 12 medicamentos, simplemente se especifica que hay desabastecimiento temporal, sin más.  Caso curioso es el de los medicamentos que contienen CITRATO POTASIO indicado, entre otras, para la litiasis renal. Desde junio del año pasado el medicamento URALYT-URATO, GRANULADO PARA SOLUCION ORAL , 1 tarro de 280 g está en desabastecimiento y se recomienda prescribir otro tratamiento existente para la misma indicación, ACALKA 1080 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA , 100 comprimidos; no obstante desde enero de este año este medicamento también está en desabastecimiento sin ninguna alternativa posible en el mercado. Los pacientes están a la espera de la vuelta al mercado del primero, que se presupone que será a mediados de marzo. Hay una posibilidad de conseguirlo por formulación magistral, pero no aparece en el vademécum de prescripción.

Medicamentos situaciones especiales: para 46 medicamentos se da la posibilidad de obtenerlos a través de los Servicios Farmacéuticos de Atención Primaria u Hospital como medicamentos extranjeros.  Aquí nos encontramos medicamentos esenciales como:

–  KONAKION 10 mg/ml SOLUCION ORAL/SOLUCION INYECTABLE de 1 ml

– APOCARD/FLECAINIDA 100 mg COMPRIMIDOS

– ADALAT 10 mg, CAPSULAS BLANDAS

– KREON 25.000 U cápsulas duras gastrorresistentes

– LANTANON 30 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

– SURMONTIL 25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

– RIFATER COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Cabe destacar algunas iniciativas, como el de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC), que ha creado una encuesta on-line dirigida a pacientes…  preguntando por los problemas que tienen con el desabastecimiento de los autoinyectores de adrenalina.

O la misma OCU, la cual demanda explicaciones a este problema, considerando necesario que la AEMPS informe en todos los casos de los motivos que han originado los problemas de suministro. Se trate de un error o fallo en la cadena de producción, de una retirada estratégica del laboratorio titular por razones de interés económico o de una mala previsión de la demanda, los consumidores tienen derecho a saber qué está sucediendo con su medicación.

El gran problema es que, con todos estos desabastecimientos, los que más sufren son los pacientes. Por ello, la comunicación entre todos los profesionales sanitarios debe ser fluida para disminuir al máximo la incertidumbre del ciudadano sobre la obtención de su tratamiento, trabajando en equipo tanto los médicos prescriptores como los farmacéuticos comunitarios, evitando que el paciente deambule de un sitio a otro cual pelota de ping-pong.

Por favor, ante cualquier duda y en aras de una buena coordinación, contactar con los Servicios Farmacéuticos de Atención Primaria y Hospital de referencia donde se facilitará la información más actualizada que la Agencia Española del Medicamento nos proporcione.

Inhibidores de la SGLT2 y gangrena de Fournier

Gangrena de fournier1

Los titulares de la autorización de comercialización de los medicamentos que contienen inhibidores de la SGLT2 de acuerdo con la EMA y la AEMPS han emitido una Comunicación dirigida a Profesionales Sanitarios (Dear Dr Letter) informando del riesgo de gangrena de Fournier y el uso de gliflozinas.

Se informa que se han notificado casos de gangrena de Fournier (fascitis necrotizante perineal) asociados al uso de iSGLT2.

  • La gangrena de Fournier es una infección rara pero grave y potencialmente mortal para el paciente.
  • La infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la aparición de la fascitis necrotizante.
  • Indique a los pacientes que busquen atención médica urgente si experimentan dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general.
  • Ante la sospecha de gangrena de Fournier, interrumpa la administración del iSGLT2 e instaure inmediatamente el tratamiento que corresponda (incluyendo antibióticos y desbridamiento quirúrgico).

La FDA advirtió a finales de agosto de 2018 de que los ISGLT2  podrían estar asociados con  un riesgo raro de fascitis necrotizante del perineo, o gangrena de Fournier. Desde 2013 hasta 2018, la FDA identificó 12 casos  de gangrena de Fournier entre pacientes que utilizan inhibidores de la SGLT2 (7 hombres y 5 mujeres). La gangrena se desarrolló tras el inicio de tratamiento con un inhibidor de SGLT2 varios meses antes. Todos los pacientes fueron hospitalizados y tuvieron cirugía. Un paciente falleció. La FDA reconoce que puede haber más casos que no hayan sido denunciados. En comparación con otros medicamentos antidiabéticos, la revisión de la FDA identificó solo seis casos de gangrena de Fournier durante un periodo de más de 30 años.

Los estándares para la atención médica de la diabetes (ADA) de 2019, incluyen por primera vez este efecto adverso como factor a tener en cuenta en la selección del grupo antidiabético.

Casos encontrados en la literatura médica:

  1. Onder CE et al. Fournier’s gangrene in a patient on dapagliflozin treatment for Type 2 Diabetes. J Diabetes. 2019 Jan 2. doi: 10.1111/1753-0407.12896. [Epub ahead of print]
  2. Omer T, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitor dapagliflozin and Fournier’s gangrene: a life-threatening severe adverse outcome: case report [abstract no. P206]. Diabet Med. 2018;35(Suppl 1):100. https://doi.org/10.1111/dme.27_13571
  3. S Kumar et al. Fournier’s gangrene in a man on empagliflozin for treatment of Type 2 diabetes. Diabet Med 2017; 34(11): 1646-48
  4.  Chi W et al. Fournier’s syndrome: a life threatening complication of SGLT-2 inhibition in poorly controlled diabetes mellitus. 2016; Annual Scientific Meeting

Farmacovigilancia: Hiperalgesia y fentanilo

AEMPS mar18En el boletín mensual de la AEMPS sobre medicamentos de uso humano del mes de marzo de 2018, nos comunican nueva información de seguridad del fentanilo administrado vía transmucosa oral procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia.

Durante la última revisión de seguridad de fentanilo (Pecfent®), se notificaron 16 casos de hiperalgesia. También se han descrito otros casos en la literatura científica y en los ensayos clínicos.

La hiperalgesia inducida por opioides es un estado de sensibilización nociceptiva, que se caracteriza por una respuesta paradójica y el aumento del dolor tras la administración de opioides. Es un fenómeno bien conocido relacionado con estos fármacos y podría explicar la pérdida de eficacia. Este estado se debe distinguir de la tolerancia a los opioides y de la progresión de la enfermedad subyacente.

Como ocurre con otros opioides, en caso de un control del dolor insuficiente en respuesta a un aumento de la dosis de fentanilo, se debe considerar la posibilidad de hiperalgesia inducida por opioides. Puede estar indicada la reducción de la dosis de fentanilo o la suspensión o revisión del tratamiento con fentanilo.

Los opioides pueden influir en los ejes hipotálamo-hipofisario-suprarrenal o gonadal. Entre los cambios observados están el aumento de prolactina sérica y la disminución del cortisol y la testosterona plasmáticos. Puede haber signos y síntomas clínicos manifiestos como consecuencia de estos cambios hormonales.

Recordamos que la farmacovigilancia es una actividad esencial de salud pública llevada a cabo tanto por los profesionales sanitarios como por los ciudadanos y, gracias a ella, se toman decisiones que permiten mantener la relación beneficio/riesgo de los medicamentos en una situación favorable.

Actualización de la ficha técnica de amitriptilina

EMA 2011 AEMPS2012

­

«La AEMPS y la EMEA han actualizado la información de los medicamentos que contienen amitriptilina con el fin de armonizar las fichas técnicas aprobadas en los estados miembros de la Unión Europea y España (Deprelio® y Tryptizol®), motivado por las importantes diferencias en las indicaciones aprobadas, la posología y las recomendaciones de uso que presentaban.

En el  anexo II de la Decisión de Ejecución de la Comisión se recogen las conclusiones científicas, y en el anexo III la modificación de las secciones relevantes de la la ficha técnica, etiquetado y prospecto.

 En indicaciones terapéuticas, el Comité de Medicamentos de Uso Humano  (CHMP), ratificó la indicación del tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos.

 No se aceptó una indicación general para el dolor crónico, aunque se aceptó el uso de amitriptilina en tratamiento del dolor neuropático en adultos, respaldada por revisiones sistemáticas y un metanálisis.

El CHMP no consideró suficiente la información aportada para sustentar una indicación específica en dolor del miembro amputado, neuropatía oncológica y neuropatía por VIH.

No se repaldó una indicación aparte en el dolor nociceptivo debido a que no se presentaron pruebas suficientes en relación con el dolor de espalda y el dolor visceral.

 Se aprobó el uso de amitriptilina en primera línea en el tratamiento profiláctico de la cefalea tensional crónica (CTC) y la migraña en adultos.

 No se acordó una indicación específica para la fibromialgia.

 Se aprobó el uso de amitriptilina para la enuresis nocturna en los niños y se limitó al tratamiento de tercera línea en niños de 6 años en adelante cuando se ha descartado una enfermedad orgánica, como la espina bífida y otros trastornos relacionados, y no se ha logrado respuesta a todos los demás tratamientos farmacológicos y no farmacológicos, incluidos los espasmolíticos y los productos relacionados con la vasopresina. Con la recomendación, además, que sólo debe prescribirlo un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la enuresis persistente. Debe realizarse un ECG antes del comienzo del tratamiento para descartar un síndrome del QT largo.

Se armonizan otras secciones de la ficha técnica, como posología, contraindicaciones, precauciones, interacciones que pueden consultarse en los anexos II y III anteriormente señalados.

Precauciones con el uso de inhibidores de SGLT2 en diabetes mellitus

Diabetes Care ha publicado recientemente una alerta de posible daño renal hipóxico por el uso concomitante de i-SLGT2 con AINEs o contrastes yodados.  En este artículo se comenta que la FDA emitió en junio de 2016 una alerta de seguridad donde informaba de 101 casos de daño agudo renal en pacientes tratados con canagliflozina (73 pacientes) y dapagliflozina (28 pacientes), algunos de los cuales requirieron hospitalización y diálisis. De los 101 casos, 51 casos reportaron el uso concomitante de un IECA, 26 reportaron el uso concomitante de un diurético y 6 comunicaron el uso concomitante de un AINE.

Los autores del artículo recuerdan que el ensayo EMPA-REG OUTCOME (pivotal de empagliflozina) encontró que ésta proporcionó en los pacientes con DM-2 protección renal, y sugieren como posibles explicaciones a esta afectación renal:

  1. La deshidratación causada por diuréticos osmóticos y la natriuresis, particularmente entre pacientes frágiles con diuréticos.
  2. Intensificación de la hipoxia del parénquima renal. La introducción de i-SGLT2 puede agravar aún más la hipoxia medular. De hecho, investigadores han informado recientemente que la inhibición de SGLT en ratas diabéticas intensifica la hipoxia medular, reflejando una mayor liberación de soluto a los segmentos de nefronas distales, aumentando la carga de trabajo de transporte medular y el consumo de oxígeno. Recomiendan investigarlo y validarlo en seres humanos. Sugieren realizar estudios que utilicen biomarcadores en orina para evaluar la verdadera ocurrencia de lesión tubular hipóxica en pacientes con inhibidores de SGLT2 con disminución de la función renal. Además, recomiendan que se tenga especial cuidado en el mantenimiento del estado de hidratación, para reducir el riesgo depleción de volumen en pacientes de alto riesgo con diabetes tratados con inhibidores de SGLT2.

Por otra parte, la AEMPS acaba de informar de las recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia-PRAC (tras la revisión iniciada en mayo de 2016), sobre el riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. En ella, se establecen recomendaciones específicas para canagliflozina y otras para todo el  grupo terapéutico de i-SLGT2, pues a día de hoy no puede descartarse que dapagliflozina y empagliflozina también puedan asociarse a un incremento de este riesgo.

Se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Sistema Español de Farmacovigilancia, especialmente las de los fármacos de reciente comercialización. Para ello, está disponible el formulario electrónico en la web www.notificaRAM.es.

Modificaciones de la ficha técnica de metformina

Tras las modificaciones que realizó la FDA al uso de metformina en pacientes con insuficiencia renal, (hemos leído, abril 2016 ), la Comisión Europea informa de las modificaciones en la ficha técnica relacionadas con las conclusiones  del  CHMP y el PRAC.

Los Anexos de la Decisión Europea incluyen las conclusiones científicas (anexo II) y las modificaciones relevantes a realizar en la ficha técnica (anexo III).

La metformina, en monoterapia o en combinación con otros medicamentos, está considerada la primera elección en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 (T2DM) y su uso está ampliamente generalizado en la UE.  Actualmente, el uso de la metformina en pacientes con insuficiencia renal no está armonizado en la UE y está contraindicado en pacientes en diferentes fases de insuficiencia renal  moderada dependiendo del Estado miembro y del producto.

Han quedado demostrados los beneficios de la metformina en el tratamiento de la T2DM en pacientes con insuficiencia renal moderada en términos de reducción del riesgo  cardiovascular y de mortalidad general. Además, el tratamiento con metformina reduce el deterioro posterior de la función renal y proporciona beneficios adicionales micro y macrovasculares significativos en esta población de pacientes.

En general, la metformina se ha utilizado de manera segura en pacientes con insuficiencia renal moderada a dosis reducidas sin provocar elevaciones significativas en plasma de metformina o de lactato. Además, las directrices clínicas recientes sobre el tratamiento de la T2DM recomiendan el uso de la metformina en la insuficiencia renal moderada. Dado que existe una relación clara entre la función renal y la exposición a la metformina, cabe concluir una recomendación de una dosis diaria de 2000 mg/día y de 1000 mg/día en pacientes con insuficiencia renal moderada en las etapas 3a y 3b, respectivamente, a partir de los datos proporcionados.

En insuficiencia renal, se debe evaluar la tasa de filtración glomerular (TFG) antes de iniciar el tratamiento con productos que contengan metformina y, al menos, una vez al año a partir de entonces. En pacientes expuestos a un mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, p. ej., cada 3-6 meses.

TFG ml/min Dosis diaria máxima total(a dividir en 2-3 dosis diarias) Consideraciones adicionales
60-89 3. 000 mg Se puede considerar la reducción de la dosis en relación al deterioro de la función renal.
45-59 2.000 mg Se deben revisar los factores que puedanincrementar el riesgo de acidosis láctica (ver sección 4.4) antes de considerar el inicio con metformina. La dosis inicial es, a lo sumo, la mitad de la dosis máxima.
30-44 1.000 mg
< 30 Metformina está contraindicada.

La metformina está contraindicada en cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) y en insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min).

En cuanto a las  advertencias y precauciones especiales de empleo relacionadas con la acidosis láctica,  el posible riesgo elevado de lactoacidosis podría reducirse suficientemente en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG superior a 30 ml/min) con las recomendaciones de dosificación, control adicional de la función renal antes y durante el tratamiento, y advertencias y precauciones actualizadas en el resumen de las características de producto (RCP) y el prospecto.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), la metformina se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar con un profesional sanitario.

Los medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se deben iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina. Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son el consumo excesivo de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier proceso asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica.

Se debe informar a los pacientes o a los cuidadores acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma.

Se debe interrumpir antes de la administración de contrastes iodados y en el momento de la cirugía con anestesia general, espinal o epidural.

Restricciones de uso de nitrofurantoína

AEMPS2012

En julio la AEMPS publicó una nota informativa de seguridad sobre nuevas restricciones de uso de nitrofurantoína.

No se recomienda su uso en profilaxis ni en tampoco en tratamientos intermitentes.

Se restringe el uso a cistitis agudas con una duración máxima de 7 días en mujeres (a partir de los 3 meses de edad).

No está indicada en varones.

Además se debe informar a los pacientes sobre los riesgos pulmonares, hepáticos, alérgicos y neurológicos.

También se ha actualizado la ficha técnica de la nitrofurantoina.

A raíz de la nota emitida por la Agencia de Seguridad de Productos Sanitarios de Francia en nuestro blog hemos recogido durante los dos últimos años varios artículos relacionados con los efectos adversos de nitrofurantoina. (HL 25/06/2014HL 01/07/2015 y comentarios)

EVOLOCUMAB en hipercolesterolemia

AEMPS2012

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado el Informe de Posicionamiento Terapéutico del primer inhibidor de PCSK9 autorizado Evolocumab (Repatha®), primer principio activo de esta nueva clase de hipolipemiantes.

Recordamos su mecanismo de acción: el fármaco es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano que se une selectivamente a la PCSK9 circulante, evitando así la degradación de los receptores de LDL mediada por PCSK9. Como consecuencia, se produce una disminución en los niveles de LDL-c en plasma.

 ¿Qué nos dice el informe?

EFICACIA

 – En hipercolesterolemia primaria (poligénica y familiar heterocigótica) o hiperlipemia mixta primaria

La evaluación de la eficacia se basa en cuatro ensayos clínicos en fase 3 de 12 semanas de duración (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2 y RUTHERFORD-2), y un ensayo clínico de 52 semanas (DESCARTES).

Entre las características basales de los pacientes incluidos en estos estudios, se excluyeron a pacientes con triglicéridos en ayunas >400 mg/dl, pacientes con eventos cardiovasculares graves recientes, insuficiencia cardíaca grados III y IV, enfermedad renal o hepática grave y diabéticos tipo 1.

La reducción de LDL-c con evolocumab en estos ensayos de 12 semanas fue un 57-74% mayor que con placebo, y un 38-46% mayor que con ezetimiba.

En el ensayo DESCARTES de 52 semanas de duración, se aleatorizaba 420 mg de evolocumab una vez al mes o placebo, en pacientes que recibían previamente un tratamiento hipolipemiante optimizado, pero que no habían alcanzado su objetivo de LDL-c. La variable principal fue el % de cambio de LDL-c respecto al nivel basal, resultando una diferencia frente al tratamiento estándar de -59% (IC 95%; -64% a -55%).

Además hay datos de análisis intermedios de tres estudios de extensión abiertos que están en curso, en los cuales el efecto de reducción en los niveles de LDL-c se muestra persistente en las semanas 112 (OLSER-1), semana 24 (OLSER-2) y semana 36 (TAUSSIG).

En hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)

Se ha evaluado eficacia en base a un ensayo de fase 2/3 de 12 semanas de duración (TESLA), y un análisis intermedio de extensión abierto (TAUSSIG) que actualmente sigue en curso.

La segunda parte del ensayo TESLA aleatoriza a 49 pacientes a evolocumab 420 mg una vez al mes (33 sujetos) o placebo (16 sujetos) durante 12 semanas, los cuales no recibían aféresis, y estaban en tratamiento intensivo con estatinas, con o sin ezetimiba. La variable principal fue el porcentaje de cambio en LDL-c respecto al nivel basal en la semana 12, cuyos resultados fueron de una reducción estadísticamente significativa comparado con placebo de un -32%.

 SEGURIDAD

Los datos disponibles se basan en el seguimiento de 5.246 pacientes-año, información que proviene del seguimiento durante el desarrollo clínico del fármaco, según nº de sujetos que han recibido evolocumab durante al menos:

 6 meses: 3.549 pacientes

12 meses: 2.458 pacientes

18 meses: 1.124 pacientes

24 meses: 709 pacientes

30 meses: 491 pacientes

El nº de pacientes con hipercolesterolemia familiar severa o HFHo es más limitado (102 y 97 pacientes, respectivamente).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia han sido nasofaringitis (4,8%), infección del tracto respiratorio superior (3,2%), dolor de espalda (3,1%), artralgia (2,2%), gripe (2,3%) y náuseas (2,1%). Un análisis combinado de los estudios OSLER-1 y 2 mostró un aumento de efectos adversos neurocognitivos (confusión, amnesia, demencia) (0,9% frente a 0,3%).

Evolocumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática moderada se ha observado una  disminución en la exposición a evolocumab que podría dar lugar a un menor efecto en la disminución de los niveles de LDL-c.

La experiencia con evolocumab en población pediátrica es muy limitada. Solamente se dispone de información de 14 adolescentes con HFHo con edades a partir de 12 años sin diferencias en el perfil de seguridad.

Tampoco se dispone de información sobre la seguridad y eficacia de evolocumab en niños menores de 18 años con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta primaria.

 La información del tratamiento con evolocumab en >75 años es también limitada. De los 6.026 pacientes incluidos en los ensayos clínicos de evolocumab, 1.779 (30%) tenían ≥65 años y 223 (4%) ≥75 años.

Evolocumab no dispone de estudios específicos de morbi-mortalidad cardiovascular. Los datos se limitan a un análisis exploratorio de acontecimientos adversos cardiovasculares realizado durante los estudios de seguridad OLSER-1 y 2. Se esperan resultados para el 2018 del estudio FOURIER, ensayo clínico en el que se evaluarán resultados cardiovasculares.

 CONCLUSIÓN

 Evolocumab ha mostrado una reducción sustancial de los niveles de C-LDL en diversas poblaciones. No obstante, dada la ausencia de estudios de morbi-mortalidad en el momento actual y la limitada información sobre la seguridad a largo plazo, su uso se considerará preferentemente en las siguientes situaciones clínicas de alto riesgo cardiovascular asociadas a elevaciones importantes de C-LDL en las cuales existen opciones de tratamiento muy limitadas, siempre asociado a una dieta baja en grasas y a la dosis máxima tolerada de estatinas:

  • Pacientes ≥12 años de edad con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica que tengan mutación de receptor LDL defectuoso o mutación del gen PCSK9, en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes.
  • Pacientes adultos con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.
  • Pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria no familiar o dislipemia mixta primaria que presenten enfermedad vascular aterosclerótica clínica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.

Nuestro comentario:

Se va a comercializar como fármaco de dispensación hospitalaria a un PVL de 206,07 euros la pluma de 140 mg.

Prudencia y dar tiempo al tiempo.  Pese a que el informe de posicionamiento justifica e intenta limitar su uso a situaciones concretas, la experiencia nos dice que el campo “contraindicación o intolerancia demostrada a estatinas” puede ser una puerta ancha para que se inicien tratamientos de forma masiva en una población que masivamente hemos “estatinizado”.

La publicación del estudio FURIER nos desvelará la actual incertidumbre respecto a qué consecuencias clínicas cardiovasculares tendrá la reducción de los niveles de LDL-c con evolocumab.

No se autorizan todos los biosimilares que se fabrican

EMA 2011

La comercialización en 2006 del primer biosimilar, la somatropina (hormona del crecimiento), inauguró la aparición una nueva familia de medicamentos cuya particularidad se basa en la obtención por biotecnología de un fármaco que contiene una versión de la sustancia activa de un producto biológico original ya autorizado.

Últimamente se está escribiendo y opinando mucho sobre ellos, debido fundamentalmente a la pérdida de la patente de los medicamentos biológicos más vendidos en el mundo, con la consiguiente disminución de sus enormes ingresos económicos (los biológicos generan el 40-50% del gasto hospitalario).  No vamos a redundar en todo lo dicho, así que aquí dejamos algunos enlaces:

Medicamentos biosimilares, despejando dudas

Biosimilares, el camino ha comenzado

Primeros apuntes sobre biosimilares

Documento de posicionamiento de la Sociedad Española de Reumatología sobre fármacos biosimilares

Posicionamiento Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria

Posicionamiento sobre identificación, intercambiabilidad y sustitución de medicamentos biosimilares de la Sociedad Española de Farmacologia Clínica

Posicionamiento Sociedad Española de Oncologia Médica sobre los anticuerpos biosimilares

Los biosimilares, a diferencia de los genéricos, no se prescriben por principio activo y no son intercambiables con el original. Están elaborados por un fabricante diferente, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Se trata de medicamentos similares pero no exactamente idénticos.

No obstante, una vez aprobados por las autoridades, se pueden utilizar para las mismas indicaciones que el original. Recientemente se ha comercializado un biosimilar de la insulina glargina (Abasaglar®) que es el primero que se puede prescribir desde atención primaria.

En el boletín de noviembre 2015, la Agencia Española del Medicamento ha  informado sobre la denegación de comercialización de un fármaco biosimilar de la insulina humana (Solumarv®), siendo el medicamento de referencia Humulin S y cuya indicación es el tratamiento de pacientes diabéticos que requieren insulina para controlar la glucemia.

En los estudios presentados, Solumarv ha mostrado ser similar al producto de referencia en términos de actividad biológica y en el manejo que el organismo hace del medicamento. En dos ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 se comparó además la seguridad y la eficacia de Solumarv frente a Humulin S.

Sin embargo, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (CHMP) cuestionó el proceso de fabricación de Solumarv ya que la compañía no lo describió con suficiente detalle, no siendo posible demostrar que el producto Solumarv empleado en los estudios clínicos, fuera representativo de los lotes destinados al mercado y que su calidad fuera comparable a la del Humulin S.

El Comité concluyó que Solumarv no podía considerarse biosimilar del Humulin S y por lo tanto denegó la autorización de comercialización.

La decisión final está pendiente y de acuerdo a la legislación vigente, la compañía que ha solicitado la autorización puede solicitar la reexaminación de la opinión en el plazo de 15 días desde la recepción de la notificación de la opinión negativa.