Gangrena de Fournier por iSGLT2, ampliación de casos de la FDA

Annals

Este artículo publicado en  junio en Ann Intern Med 2019 170:764-9 , incluye un análisis descriptivo de los casos recogidos en la base de datos del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas de la FDA (FAERS).

Amplia los 12 casos Gangrena de Fournier (GF) relacionados con inhibidores de SGLT2 identificados inicialmente hasta mayo de 2018, hasta un total de 55 casos, recogidos entre el  1 de marzo de 2013 y el 1 de enero de 2019.

Las características de los pacientes se resumen en: edades comprendidas entre los 33 y los 87 años (media 56 años); 39 eran hombres y 16 mujeres; 41 casos han sido declarados en USA.  El tiempo de tratamiento tras el inicio de la terapia con inhibidores de SGLT2 varió de 5 días a 49 meses (media 9 meses).

La distribución de casos según principio activo es: 21 con canagliflozina; 16 con dapagliflozina y 18 con empagliflozina. 31 pacientes llevaban tratamiento concomitante con otros antidiabéticos, 3 pacientes en monoterapia con inhibidores de SGLT2 y en 21 no constaba. El tratamiento ADO concomitante reportado fue biguanidas (20), insulinas (1), SU (8), arGLP1 (5), glitazonas (4), iDPP4 (1) o inhibidores de la alfa-glucosidasa (1).

Las reacciones adversas notificadas fueron graves, en 53 casos hubo hospitalización o bien se prolongó la misma, y 3 pacientes  murieron.

El factor precipitante solo consta en 6 casos: ITU (2),  infección fúngica recurrente (1),  colostomía (1), cáncer de colon (1) , dificultad de higiene perineal (1).

Por comparación, la FDA identificó 19 casos de GF asociados con otros agentes antidiabéticos entre 1984 y el 31 de enero de 2019: metformina (8), insulina glargina (6), insulina de acción corta (2), sitagliptina más metformina (2), y dulaglutida ( 1). Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 42 y 79 años; 12 eran hombres y 7 mujeres; y 2 pacientes murieron.

En  la discusión, señalan que el factor más importante para prevenir la muerte en pacientes con diabetes, es el reconocimiento temprano y la intervención quirúrgica. Que seis pacientes de la serie tuvieron más de un contacto con un proveedor antes de recibir un diagnóstico de GF indica que es posible que no sea fácil reconocer el diagnóstico, debido a sus síntomas inespecíficos.

Los síntomas sistémicos, como fatiga, fiebre y malestar general, pueden ser variables e inespecíficos. Los síntomas locales pueden incluir sensibilidad, eritema e hinchazón.  El dolor, que parece desproporcionado, junto con los hallazgos en el examen físico, es un fuerte indicador clínico de fascitis necrotizante y puede ser la clave diagnóstica más importante. Las complicaciones graves y la muerte son probables si la FG no se reconoce de inmediato y la intervención quirúrgica no se realiza dentro de las primeras horas del diagnóstico.

Aunque el riesgo de GF es bajo, la infección grave debe considerarse y sopesarse frente a los beneficios de la terapia con inhibidores de SGLT2.

¡Atención con las quinolonas!

Las cartas de seguridad dirigidas a los profesionales sanitarios son comunicaciones individualizadas que las compañías farmacéuticas, como titulares de la autorización de comercialización, envían directamente a los profesionales sanitarios para comunicar nueva información importante de seguridad (también conocidas como “Dear Doctor Letters” y actualmente como “Direct Healthcare Professional Communications” o “DHPC”).

Recientemente se ha publicado en la página web de la AEMPS una carta dirigida a profesionales sanitarios sobre Quinolonas y Fluorquinolonas.

 Antecedentes:

Las quinolonas son un grupo de fármacos ampliamente utilizado, no exento de riesgos. Sus reacciones adversas vienen recogiéndose desde hace décadas, encontrando por ejemplo, información sobre las alteraciones tendinosas en el boletín ADRAC Australiano en 2002. También desde el otro lado del charco, la FDA ha publicado diversas notas informativas relacionadas con los efectos adversos de las quinolonas y sus restricciones de uso en dicho país:

12/05/2016- Nota informativa sobre reacciones adversas graves que hacen  que la relación beneficio- riesgo sea desfavorable en pacientes con  sinusitis bacteriana aguda, en la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica  y  en infecciones del tracto urinario sin complicaciones

26/07/2016- Nota informativa sobre advertencias de efectos adversos incapacitantes y potencialmente permanentes en tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central que pueden ocurrir juntos en el mismo paciente. Restricción de uso en sinusitis bacteriana aguda, exacerbación de bronquitis crónica y para infecciones del tracto urinario sin complicaciones.

10/07/2018- Nota informativa sobre hipoglucemias graves que pueden desencadenar coma y efectos adversos de tipo mental

20/12/2018- Nota informativa sobre  riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas

Aquí en Europa, recientemente el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha evaluado el impacto que las reacciones adversas incapacitantes, de duración prolongada y potencialmente irreversibles pueden aparecer en pacientes tratados con estos fármacos, en concreto reacciones adversas del sistema nervioso (neuropatía periférica, psicosis, ansiedad, insomnio, depresión, alucinaciones, pensamientos autolíticos, confusión, alteraciones de la audición o la visión, o de los sentidos del gusto y el olfato)  y/o reacciones adversas musculoesqueléticas (tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, artralgia y edema articular).

También hay que recordar que en octubre 2018 ya se emitió otra carta informativa dirigida a profesionales, sobre riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas, especialmente en personas mayores, considerándose como un factor de riesgo que predispone a ello varios tipos de síndromes, ser hipertenso o sufrir aterosclerosis.

En base a lo anterior, la AEMPS emitió una Nota Informativa de Seguridad en octubre de 2018.

En marzo de 2019, tras confirmarse las recomendaciones del PRAC por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA, y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea, se han publicado finalmente las modificaciones de las secciones relevantes de la información del producto que deberán aplicarse, también aquí en España.

El resumen:

 Estos medicamentos no deben prescribirse:

  • para el tratamiento de infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda)
  • para la profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de las vías urinarias bajas
  • para infecciones no bacterianas, por ejemplo, prostatitis no bacteriana (crónica)
  • para infecciones de leves a moderadas (incluidas cistitis no complicadas,exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinosinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda), a menos que otros antibióticos comúnmente recomendados para estas infecciones se consideren inadecuados
  • a pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves tras la administración de este tipo de antibióticos

Estos medicamentos deberán prescribirse con especial precaución a personas de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, pacientes que hayan recibido trasplantes de órganos sólidos y pacientes tratados concomitantemente con corticosteroides, ya que en estos grupos, el riesgo de sufrir tendinitis y rotura tendinosa puede  verse aumentado.  Se debe evitar el uso concomitante de corticosteroides con fluoroquinolonas.

Se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento y acudan al médico ante la aparición de los primeros signos /síntomas sugestivos de una reacción adversa grave, como por ejemplo: tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, dolor y/o tumefacción articular, neuropatía periférica y efectos sobre el sistema nervioso central.

Más detalle de las modificaciones, para cada uno de los principios activos aquí.

Reflexión y guante:

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Dado que estos antibióticos están siendo utilizados – entre otros- para infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda), ¿veremos un desplazamiento de la prescripción hacia otros antibióticos, o aprovecharemos esta oportunidad para disminuir la prescripción de antibióticos en estas patologías, y descender así nuestras altas cifras de consumos de antibióticos?

Inhibidores de la SGLT2 y gangrena de Fournier

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Los titulares de la autorización de comercialización de los medicamentos que contienen inhibidores de la SGLT2 de acuerdo con la EMA y la AEMPS han emitido una Comunicación dirigida a Profesionales Sanitarios (Dear Dr Letter) informando del riesgo de gangrena de Fournier y el uso de gliflozinas.

Se informa que se han notificado casos de gangrena de Fournier (fascitis necrotizante perineal) asociados al uso de iSGLT2.

  • La gangrena de Fournier es una infección rara pero grave y potencialmente mortal para el paciente.
  • La infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la aparición de la fascitis necrotizante.
  • Indique a los pacientes que busquen atención médica urgente si experimentan dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general.
  • Ante la sospecha de gangrena de Fournier, interrumpa la administración del iSGLT2 e instaure inmediatamente el tratamiento que corresponda (incluyendo antibióticos y desbridamiento quirúrgico).

La FDA advirtió a finales de agosto de 2018 de que los ISGLT2  podrían estar asociados con  un riesgo raro de fascitis necrotizante del perineo, o gangrena de Fournier. Desde 2013 hasta 2018, la FDA identificó 12 casos  de gangrena de Fournier entre pacientes que utilizan inhibidores de la SGLT2 (7 hombres y 5 mujeres). La gangrena se desarrolló tras el inicio de tratamiento con un inhibidor de SGLT2 varios meses antes. Todos los pacientes fueron hospitalizados y tuvieron cirugía. Un paciente falleció. La FDA reconoce que puede haber más casos que no hayan sido denunciados. En comparación con otros medicamentos antidiabéticos, la revisión de la FDA identificó solo seis casos de gangrena de Fournier durante un periodo de más de 30 años.

Los estándares para la atención médica de la diabetes (ADA) de 2019, incluyen por primera vez este efecto adverso como factor a tener en cuenta en la selección del grupo antidiabético.

Casos encontrados en la literatura médica:

  1. Onder CE et al. Fournier’s gangrene in a patient on dapagliflozin treatment for Type 2 Diabetes. J Diabetes. 2019 Jan 2. doi: 10.1111/1753-0407.12896. [Epub ahead of print]
  2. Omer T, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitor dapagliflozin and Fournier’s gangrene: a life-threatening severe adverse outcome: case report [abstract no. P206]. Diabet Med. 2018;35(Suppl 1):100. https://doi.org/10.1111/dme.27_13571
  3. S Kumar et al. Fournier’s gangrene in a man on empagliflozin for treatment of Type 2 diabetes. Diabet Med 2017; 34(11): 1646-48
  4.  Chi W et al. Fournier’s syndrome: a life threatening complication of SGLT-2 inhibition in poorly controlled diabetes mellitus. 2016; Annual Scientific Meeting

Febuxostat y aumento del riesgo de mortalidad cardíaca

gotaFebuxostat es un fármaco antigotoso, alternativa al alopurinol, que se utiliza para tratar a pacientes con hiperuricemia crónica (concentración elevada de ácido úrico o «urato» en la sangre) y está indicado cuando ya se presentan signos de acumulación de cristales, como artritis (dolor e inflamación de las articulaciones) o tofos («cálculos», depósitos mayores de cristales de urato que pueden dañar la articulación y el hueso). En España está comercializado desde el año 2011.

FDA

La FDA ha publicado una alerta de seguridad donde resultados preliminares de un ensayo clínico de seguridad muestran un mayor riesgo de mortalidad de origen cardíaco con febuxostat en comparación con el alopurinol.

La FDA solicitó al fabricante del medicamento que realizara un estudio de seguridad cuando fue aprobado en 2009.

El ensayo de seguridad se ha realizado en más de 6.000 pacientes con gota tratados con febuxostat o alopurinol. El resultado primario ha sido una combinación de muerte de origen cardíaco, infarto no mortal, accidente cerebrovascular no mortal e insuficiencia cardíaca  que requería cirugía urgente. Los resultados preliminares muestran que, en general, el febuxostat no aumentó el riesgo de estos eventos combinados en comparación con el alopurinol. Sin embargo, cuando los resultados se evaluaron por separado, febuxostat mostró un aumento en el riesgo de muerte y muertes relacionadas con el corazón por todas las causas.

¿Por qué se aprobó la comercialización del febuxostat?

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) llegó a la conclusión de que era más eficaz que el alopurinol para disminuir la concentración sanguínea de ácido úrico, pero que podía implicar un mayor riesgo de efectos secundarios para el corazón y los vasos sanguíneos. Aun así, decidió autorizarlo porque los beneficios eran mayores que sus riesgos.

No obstante, elaboró un plan de gestión de riesgos para garantizar que febuxostat se administrara de la forma más segura posible y en la ficha técnica se especifica que no se recomienda el tratamiento con febuxostat en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva. “

La FDA relaja el uso de metformina para pacientes con insuficiencia renal leve –moderada

FDA

Actualmente las principales guías de practica clínica recomiendan de forma unánime el uso de metformina como terapia inicial de elección en la amplia mayoría de pacientes con diabetes tipo 2. Esta posición de privilegio de la metformina no es casualidad, sino que viene avalada por numerosos ensayos clínicos y metaanálisis que demuestran los diversos beneficios de su empleo, y que se ha traducido en un considerable despliegue en su utilización, tal como podemos ver en el Informe de utilización de antidiabéticos en España 2000- 2014.

Desde el punto de vista negativo, a partir de la década de los setenta el tratamiento con metformina y otras biguanidas se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Esta circunstancia provocó la retirada del mercado de butformina y fenformina y retrasó la introducción de metformina en Estados Unidos hasta 1995. En nuestro país, su comercialización fue autorizada en 1982. Pero, ¿realmente el tratamiento con metformina se asocia a un incremento en el riesgo de desarrollar acidosis láctica? Pregunta que desde hace años ya se vienen barruntando los profesionales de nuestro entorno, y que la FDA parece que ha tenido a bien el revisar.

En la ficha técnica y etiquetado de fármacos con metformina, actualmente se indica que su uso está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min. El motivo es que este principio activo se elimina por filtración glomerular y por secreción tubular, siendo su semivida de eliminación de 6,5 horas. En caso de que la función renal esté alterada, la semivida de eliminación aumenta considerablemente, acumulándose el fármaco el plasma, y aumentando por tanto el riesgo de acidosis láctica (complicación metabólica rara, pero grave dado que tiene una alta mortalidad si no se instaura un tratamiento de forma precoz).

Pese a que en la ficha técnica se restringe su uso a aclaramientos por encima de 60 mL/min, cabe decir que existen publicadas recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico de la diabetes en pacientes con insuficiencia renal en dónde se contempla el uso de la metformina a partir de aclaramientos por encima de 45 mL/min.

Anuncia ahora la FDA que tras revisar la literatura, considera que su uso es seguro en pacientes con insuficiencia renal leve y en algunos pacientes con insuficiencia renal moderada.

Esta decisión viene sustentada además, por la existencia de estudios de base poblacional y series de casos retrospectivos llevados a cabo tanto en Estados Unidos como en otros países, en donde se observa cómo la metformina se utiliza a menudo en la práctica clínica fuera de las indicaciones actuales y se prescribe para pacientes con enfermedad renal crónica leve-moderada. La FDA considera por tanto, que su uso es “seguro”, por ello va a solicitar a los laboratorios que comercializan estos medicamentos cambios en el “etiquetado” que reflejen esta nueva información, así como recomendaciones específicas sobre el uso de la metformina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, entre las que se encuentran las siguientes:

  • Antes de iniciar un tratamiento con metformina, obtener la tasa de filtrado glomerular del paciente. Se recomienda utilizar como parámetro de función renal la tasa de filtración glomerular (eGFR), en lugar de la concentración de creatinina sérica, ya que esta tasa proporciona una mejor estimación de la función renal, considerando parámetros adicionales importantes como son la edad, sexo, raza o peso.
  • La metformina sigue estando contraindicada si eGFR < 30 mL/min/1,73 m2
  • No se recomienda iniciar un tratamiento con metformina si el eGFR está entre 30-45 mL/min/1,73 m2
  • Medir al menos una vez al año la tasa de filtrado glomerular a todos los pacientes en tratamiento con metformina. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (ancianos), esta función renal se debería monitorizar más frecuentemente.
  • Si durante el tratamiento, el filtrado cae por debajo de 45 mL/min/1,73 m2, valorar la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento. Si el filtrado desciende por debajo de 30 mL/min/1,73 m2, suspender el tratamiento con metformina.
  • Interrumpir los tratamientos con metformina antes de un contraste de imagen iodado en pacientes con filtrados entre 30-60 mL/min/1,73 m2, en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca. Reevaluar el filtrado tras las 48 horas del contraste de imagen, y si la función renal es estable, en tal caso reiniciar el tratamiento.

De momento nuestras fichas técnicas europeas siguen indicando como contraindicación cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 60 ml/min. Sí que recomiendan igualmente valorar el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento y regularmente desde su inicio una vez al año en pacientes con función renal normal y al menos, de 2 a 4 veces en pacientes con aclaramiento de creatinina próximo al límite inferior del valor normal y en pacientes de edad avanzada.

Confirmado riesgo de insuficiencia cardíaca con saxagliptina y alogliptina

FDA

La FDA emitió un comunicado en febrero de 2014 en el que informaba sobre la solicitud, a los laboratorios que comercializan la saxagliptina, de los resultados del ensayo clínico SAVOR-TIMI 53 por sospecha de posible riesgo de insuficiencia cardíaca, los cuales parecían ser similares a los obtenidos en el estudio EXAMINE con alogliptina.

Estos resultados se consideraban preliminares y la FDA anunció que estudiaría todos los datos y publicaría los resultados de su análisis al finalizar la revisión.

Ayer los publicaron, y esto ha generado un nuevo comunicado de seguridad, donde la FDA confima la sospecha y añade a la ficha técnica la advertencia sobre riesgo de insuficiencia cardíaca en todos los medicamentos antidiabéticos que contengan saxagliptina y alogliptina, antidiabéticos del grupo Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que se utilizan junto con la dieta y ejercicio para disminuir la hiperglucemia en adultos con diabetes tipo 2.

Al evaluar los dos grandes ensayos clínicos encontraron que más pacientes que recibieron saxagliptina o alogliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En el ensayo de saxagliptina, un 3,5% de los pacientes que recibieron el fármaco fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con el 2,8% de los pacientes que recibieron un placebo (35 de cada 1.000 pacientes en comparación con 28 de cada 1.000 pacientes). En el ensayo de la alogliptina, el 3,9% de los pacientes tratados con alogliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con el 3,3% en el grupo placebo (39 de cada 1.000 pacientes en comparación con 33 de cada 1.000 pacientes).

Los factores de riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca incluyen antecedentes de insuficiencia cardíaca o renal.

Se recomienda a los profesionales sanitarios que consideren los beneficios y riesgos de la saxagliptina y la alogliptina antes de iniciar un tratamiento en pacientes con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Además, deben observar si los pacientes que reciben estos fármacos presentan signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, tales como:

– Inusual falta de aire durante las actividades diarias

– Dificultad para respirar cuando se acuesta

– Cansancio, debilidad o fatiga

– El aumento de peso con hinchazón de tobillos, piernas…..

Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, suspender el tratamiento y monitorizar el control de la diabetes, cambiando a otro tratamiento antidiabético.

OPIOIDES EN EL DOLOR CRÓNICO: FORMAR PARA ADECUAR

NEJM 2011

“En las últimas décadas se ha observado en EEUU un importante aumento en la prescripción de opioides para el dolor crónico. Este hecho se ha asociado con un mal uso de los mismos, dando lugar a un aumento de muertes por sobredosis y a un incremento en el número de pacientes que buscan estos tratamientos cuando no están indicados.”

Así empieza este artículo publicado en el NEJM, en donde su autor afirma que probablemente el 100% de nosotros, como profesionales y como sociedad, estaríamos de acuerdo en que el tratamiento del dolor crónico se está centrando demasiado en la prescripción de opioides, siendo que el papel de esta terapia a largo plazo sigue siendo controvertido, y se desconoce la mejor estrategia para acabar con la epidemia de su mal uso.

Algunos grupos de profesionales en EEUU plantean establecer normativas más estrictas que limiten la disponibilidad de los opioides para así racionalizar su uso. Esta estrategia, reduciría claramente su prescripción, pero también limitaría el acceso a los pacientes que se benefician o podrían beneficiarse de estos fármacos.

“Los médicos disponen de escasas herramientas a su disposición para ayudar a estos pacientes, salvo únicamente la utilización de medicamentos, ya que no tienen fácil acceso a las terapias no farmacológicas. Por otra parte, mientras que en otras enfermedades crónicas los médicos pueden utilizar medidas objetivas para orientar su gestión, aquí deben confiar solamente en el informe del paciente (o su familia) sobre los beneficios (como la mejora de la función) o los daños (tales como la pérdida de control) del tratamiento”.

Sabemos que el manejo del dolor crónico es complejo. El dolor crónico es subjetivo, puede presentarse sin evidencia de lesión de algún órgano o tejido, por lo que da lugar a incertidumbres en el diagnóstico, a pesar de que se realicen evaluaciones completas. Los pacientes con dolor crónico buscan desesperadamente un alivio inmediato de su sufrimiento. Tienden a tener expectativas poco realistas sobre los beneficios potenciales de los opioides y no aprecian riesgo cuando escalan sus propias dosis en un intento desesperado (e inútil) para obtener alivio del dolor.

La formación del médico prescriptor es el enfoque más acertado para hacer frente al mal uso de los opioides, lo que además permite que se individualice la atención sobre las necesidades del paciente después de una evaluación beneficio-riesgo. Después de todo, es la manera en que se manejan todas las enfermedades crónicas. La educación puede capacitar a los médicos a tomar decisiones apropiadas y bien informadas acerca de si se debe iniciar, continuar, modificar o suspender el tratamiento con opioides para cada paciente. La educación tiene la capacidad tanto de reducir la prescripción excesiva como de asegurar que los pacientes que lo necesitan conservarán su prescripción.

Por todo ello, la FDA implantó en julio de 2012 una iniciativa nacional de formación voluntaria “Evaluación de Riesgos compartidos y Estrategia de Mitigación (REMS)” donde los fabricantes de opioides mayores financiaban la formación sobre su prescripción segura. Este plan formativo integra todas las etapas de médico (pregrado, postgrado y continua), ya que la formación en esta área ha sido históricamente deficiente.

Esta formación incluye el manejo integral del dolor de forma multidisciplinar, implicando además a enfermería, farmacéuticos y el equipo de salud mental.  Además, el contenido del plan formativo se puede acoplar a las herramientas de soporte de decisiones en la historia clínica electrónica.

Dado que la crisis de la “mala prescripción” de opioides está alcanzando niveles de considerarse una prioridad nacional, el autor plantea que quizás no sea suficiente el abordarlo mediante esta formación voluntaria, sino que quizás deberían publicar un mandato o norma que obligase a formarse y reciclarse para poder prescribir opiodes.

El autor termina realizando una reflexión: “Creo que la profesión médica es lo suficientemente compasiva y lo suficientemente brillante como para aprender a prescribir opioides de manera que maximice los beneficios y minimice los riesgos. Aunque el manejo del dolor crónico es complicado y requiere mucho tiempo, debemos garantizar a nuestros pacientes el acceso a la gestión integral del dolor, incluyendo el uso apropiado de medicamentos opioides”.

MSSSI

Y en nuestro medio, ¿cómo lo estamos haciendo? Pues seguramente también podemos mejorar. El estudio de utilización de opioides en España, publicado por la AEMPS, sólo abarca datos hasta el año 2006, pero en él ya se detalla el impacto que tanto la orden Ministerial de 25 de abril de 1994 (sobre prescripción y dispensación de ciertos opiodes) y la oferta de fármacos y sus diferentes vías de administración han tenido en cuanto a datos de consumo y perfil de utilización.

Datos más recientes de alguna CCAA reflejan un aumento importante del consumo de opioides en los últimos 10 años,  siendo la vía transdérmica, con gran diferencia, la más utilizada y dentro de la vía oral, el aumento en el consumo se debe a la prescripción de los opioides más nuevos del grupo.

El año pasado, el Ministerio de Sanidad junto con el Instituto para el Uso Seguro de los Medicamentos de Salamanca, publicaron un documento de consenso sobre prácticas para el manejo seguro de opioides en pacientes con dolor crónico. Sus recomendaciones contemplan todos los procesos críticos del uso de los analgésicos opioides y consideran las principales causas asociadas a los errores detectados habitualmente en el curso de su utilización.

Incluyen prácticas dirigidas a las instituciones sanitarias, a los profesionales y a los pacientes o cuidadores, lo que subraya la necesidad de que todos los agentes implicados aborden su papel para garantizar un uso seguro de estos medicamentos. 

La FDA actualiza la información sobre seguridad de gliflozinas

FDA

La FDA ha actualizado la información sobre las gliflozinas (inhibidores del SGLT2) para la diabetes con el fin de incluir advertencias sobre cetoacidosis e infecciones graves del tracto urinario. Ambas afecciones pueden conllevar una hospitalización.

Con este comunicado, la FDA actualiza el de 15 de mayo de 2015, donde  advertía del riesgo de cetoacidosis. Si en la primera nota se hacia referencia a 20 casos de cetoacidosis diabética (CAD), cetoacidosis o cetosis relacionados con los inhibidores del SGLT2 en una búsqueda en la base de datos FAERS, en el periodo de marzo de 2013 a 6 de junio de 2014, en esta nota se incluyen 73 casos registrados hasta mayo de 2015, de los que 48 son con canagliflozina, 21 con dapagliflozina y 4 con empagliflozina. En todos los casos los pacientes fueron hospitalizados o tratados en los servicios de urgencias.

De los 73 casos, 44 casos en DM tipo 2, 15 casos en DM tipo 1 (no están indicados) y en 13 casos no se indicó el tipo de diabetes. Ademád de un caso en diabetes autoinmune latente.
Los posibles factores de riesgo fueron infección, dieta baja en carbohidratos o reducción de la ingesta calórica, reducción o suspensión de la dosis de insulina exógena, suspensión del tratamiento secretagogo de insulina oral y el consumo de alcohol.

Hasta octubre de 2015 se han identificado 19 casos de pielonefritis y urosepsis relacionados con gliflozinas, en la base de datos FAERS (11 con canagliflozina y 9 con dapagliglozina). Todos los casos resultaron en hospitalización.

En relación con la urosepsis y la pielonefritis, advierte a los profesionales sanitarios que evalúen a los pacientes en busca de indicios y síntomas de infecciones urinarias y que orienten a los pacientes a identificar estos indicios y síntomas y a acudir al medico si los presentan.

El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) también inició en junio de 2015 una revisión para examinar el riesgo de cetoacidosis de los inhibidores de SLGT2. Sus recomendaciones se esperan para febrero de 2016.

RELEVANCIA DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA POR CANAGLIFLOZINA

ADA 2015
En mayo de 2015 la FDA
emitió una nota informativa de seguridad sobre los inhibidores del SGLT2 (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina) y cetoacidosis. El estudio que ha evaluado la incidencia de estos eventos adversos graves se acaba de publicar en Diabetes Care.

Los registros de farmacovigilancia contenían datos de 17.596 pacientes, con cerca de 24.000 pacientes-años expuestos, procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, finalizados o todavía en marcha de canagliflozina. La media global de exposición en este análisis es de 1,4 años. Los estudios incluidos en el análisis fueron patrocinados por el laboratorio fabricante de la canagliflozina y fueron criterios de exclusión la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis.

Hasta el 11 de mayo de 2015 había 12 pacientes con 13 acontecimientos adversos graves de cetoacidosis, y 3 eventos adicionales que no fueron incluidos en el análisis. Estos 3 eventos adicionales provenían del estudio CANVAS, actualmente en marcha.

Se informaron eventos adversos graves de cetoacidosis y eventos relacionados en 12 pacientes (0,07%), de los cuales 4 (0,07%), 6 (0,11%) y 2 (0,03%) tratados con canagliflozina 100 y 300 mg y comparador, respectivamente; las tasas de incidencia correspondientes fueron 0,522, 0,763 y 0,238 por cada 1.000 pacientes-año, respectivamente. La mayoría de estos pacientes tenían durante la cetoacidosis una glucemia> 300 mg/dl, recibían insulina y tenía factores precipitantes de cetoacidosis ,  algunos de ellos con diabetes tipo 1 / diabetes autoinmune latente de la edad adulta.

La incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis fue del 0,07% (12 pacientes de 17.596). Por grupo de tratamiento fue 0,07% (4 de 5.337 pacientes con canagliflozina 100 mg), 0,11% (6 de 5.350 pacientes con canagliflozina 300 mg) y 0,03% (2 de 6.909 pacientes con el comparador) correspondiendo la tasa de incidencia 0,522; 0,763 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Después de ser diagnosticados con cetoacidosis, 6 pacientes con canagliflozina tenían diabetes autoinmune o dieron positivo a anticuerpos a la decarboxilasa del ácido glutámico, marcador de la destrucción inmunológica de las células beta del  páncreas.

Excluyendo a estos pacientes, la incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis en el grupo de pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 fue 0,02% (1 paciente de 5.334), 0,06% (3 pacientes de 5.347) y 0,03% (2 pacientes de 6.909) con canagliflozina 100 mg, 300 mg y comparador, respectivamente, con una tasa de incidencia de 0,130; 0,381 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Comparados con otros pacientes en el programa de canagloflozina, estos 12 pacientes fueron predominantemente hombres, blancos, mayores, y con una larga duración de la diabetes, bajo índice de masa corporal, alta hemoglobina glicosilada y bajo filtrado glomerular estimado.

Los autores concluyen que la cetoacidosis ocurre con una baja frecuencia y no hay un fenotipo clínico de base que permita identificar a los pacientes con riesgo de desarrollarla. Sin embargo la mayoría de los pacientes tienen factores precipitantes de cetoacidosis. Son necesarias futuras investigaciones para conocer y entender mejor, el mecanismo de la cetoacidosis asociada a los inhibidores SGLT2.

Nota:

Los SGLT2 son antidiabéticos orales que inhiben el cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Dicho cotransportador es el responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto reduce sus concentraciones plasmáticas. Estos fármacos están autorizados para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (bien en monoterapia o en asociación con otros medicamentos hipoglucemiantes), pero no tienen la indicación autorizada en diabetes tipo 1.

ADA 2015: seguridad cardiovascular de los iDPP-4 a debate

ADA 2015

Estos días se está celebrando en Boston el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). Existe una gran expectación por los resultados que se van a presentar de los dos grandes ensayos sobre seguridad cardiovascular de los antidiabéticos que inhiben la enzima DDP-4 sitagliptina (TECOS) y lixisenatida (ELIXA).

¿Por qué los nuevos antidiabéticos tienen que realizar grandes ensayos clínicos para demostrar la seguridad cardiovascular?

El origen surge a raíz de la polémica sobre los posibles efectos adversos cardiovasculares aparecidos en los estudios observacionales postcomercialización que se realizaron con los antidiabéticos tiazolidindionas (que provocaron el cese de comercialización de la rosiglitazona) y la exigencia de las agencias reguladoras, como la FDA, de realizar estudios de seguimiento cardiovascular en todos los nuevos fármacos hipoglicemiantes tras autorizar su comercialización.

Los criterios de inclusión de los pacientes en estos estudios de seguridad cardiovascular suelen ser bastante diferentes a los estudios que evalúan eficacia hipoglucemiante a medio/corto plazo, puesto que incluyen pacientes de más alto riesgo cardiovascular, siendo más representativos de la diana terapéutica real de estas intervenciones farmacológicas.

¿Por qué los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular? Además de que la hiperglucemia contribuye a un mayor riesgo CV, los pacientes con DM2 a menudo tienen otras condiciones, como la hipertensión y la dislipidemia que contribuyen al desarrollo de complicaciones cardiovasculares.

Para asegurar el beneficio de un nuevo antidiabético, la empresa farmacéutica responsable debe demostrar que el tratamiento en cuestión no compromete la seguridad cardiovascular, realizando ensayos clínicos en fase II y III para evaluar eventos cardiovasculares con una duración suficiente (mínimo de 2 años) y deben incluir pacientes con alto riesgo de presentar eventos cardiovasculares. Además, se acorta el límite superior de su intervalo de confianza (IC) a 1,3 en estudios pos-comercialización.

dpp4

El estudio SAVOR–TIMI 53 con la saxagliptina mostró un 27% de incremento de riesgo significativo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y en el estudio EXAMINE el riesgo de insuficiencia cardíaca ha quedado en interrogante cuando se usa la alogliptina. Por todo esto, la FDA ha actualizado por motivos de seguridad la ficha técnica de la saxagliptina y la alogliptina, y deben incluir la frase: “mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca”

Estos resultados de los inhibidores de la DPP-4, junto con los que van a ser presentados en el encuentro ADA 2015, proporcionarán el cuerpo de evidencia para que los profesionales de la salud prioricen mejor el uso de estos agentes al seleccionar la terapia óptima para controlar los niveles de glucosa en pacientes con DM2.