Precauciones con el uso de inhibidores de SGLT2 en diabetes mellitus

Diabetes Care ha publicado recientemente una alerta de posible daño renal hipóxico por el uso concomitante de i-SLGT2 con AINEs o contrastes yodados.  En este artículo se comenta que la FDA emitió en junio de 2016 una alerta de seguridad donde informaba de 101 casos de daño agudo renal en pacientes tratados con canagliflozina (73 pacientes) y dapagliflozina (28 pacientes), algunos de los cuales requirieron hospitalización y diálisis. De los 101 casos, 51 casos reportaron el uso concomitante de un IECA, 26 reportaron el uso concomitante de un diurético y 6 comunicaron el uso concomitante de un AINE.

Los autores del artículo recuerdan que el ensayo EMPA-REG OUTCOME (pivotal de empagliflozina) encontró que ésta proporcionó en los pacientes con DM-2 protección renal, y sugieren como posibles explicaciones a esta afectación renal:

  1. La deshidratación causada por diuréticos osmóticos y la natriuresis, particularmente entre pacientes frágiles con diuréticos.
  2. Intensificación de la hipoxia del parénquima renal. La introducción de i-SGLT2 puede agravar aún más la hipoxia medular. De hecho, investigadores han informado recientemente que la inhibición de SGLT en ratas diabéticas intensifica la hipoxia medular, reflejando una mayor liberación de soluto a los segmentos de nefronas distales, aumentando la carga de trabajo de transporte medular y el consumo de oxígeno. Recomiendan investigarlo y validarlo en seres humanos. Sugieren realizar estudios que utilicen biomarcadores en orina para evaluar la verdadera ocurrencia de lesión tubular hipóxica en pacientes con inhibidores de SGLT2 con disminución de la función renal. Además, recomiendan que se tenga especial cuidado en el mantenimiento del estado de hidratación, para reducir el riesgo depleción de volumen en pacientes de alto riesgo con diabetes tratados con inhibidores de SGLT2.

Por otra parte, la AEMPS acaba de informar de las recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia-PRAC (tras la revisión iniciada en mayo de 2016), sobre el riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. En ella, se establecen recomendaciones específicas para canagliflozina y otras para todo el  grupo terapéutico de i-SLGT2, pues a día de hoy no puede descartarse que dapagliflozina y empagliflozina también puedan asociarse a un incremento de este riesgo.

Se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Sistema Español de Farmacovigilancia, especialmente las de los fármacos de reciente comercialización. Para ello, está disponible el formulario electrónico en la web www.notificaRAM.es.

Condroitin sulfato con glucosamina no es superior a placebo en artrosis de rodilla

El título del artículo publicado en Arthritis & Rheumatology ya deja entrever los resultados: “El tratamiento combinado con sulfato de condroitina y sulfato de glucosamina (CS/GS) no muestra superioridad sobre el placebo para la reducción del dolor en las articulaciones y el deterioro funcional en pacientes con osteoartritis de rodilla: un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de seis meses.”

El estudio  ha sido realizado en España.  Se han incluido 164 pacientes con osteartrosis de rodilla (grado 2-3 de Kellgren y Lawrence) y dolor moderado a severo en la rodilla (62.1 ± 11.3 mm en una Escala Visual Analógica de 0-100 mm) que fueron aleatorizados a recibir una combinación de 1200 mg de CS con 1500 mg de GS o placebo durante 6 meses.

Como en otros estudios de osteartrosis, se permitió el paracetamol como medicación de rescate (dosis máxima de 3 g/día), excepto las 48 horas anteriores a la evaluación clínica.

El variable principal de evaluación de eficacia fue la reducción media  en la puntuación global del dolor en la escala EVA.

La evaluación de la seguridad del tratamiento y la tolerabilidad se basó en la incidencia y el tipo de eventos adversos (EA). Se determinó la tasa de interrupción del tratamiento del estudio debido a EA.

Las poblaciones de análisis se definieron a priori de la siguiente manera: 1) población de intención de tratar modificada (mITT), que consistía en todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio y que tenían al menos una evaluación posbase de la variable principal; 2) población por protocolo, compuesta por todos los pacientes en la población de mITT que no tenían grandes desviaciones del protocolo; y 3) población de seguridad, compuesta por todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio.

Los resultados del análisis por intención de tratar modificada (mITT) mostraron que la terapia combinada CS/GS fue inferior al placebo en la reducción del dolor en las articulaciones (cambio medio en la puntuación de dolor global de EVA durante 6 meses -11,86±2,4 mm (reducción del 19%) en los pacientes que recibieron CS/GS frente a -20,5 ±2,4 mm (33% de reducción) en los pacientes que recibieron placebo, el pico de diferencia entre grupos en el dolor global a los 6 meses 8,7 mm (14,2%), P<0,029. Estas diferencias no se observaron en la evaluación por protocolo.

En el análisis de seguridad, los 159 pacientes (97%) incluidos en la población ITT recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. La incidencia de abandono fue mayor en el grupo de terapia combinada CS/GS, y las razones para el abandono consistieron principalmente en síntomas abdominales como diarrea, dolor abdominal superior y estreñimiento.

Concluyen que los resultados de este ensayo demuestran una falta de superioridad de la terapia de combinación CS/GS sobre el placebo en términos de reducir el dolor en las articulaciones y el deterioro funcional en pacientes con OA sintomática de rodilla durante 6 meses.

La evidencia actual no avala el uso de terapias con progestágenos para la caquexia no cancerosa

Una revisión sistemática publicada en BMJ Supportive & palliative Care publicada en el número de septiembre, ha revisado la evidencia disponible de los tratamientos con progestágenos (megestrol acetato y medroxiprogesterona acetato) en la caquexia no cancerosa.

 La revisión incluye 18 estudios y un total de 916 pacientes con VIH/SIDA, enfermedad renal terminal, EPOC y caquexia geriátrica.

 Comparada la terapia con megestrol (800mg/dia)  frente a placebo, no mostró un cambio en el peso significativo (media de la diferencia 1.56; IC95% -0.36 a 3.52, p=0.12).

 Para los autores, existe una falta de evidencia para demostrar que las terapias con progestágenos analizadas provocan aumento de peso nutricionalmente significativo en pacientes con caquexia no cancerosa; y por lo tanto, su uso clínico de rutina no se puede recomendar.

 Hallan un pequeño aumento en la masa corporal magra (LBM), pero señalan que es poco probable que sea de magnitud significativa frente al placebo. En los ensayos no se recogieron resultados sobre la fuerza muscular.

 Su impacto en los síntomas como el apetito y la calidad de vida (HRQOL) sin embargo, es en general positivo (aunque la evidencia es de baja calidad).

 Aunque en esta revisión no se encontró evidencia de aumento de la mortalidad en pacientes que reciben terapia con progestágenos; sin embargo, señalan que en revisiones más grandes incluyendo otros tipos de pacientes, han mostrado aumento de las tasas de mortalidad, posiblemente debido al aumento del riesgo de tromboembolismo venoso. La retención de líquidos es un efecto secundario común reportado y puede contribuir, en algunos, al aumento de peso observado.

 Por todo ello concluyen que la evidencia actual no avala el uso de terapias con progestágenos para la caquexia no cancerosa. Sin embargo, analizando caso por caso, podría tener un papel limitado como estimulante del apetito en un contexto paliativo,

La Sociedad Americana de Geriatría (Criterios Beers) en 2015 recomienda evitar el megestrol en ancianos por sus mínimos efectos en el peso y por los incrementos del riesgo de eventos trombóticos y posibles muertes en personas mayores.

 Una revisión Cochrane, de 2013, de megestrol acetato para el síndrome anorexia-caquexia,  incluye también pacientes con cáncer, muestra que el acetato de megestrol mejora el apetito y tiene un pequeño efecto sobre el aumento de peso; no mejora la calidad de vida; y los efectos secundarios son más frecuentes. Se asocia con un mayor riesgo de coágulos sanguíneos, retención de líquidos y muerte.

 Se han descrito eventos adversos graves relacionados con la actividad glucocorticoide como el síndrome de Cushing, diabetes o la insuficiencia suprarrenal.

Un artículo publicado en Endocrinol Nutr. 2015 Dec;62(10):515-6, advierte que la insuficiencia suprarrenal parece ser una complicación frecuente, que podría estar infradiagnosticada entre estos pacientes ya que en ocasiones los síntomas del déficit de cortisol pueden confundirse con los de la caquexia (cansancio, náuseas, malestar gastrointestinal, etc.).

 En España Borea® y Megefren® están indicados en adultos para el tratamiento paliativo del cáncer avanzado de mama o endometrio y para el tratamiento del síndrome de caquexia-anorexia asociada a neoplasia avanzada.

Reflexiones sobre la atención farmacéutica sociosanitaria

FH¿Es el paciente institucionalizado en residencias sociosanitarias un paciente ambulatorio?

Esta es una de las preguntas que cuestionan los autores del artículo titulado “Reflexión sobre la prestación farmacéutica en centros sociosanitarios; entendiendo la realidad para cubrir las necesidades” publicado recientemente en la revista Farmacia Hospitalaria, y que refleja una de las muchas cuestiones que  atienden a la creciente preocupación de los sistemas sanitarios por la atención a la cronicidad, y la necesidad de disminuir los costes asociados a su cuidado especialmente en los centros de asistencia social que atienden a personas de alta dependencia.

El artículo recuerda, que la progresión demográfica y la situación económica, están obligando a los países más desarrollados a orientar sus sistemas de salud hacia la atención del paciente crónico. De hecho, en nuestro país el ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad publicó en 2012 el documento denominado “Estrategia para el abordaje de la cronicidad en el Sistema Nacional de Salud”, donde fueron establecidos tres puntos clave:

* atención desde equipos interdisciplinares con profesionales de los servicios sanitarios y sociales implicados

* garantizar la continuidad asistencial

* maximizar la participación del paciente y su entorno.

Recuerdan también que la necesidad de reducir los costes asociados al uso de los medicamentos en este entorno, el Real Decreto 16/2012 dicta,  a través de las bases de la ordenación farmacéutica, el desarrollo de una atención farmacéutica especializada mediante la posibilidad, entre otros, del establecimiento de servicios de farmacia propios o depósitos de medicamentos vinculados a un Servicio de Farmacia Hospitalaria de la red pública.

Es realizado un breve análisis de la realidad de los recursos sociosanitarios y modelos de atención farmacéutica implantados en las diferentes Comunidades Autónomas españolas, recogidos en parte por el “Informe de la prestación farmacéutica especializada en centros sociosanitarios. Análisis de situación y propuesta CRONOS-SEFH”. Así son abordadas diversas cuestiones relacionadas con: el cuidado del paciente institucionalizado desde el punto de vista farmacoterapéutico y su complejidad; la polimedicación de este tipo de pacientes; la alta probabilidad de sufrir problemas con la medicación; la atención farmacéutica basada en la utilización de criterios de valoración de la calidad de la prescripción (STOPP/START); la sobreutilización en este ámbito de los antipsicóticos; el elevado riesgo de malnutrición en el paciente institucionalizado.

Se reflexiona y discute sobre afirmaciones del tipo “el hospital de agudos no atiende de forma conveniente al paciente institucionalizado” originando lo que algunos autores denominan síndrome post-hospital, o las afirmaciones de la National Health Service poniendo en duda a los Sistemas Personalizados de Dosificación (SPD) como herramientas básicas de la prestación farmacéutica en los centros sociosanitarios, al entender que su contribución a la seguridad no está del todo clara y que su uso no parece reducir errores de medicación cuando se comparan centros que utilizan estos sistemas con centros que no los utilizan.

No obstante, es la pregunta con la que se inicia esta revisión, donde se plantea la clave sobre la que, según los autores, deben sustentarse las bases reguladoras de la prestación farmacéutica sociosanitaria en nuestros sistemas de salud.

La respuesta que elaboran se basa en las siguientes premisas:

            * La residencia es el domicilio del paciente y de esta forma tiene asignado su médico de familia del centro de salud  de referencia en la zona.

            * Un paciente se considera ambulatorio cuando acude al centro sanitario para ser atendido y vuelve a su domicilio.

Por tanto será domiciliario cuando la atención sanitaria se desplace a su domicilio y siguiendo el paralelismo, cuando el paciente permanezca en un centro para ser tratado en éste y por éste, estará en régimen de internado o ingresado. Sin que sea, desde nuestro punto de vista una realidad actual, la presencia en nuestro entorno de centros sociosanitarios completos en equipamiento tanto estructurales como en recursos humanos, los autores afirman que, en definitiva, los pacientes de un centro de asistencia social no son atendidos por el centro de atención primaria sino por un equipo interdisciplinar propio del centro, que en la mayoría de los casos no está integrado en el sistema de salud.

Acaban el trabajo con una propuesta clave desde su punto de vista: el modelo de atención farmacéutica en centros de asistencia social que atiende a pacientes complejos debe desarrollarse desde la atención especializada. Además deberían cumplir las siguientes características:

  • Quedar integrado en el sistema de salud, formando parte de la estructura sanitaria.
  • Capacidad de adaptación al ámbito, puesto que el seguimiento del paciente crónico complejo requiere colaborar con profesionales no solo sanitarios sino también sociales.
  • Quedar vinculado al servicio de farmacia de hospital de referencia o quedar establecido el servicio en el propio centro.
  • Independientemente de la estructura, el farmacéutico debe desarrollar su trabajo asistencial en el propio centro.

Finalizan proponiendo la necesidad de situar al paciente en el eje central de la valoración sobre qué nivel de prestación farmacéutica debe desarrollarse, sin que el tipo de prestación sea solo fruto de un simple análisis de costes directos o de intereses creados e incidiendo en un entorno de integración clínica, no solo farmacéutica, para poder abordar con garantías una mejora en el cuidado de estas personas, así como garantizar la continuidad asistencial.

Medicamentos antes y después de una fractura frágil

JAMA IM

Se define como fractura por fragilidad ósea la que se produce por traumatismos de poca energía,  los cuales serían insuficientes para fracturar el hueso normal, como puede ser una caída desde una altura correspondiente a una persona de pie o sentada, o incluso en ausencia de un traumatismo identificable. Son más frecuentes en las personas de edad avanzada.

Los pacientes que han tenido una fractura por fragilidad se encuentran en un alto riesgo de sufrir fracturas posteriores. Y los medicamentos prescritos representan uno de los factores de riesgo que podría ser modificado fácilmente para reducir el riesgo de fractura posterior.

Se acaba de publicar en JAMA un estudio de cohortes retrospectivo dónde los investigadores han estudiado los patrones de prescripción durante 4 meses antes y después de que 168.000 beneficiarios del Medicare sufrieran una fractura frágil de cadera, hombro o muñeca.

Los fármacos que están asociados con un mayor riesgo de fractura fueron divididos en tres grupos: fármacos que aumentan el riesgo de caídas, fármacos que disminuyen la densidad mineral ósea y medicamentos con mecanismo claro de riesgo de fractura.

En la Tabla 1 se identifican los 21 grupos farmacoterapéuticos que se han asociado en la literatura con un mayor riesgo de fractura (los medicamentos opiáceos se analizaron por separado para evitar errores de cálculo por su prescripción para el dolor después de la fractura)

Med riesgo fracturas

En este estudio se identificaron con una asociación más fuerte con la fractura frágil a los fármacos sedantes / hipnóticos, antipsicóticos y antidepresivos. A esta lista se añadieron aquellos grupos terapéuticos en los que existen numerosos estudios vinculándolos con el riesgo de fractura (esteroides orales) o estudios de alta calidad y ampliamente establecida su relación con el riesgo de fractura (inhibidores de la bomba de protones y las tiazolidinedionas (pioglitazona) ).

Los datos muestran que aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes fueron expuestos al menos a un “fármaco no opiáceo” asociado con aumento del riesgo de fractura en los 4 meses antes de la fractura. Y, aunque algunos pacientes abandonaron la exposición al fármaco después de la fractura, esto fue compensado por otros pacientes que iniciaban el consumo de fármacos de alto riesgo después de la fractura.

Es decir, mientras que casi una cuarta parte de los usuarios de fármacos sedantes, antipsicóticos y  tiazolidinedionas y casi la mitad de los usuarios de corticosteroides orales interrumpieron su consumo después de la fractura, un número similar o mayor de pacientes que no los consumían anteriormente empezaron tratamiento con estos fármacos después de la fractura.  El resultado final fue que el uso de corticosteroides y tiazolidinedionas disminuyó sólo ligeramente en la población como un todo, mientras que el uso de los otros cuatro tipos de medicamentos aumentó después de la fractura.

Tabla med más prescritos

Los investigadores también señalan que el uso de fármacos que aumentan la densidad ósea fue del 25% o menor, tanto antes como después de la fractura.

Los autores sugieren como conclusión que “algunas fracturas por fragilidad secundarias pueden ser prevenibles a través de un esfuerzo por parte de los clínicos al revisar los medicamentos de alto riesgo que se administran a los pacientes en torno a una fractura primaria.” Investigaciones futuras deberían centrarse en los beneficios potenciales de la modificación de la exposición al fármaco post-fractura.

En un comentario que acompaña a este estudio sugieren que “demasiado a menudo los médicos no realizan un acto reflexivo al prescribir un medicamento en aquellos pacientes que han sufrido una fractura y que se debe incluir una cuidadosa revisión del tratamiento farmacoterapéutico para reducir o eliminar los medicamentos asociados a las caídas y a la pérdida de masa ósea, ….. siempre que sea posible “.

Efectos cardiovasculares de liraglutida en diabéticos tipo 2: estudio LEADER

NEJM 2011

Se ha publicado en NEJM el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) realizado para conocer los efectos de añadir liraglutida (un análogo de GLP-1) a la terapia estándar de la diabetes tipo 2.

Ensayo clínico multicéntrico, con diseño doble ciego, que incluyó 9.340 diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular que fueron aleatorizados a recibir liraglutida o placebo. La media de seguimiento fue de 3.8 años.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: diabetes tipo 2 con HbA1c ≥ 7,0%;  no haber recibido fármacos para la diabetes previamente o bien haber sido tratados con uno o más hipoglucemiantes orales o insulina (NPH, análogo o premezclas de acción prolongada) o una combinación de estos; edad ≥ 50 años con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica (estadio ERC ≥ 3); o edad ≥ 60 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los principales criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1; uso de agonistas de GLP-1, uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), pramlintida, o insulina de acción rápida; antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2)
o cáncer medular de tiroides; y la ocurrencia de un evento coronario o cerebrovascular agudo dentro de 14 días antes de la selección y la aleatorización.

Tras la asignación al azar, en el grupo de liraglutida se trató con una dosis entre 0,6 mg/día hasta 1,8 mg/día.  Si no se alcanzaron los objetivos glucémicos en la dosis máxima tolerable, el investigador fue libre de añadir o ajustar la/s dosis de cualquier fármaco para bajar la glucosa como la insulina, que se utilizan en cualquier régimen, pero con exclusión de fármacos que afectan la vía de la incretina (p. ej. otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4) o pramlintida.

Aún así, a más del 3% de los pacientes del grupo liraglutida y del placebo, les fue introducido durante el estudio un iDPP-4 y entre 2-3% un análogo de GLP-1. Mayoritariamente, los tratamientos con más frecuencia añadidos al grupo placebo fueron las insulinas (43.2%). Ningún paciente al inicio y menos del 3% en el transcurso del estudio fue tratado con un iSLGT2.

Las características basales promedio de los pacientes al inicio del estudio fueron: el 64.5% hombres, 64 años, diabetes de 13 años de duración, HbA1c 8.7%, IMC 32.5 kg/m2, el 82% ≥ 50 años con ECV, el 18% ≥ 60 años con FR de ECV. 24% con ERC estadio ≥ 3.

La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR=  0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad).

Fueron objetivos secundarios, entre otros, los componentes de la variable principal por separado. La mortalidad cardiovascular fue significativamente más baja en el grupo tratado con liraglutida que en el placebo (4.7% vs 6.0%, HR=  0.78, IC95% 0.66-0.93, p<0.007), y reducciones no significativas en los infartos de miocardio e ictus no fatales.

Los tratados con liraglutida fueron más propensos a interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos (9,5% vs. 7,3%), que por lo general fueron relacionados con efectos gastrointestinales.

Los pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular pueden beneficiarse de añadir liraglutida a su tratamiento habitual. El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años. Este tratamiento habitual no incluía ni gliptinas ni gliflozinas.

Los autores advierten que sus hallazgos podrían no aplicarse a los pacientes de bajo riesgo.

Estudio HOPE-3: “estatinizando” a la población

NEJM 2011

Acaban de publicar en el NEJM el estudio HOPE–3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3), donde se investigó la prevención primaria “en estado puro”, es decir, en pacientes medianamente sanos sin enfermedad cardiovascular y con riesgo cardiovascular intermedio.

El estudio incluyó a 12.705 participantes (54% hombres, con una edad media de 65,7 años). El 37,9% de la población era hipertensa y la media de la tensión arterial (TA) fue 138,1/91,9 mmHg. El nivel medio del colesterol LDL fue 127,8 mg/dl. El seguimiento medio fue de 5,6 años

Con un diseño factorial 2×2, se definió como resultado primario la combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular. Para el objetivo secundario se añadió al primario la insuficiencia cardíaca, parada cardíaca o necesidad de revascularización.

El estudio se estratificó en tres brazos:

No se encontraron diferencias significativas en el objetivo primario (4,1% vs 4,4%, respectivamente) ni en el secundario (4,9% vs. 5,2%).

El evento primario fue significativamente menor en los participantes que recibieron un hipolipemiante que en el grupo placebo (3,7% vs. 4,8%; HR 0,76), al igual que el secundario (4,4% vs. 5,7%, HR 0,75).

En el grupo de rosuvastatina destaca un mayor porcentaje de cirugía de cataratas (3,8% vs. 3,1%, p=0,02) y síntomas musculares (5,8% frente al 4,7%; p=0,005) aunque sin diferencias en la interrupción del tratamiento.

  • Pacientes asignados a tratamiento antihipertensivo+hipolipemiante 10mg rosuvastatina+16mg candesartán /12,5mg hidroclorotiazida frente a un grupo control con 10mg rosuvastatina más placebo, a otro con16mg candesartán/12,5mg hidroclorotiazida más placebo y a un grupo que recibió dos placebos.

El tercer brazo del ensayo mostró que en aquellos pacientes que recibieron el tratamiento combinado tenían menor porcentaje de eventos primarios comparado con placebo (3,6% vs. 5,0%, respectivamente; p=0,005), al igual que eventos secundarios (4,3% vs. 5,9%; p=0,003).

Las conclusiones del estudio, a la luz de sus resultados, son que el tratamiento hipolipemiante puede disminuir las complicaciones cardiovasculares en pacientes con riesgo moderado, pero el tratamiento antihipertensivo solo no las evita.

El HOPE-3 fue financiado por un subsidio del Canadian Institutes of Health Research y por Astra Zeneca.

Estudio ATMOSPHERE: aliskiren no aporta beneficios a enalapril en insuficiencia cardíaca

NEJM 2011

Está demostrado que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) reducen la mortalidad y la hospitalización, pero el papel de un inhibidor de la renina en estos pacientes todavía es desconocido.

Se ha publicado en el NEJM el estudio ATMOSPHERE, que ha comparado enalapril (IECA) con aliskiren (inhibidor de la renina) y la combinación de ambos fármacos en pacientes con insuficiencia cardiaca y una fracción de eyección reducida.

Se asignaron los pacientes, en un diseño doble ciego, a uno de los tres grupos: 2336 pacientes fueron asignados para recibir enalapril a una dosis de 5 o 10 mg dos veces al día, 2340 para recibir aliskiren en una dosis de 300 mg una vez al día, y 2340 para recibir ambos tratamientos. El resultado principal compuesto fue la muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

En la comparación de la terapia combinada frente a enalapril, no se alcanzó la significación en el test  de superioridad. Después de una mediana de seguimiento de 36,6 meses, el resultado principal ocurrió en 770 pacientes (32,9%) en el grupo de tratamiento combinado y en 808 (34,6%) en el grupo de enalapril (RR 0,93; IC95%: 0,85-1,03).

En la comparación de “no inferioridad” de aliskiren frente a enalapril, no se pudo demostrar que aliskiren no sea inferior que el enalapril. El resultado principal ocurrió en 791 pacientes (33,8%) en el grupo de aliskiren (RR vs enalapril, 0,99; IC95%: 0,90-1,10).

No hubo diferencias en las variables analizadas, a excepción de la variable compuesta renal (mortalidad por causas renales, o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD)  o  duplicar la creatinina sérica respecto al valor basal inicial) que sí incrementó la terapia combinada frente al enalapril solo (HR= 2.17; IC95% 0.24-3.79).

Hubo un mayor riesgo de síntomas de hipotensión en el grupo de terapia de combinación que en el grupo enalapril (13,8% vs. 11,0%, P = 0,005), así como un mayor riesgo de un nivel elevado de creatinina en suero (4,1% vs. 2,7% , p = 0,009) y un nivel elevado de potasio (17,1% vs. 12,5%, p <0,001).

Los autores concluyen que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la adición de aliskiren al enalapril llevó a más eventos adversos sin un aumento de los beneficios.

Los resultados de este estudio coinciden con lo expuesto en el ensayo clínico ASTRONAUT en donde pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca y fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskiren a la terapia estándar durante 6 meses no mejoró la mortalidad CV o la rehospitalización por IC.

Asimismo, en el ensayo clínico ALTITUDE, realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y renal, sus autores concluyeron que añadir aliskiren a una terapia estándar con IECA o ARA2, no redujo el riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular comparado con placebo.

MSSSI

Recordamos las restricciones de uso combinado 2014 de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (IECA/ARA II) emitidas por el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC):

  • No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética. En los casos en los que se considerase imprescindible, debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista, con una estrecha monitorización de la función renal, balance hidroelectrolítico y tensión arterial.
  • La combinación de aliskiren con IECA o ARA II en pacientes con alteración de la función renal o diabetes esta contraindicada.
  • Candesartan y valsartan se mantienen autorizados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en combinación con un IECA únicamente en aquellos pacientes que no pueden utilizar antagonistas de los mineralcorticoides.

Marchando una de antibióticos

bacterias2

Los estamos utilizando mal. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios nos alerta en este estupendo video que para el 2050 se preveen 40.000 muertes anuales en España debidas a infecciones bacterianas que antes eran fácilmente curables. Las bacterias nos están ganando la batalla, pero tú, yo, y todos tenemos algo que aportar.

bacterias3Y aquí va nuestro granito de arena al Plan Nacional frente a la Resistencia a Antibióticos. Desgranamos la revisión de efectividad comparada que la Agency Healthcare Research and Quality (AHRQ) publica en enero de 2016, sobre “cómo mejorar la prescripción antibiótica en infecciones agudas no complicadas del tracto respiratorio”, para las cuales los antibióticos no estarían indicados.

Se trata de una extensa revisión que selecciona y analiza 133 estudios (88 ensayos clínicos, 40 estudios observacionales y 5 revisiones sistemáticas) publicados hasta principios de 2015, en las que se abordan intervenciones educativas, campañas en los medios de comunicación, intervenciones clínicas, estrategias enfocadas a un determinado nivel asistencial (como recordatorios, auditorias clínicas y feedback, incentivos o revisiones por farmacéuticos) o intervenciones multifactoriales. Clasifican la mayoría de los estudios de una calidad modesta, y sólo incluyen trabajos publicados en ingles.

Se identifican las intervenciones con evidencia sobre la reducción de resistencias a antibióticos para mejorar la prescripción de los mismos de acuerdo a las guías, y las intervenciones que disminuyen la prescripción de antibióticos sin causar complicaciones médicas o insatisfacción en los pacientes. Miden también la calidad de los estudios y la fuerza de la evidencia, y los resultados son:

1.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos y con evidencia de no incrementar las consecuencias adversas (estas son las intervenciones que resaltan deberían aplicarse)

tabla1 resistencias

2.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos pero con evidencia nula, insuficiente o variable respecto a las consecuencias adversas (estas intervenciones los autores consideran que requieren más investigación para aclarar el efecto de las mismas)

tabla2 resistencias

Otras intervenciones que mejoran la prescripción antibiótica pero tienen efectos variables respecto a las consecuencias asociadas a su uso, son la prescripción diferida de antibióticos, el uso de proteína C reactiva, el entrenamiento en entrevista clínica y la combinación del entrenamiento en entrevista clínica más uso de proteína C reactiva. Los autores consideran sopesar el uso de estas intervenciones según la situación clínica, económica y preferencias del paciente a la hora de aplicarlas.

3.- Intervenciones con evidencia de que no producen ningún efecto de mejora en la prescripción de antibióticos. Estas son:

  • Educación sanitaria enfocada a los padres de niños menores de 2 años con otitis media aguda.
  • Uso de tests de influenza en los puntos de atención en niños.
  • Uso de timpanometría en los puntos de atención en niños.
  • Formación a médicos combinada con auditoría y feedback.

4.- Intervenciones con evidencia de que producen un efecto negativo en la prescripción de antibióticos.

El uso en niños del algoritmo de procalcitonina para adultos se ha visto que incrementa la prescripción de antibióticos y los efectos adversos.

Conclusiones

Las intervenciones con mejores evidencias dirigen hacia promover intervenciones educativas especificas dirigidas a padres/pacientes y clínicos, el uso de procalcitonina en adultos y los sistemas electrónicos de soporte en la toma de decisiones, para así reducir la prescripción antibiótica en infecciones agudas del tracto respiratorio sin causar consecuencias adversas.

Otras intervenciones también reducen la prescripción, pero la evidencia respecto a las consecuencias adversas asociadas es inexistente, insuficiente, o muy variable entre los trabajos publicados.

Los futuros estudios deberían considerar el uso de intervenciones complejas, con mejores medidas de evaluación en cuanto a efecto sobre las resistencias bacterianas, el concepto de “prescripción apropiada” y las consecuencias adversas asociadas (como hospitalizaciones). También deberían considerar la sostenibilidad, el uso de los recursos o el posible efecto modificador de diferentes factores (influencia estacional, las diferentes infecciones agudas del tracto respiratorio que se midan, la metodología empleada en considerar “prescripción apropiada”, etc).

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Dado que esta revisión se quedó con lo publicado previo a principios de 2015, consideramos interesante citar el trabajo publicado este enero de 2016 en la revista JAMA Internal Medicine por médicos de nuestra Atención Primaria española, en relación a la prescripción diferida de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio. Se trata del primer ensayo clínico que compara directamente la prescripción diferida con la prescripción inmediata fuera del ámbito anglosajón, mediante 4 estrategias.

estrategiasSe observó una ligera mayor carga y duración de los síntomas en los grupos en los que se aplicó la prescripción diferida, aunque las diferencias fueron clínicamente poco relevantes. Como resultados secundarios se midió el uso de antibióticos (disminuyó notablemente el consumo de los mismos en las ramas de prescripción diferida o no prescripción), la satisfacción de los pacientes (similar en todos los grupos) y la creencia sobre la efectividad de los antibióticos (menor en los grupos de prescripción diferida o no prescripción de antibióticos). No encontraron diferencias entre las distintas estrategias en cuanto a complicaciones, efectos adversos ni necesidad de visitas adicionales no programadas.

Los autores publican unas diapositivas (realizadas por ellos) para que el estudio pueda difundirse en sesiones clínicas de los diferentes centros de salud españoles con licencia Creative Commons.

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Lactancia y medicamentos

lactanciaDespués de hablar de embarazo y fármacos, toca hablar de lactancia. Cuando se apuesta por la lactancia materna, uno de los motivos que generan más ansiedad y preocupación es cuando la madre necesita tomarse uno o varios medicamentos ya sea vía oral, tópica, oftálmica, etc. Algunas de las frases más habituales que se encuentran en fichas técnicas y prospectos de los medicamentos dicen algo así como “Se desconoce si el fármaco *tal* se excreta en la leche humana”.”No se han realizado estudios en mujeres en periodo de lactación”.” No se debe utilizar el fármaco *tal* durante el periodo de lactancia.”

En Octubre de 2015, el boletín del Australian Prescriber publicó un artículo sobre medicamentos y lactancia. Pasamos a resumir lo que consideramos más destacado y útil:

Factores que influyen en la concentración del medicamento en la leche:

  • La concentración del fármaco en el plasma materno (a mayor volumen de distribución del fármaco, menor será la concentración plasmática materna, y menor por tanto la concentración en la leche).
  • % de unión a proteínas plasmáticas maternas (a mayor % de unión a proteínas plasmáticas menor será la cantidad libre en plasma, por lo que menor cantidad disponible para difundirse a la leche materna)
  • Tamaño molecular del fármaco (a mayor tamaño molecular, más difícil será que pase a la leche materna)
  • Grado de ionización. Para que atraviese las membranas el fármaco debe estar en su forma no ionizada. La regla nemotécnica es “La madre es lo básico”. El pH del plasma de la madre es 7,4, ligeramente más básico que el de la leche (pH de la leche= 7,2). Esto se traduce en que los fármacos de carácter básico suelen retenerse en la leche materna, y los de carácter ácido quedan más retenidos en el plasma materno, dificultándose así su difusión a la leche materna.
  • Liposolubilidad. Los fármacos más liposolubles pueden quedar disueltos en las gotitas de grasa de la leche y pasar así al bebé.
  • Farmacogenómica de la madre. Por ejemplo, se sabe que dosis repetidas de codeína en una madre cuyo fenotipo sea de metabolizador rápido del CYP450 2D6, acumula cantidades significativas de morfina en el plasma materno, que pasa rápidamente a la leche pudiendo causar depresión del sistema nervioso central e incluso la muerte en el bebe.

Factores que influyen en el riesgo de efectos adversos en el bebe:

  • La sincronización de la toma. Si se alimenta al bebe justo antes de tomar el medicamento, es más probable que el bebe reciba la concentración más baja posible del fármaco (Este principio no se cumple con los fármacos de larga semivida).
  • Dado que la capacidad de metabolización y excreción de los fármacos en los bebes es menor, la toxicidad de por sí de los fármacos está aumentada.
  • Biodisponibilidad oral. Algunos medicamentos presentes en la leche materna pueden ser destruidos por el intestino del bebe o no absorberse vía oral.
  • Cantidad de leche ingerida. Se estima que la cantidad de leche que toma un bebe con lactancia materna exclusiva es de 150 ml/kg/día. Cuando se ofrece el pecho sólo por la noche en bebes más mayores el volumen de leche ingerido es menor.
  • Dosis relativa en el bebe. Se refiere a la dosis que recibe el bebe, en función de la dosis que toma la madre, y se expresa como un porcentaje. Se establece por lo general que dosis relativas por encima del 10% son el dintel hipotético para empezar a preocuparse.
  • Edad del bebe. La capacidad de metabolización y excreción de los bebes al nacer es sólo de 1/3 respecto a cuando tienen 7-8 meses. Una revisión encontró que la mayoría de efectos adversos de los medicamentos ocurridos durante la lactancia acontecieron en recién nacidos de menos de dos meses de vida, y raramente suceden en bebes de más de 6 meses.
Ejemplos de fármacos contraindicados durante la lactancia (extraído y traducido de Australian Prescriber Vol 38 Nº 5 Oct 2015)
Medicamento Comentario
Amiodarona Larga semivida, molécula que contiene yodo y podría afectar la función tiroidea del bebe
Antineoplásicos Leucopenia, supresión de la médula ósea
Sales de oro Rash, nefritis, alteraciones hematológicas
Litio Lactancia sólo factible bajo rigurosa monitorización
Radio fármacos Contactar con el servicio de información obstétrico
Retinoides (orales) Riesgo potencial de efectos adversos graves

Como colofón pasamos a recopilar las dos fuentes de consulta que creemos de interés.

Base de datos puesta en marcha desde el 2002 por un grupo de pediatras españoles, que proporciona información gratuita sobre la lactancia y compatibilidad con medicamentos, plantas, enfermedades y procedimientos médicos. A fecha 2 de febrero 2016 contiene información sobre más de 1.700 productos que catalogan según una escala de riesgo de 4 niveles.

leyenda elactancia

La información se presenta mediante un breve resumen en el comentario, y se proponen alternativas de prescripción (cuando así se consideran). Hay un apartado sobre otros nombres (se expresa en otros idiomas o mediante la nomenclatura USAN u otras) , listado de marcas comerciales en diferentes países que contienen dicho principio activo, y encuadra al principio activo según el grupo farmacológico al que pertenece según la clasificación ATC de la Organización Mundial de la Salud. Continúan con un apartado que resume la farmacocinética del medicamento (en dónde sabido bien lo que hemos resumido más arriba, te puede orientar mucho).

Como dato MUY recomendable, la sección de bibliografía. Te lista y enlaza a los artículos y fuentes de información en los que se basan para clasificar ellos el riesgo. También se aporta la fecha de la última revisión. Puedes conocer que fuentes de información utilizan sistemáticamente para mantener actualizada la base de datos en la sección de Conócenos.

Se pueden ver las consultas más frecuentes desde su apartado de cifras. En el último año, el rey de las consultas fue el ibuprofeno (más de 313.000 veces consultado), seguido de paracetamol, amoxicilina, loratadina, diclofenaco,…. También se puede ver el perfil de usuario que consulta la web y los países de origen de las consultas.

En breve sacarán la versión app para dispositivos móviles.

lactmedBase de datos on-line de la U.S National Library of Medicine americana, sobre medicamentos y otros productos y lactancia. Se actualiza mensualmente y existe una versión app gratuíta para dispositivos móviles iPhone y Android.

Incorpora en los informes también un resumen, y hay un apartado específico sobre niveles de fármaco en la madre y en el bebe lactante. Utilizan la metodología Naranjo para definir si un posible efecto adverso de un medicamento en un bebe es “definido”, “probable”, “posible” o “incierto”.

También aporta fármacos alternativos (ojo, porque se refiere a medicamentos comercializados en EEUU, y ya sabemos que pueden ser diferentes a los comercializados en España), un apartado de referencias bibliográficas y la fecha de la última revisión. Utiliza la nomenclatura USAN.

Tras lo revisado, estas son las dos fuentes que nos atrevemos a citar. Nos reiteramos en que el uso de apps de las que se desconozca el origen de la información no nos atrevemos a recomendarlas, dado que no existe ningún organismo oficial sanitario propio que se dedique a evaluar la calidad de su información contenida. Y haberlas, las hay…