Estudio CONCEPT, entre la significación estadística y la relevancia clínica

Annals of the Rheumatic

Se ha publicado un nuevo estudio sobre condroprotectores. Se trata del ensayo clínico CONCEPT, multicéntrico,  aleatorizado, doble ciego, para evaluar la eficacia y la seguridad de condroitin sulfato versus celecoxib versus placebo en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla.

Se aleatorizaron 604 pacientes en tres brazos que fueron tratados  con 800 mg/día de condroitin sulfato, 200 mg al día de celecoxib o placebo.  Como analgesia de rescate los pacientes podían tomar 500 mg de paracetamol hasta un máximo de 3 gramos/día, y registraban su uso en un diario.

Entre los criterios de inclusión estaban: edad  mayor de 50 años,  dolor en la escala visual analógica (VAS)  de ≥50 mm (escala 0-100mm),  valoración funcional  (índice de Lequesne  ≥ 7 ) para la osteoartritis de rodilla e inicio de los síntomas al menos 3 meses antes de su inclusión.

Como objetivos principales  se  recogió el cambio en la escala VAS y el índice de Lequesne (IL) entre el día 1 y los seis meses.

Como objetivos secundarios, se recogió  la evolución de la escala VAS e IL; la mínima mejora clínicamente importante (MCII); el  nivel aceptable de síntomas en el paciente (PASS); el  consumo de paracetamol;  la eficacia global evaluada por el paciente y por el investigador mediante una escala verbal semicuantitativa; y variables relacionadas con los eventos adversos (número de EA y número de abandonos por EA). Todos ellos valorados al mes, 3 meses y 6 meses.

En el análisis por intención de tratar, hubo una diferencia significativa en la escala VAS a los 6 meses entre condroitin sulfato y celecoxib respecto a placebo (p=0.001 y p=0.009 respectivamente). En la valoración funcional por IL, también hubo diferencias significativas comparado con placebo (p=0.023 para condrotin  y p=0.015 para celecoxib).

Concept

No se alcanzaron diferencias significativas entre los tratamientos activos y el placebo al mes y a los 3 meses en la escala de dolor. En la escala de valoración funcional  hubo diferencias entre celecoxib y placebo al mes (p=0.045), pero no con condroitin (0.714).

Sin embargo, los resultados a los 6 meses, de la variable “mínima mejora clínicamente importante” (20 mm en la escala VAS) no muestra diferencias significativas entre condroitin-placebo (p = 0,122), ni para celecoxib-placebo (p = 0,098), ni entre  condroitin-celecoxib (p = 0,914).

Tampoco hubo diferencias en la variable “nivel aceptable de síntomas en el paciente” (PASS) a los 6 meses entre condroitin-placebo (p = 0,130). Sí para para la comparación celecoxib-placebo (p = 0,047) y no para condroitin-celecoxib (p = 0,611).

A la vista de los datos, podemos concluir que los tres grupos mejoraron el dolor y la funcionalidad a los 6 meses comparados con el basal (p<0.001), y que aunque condroitin sulfato reduce de forma estadísticamente significativa el dolor y la funcionalidad a los 6 meses comparado con placebo,  no se han encontrado diferencias clínicamente importantes entre ellos (MCII y PASS).

No se indican los consumos de paracetamol de rescate en los distintos grupos.

No hay diferencias significativas en las variables relacionadas con efectos adversos.

Diabetes en los últimos 8 años: igual resultados, mayor coste

Diabetes care

El manejo glucémico de la diabetes tipo 2 (DM2) ha cambiado considerablemente en la última década. Los médicos y pacientes ahora pueden elegir entre 12 clases diferentes de medicamentos para disminuir la glucosa y controlar la hiperglucemia. A diferencia de la insulina humana o las sulfonilureas, la mayoría de los agentes nuevos no se han visto implicados como causantes de hipoglucemias, una de las complicaciones graves del tratamiento hipoglucemiante, particularmente en los ancianos. Pero ¿realmente se ha conseguido controlar las hipoglucemias?

Acaba de publicarse en Diabetes Care un estudio donde se examinaron las tendencias en la utilización del tratamiento farmacológico para la diabetes, así como las tendencias concurrentes en el control de la glucemia y las tasas de hipoglucemia en pacientes con DM2 de diversas regiones geográficas de los Estados Unidos utilizando el OptumLabs Data Warehouse (OLDW). Se observaron estas tendencias en población general y en subgrupos de pacientes jóvenes y mayores y entre pacientes con un número variable de otras enfermedades crónicas graves.

Usando datos de 1,66 millones de pacientes desde 2006 a 2013, estimaron la proporción anual de:

1) edad y sexo de los pacientes que tomaban cada clase de antidiabéticos;

2) proporción estandarizada por edad, sexo, raza y región con hemoglobina A1c (HbA1c) <6%, 6 a <7%, 7 a <8%, 8 a <9%, ≥9%;

3) la tasa de hipoglucemias severas y estandarizada por edad y sexo entre los que usaban medicamentos. Las proporciones fueron calculadas globalmente y estratificadas por grupo de edad (18-44, 45-64, 65-74 y ≥75 años) y número de comorbilidades crónicas (cero, uno y dos o más).

F1.large·

Observaron que durante estos 8 años:

– aumentó la prescripción de metformina (de 47,6 a 53,5%), de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (0,5 a 14,9%) y de la insulina (17,1 a 23,0%),

– disminuyeron las sulfonilureas (38,8 a 30,8%) y las tiazolidinedionas (28,5 a 5,6%)

todos p <0,001.

·

·La proporción de pacientes con HbA1c <7% disminuyó (de 56,4 a 54,2%, p <0,001) y con HbA1c ≥ 9% aumentó (9,9 a 12,2%, p <0,001). El control glucémico varió según la edad y fue pobre entre el 23,3% de los más jóvenes y el 6,3% de los pacientes más mayores en 2013. La tasa global de hipoglucemia grave permaneció igual (1,3 por 100 años-persona, p = 0,72) (De 2,9 a 2,3, p <0,001), y se mantuvo alto entre aquellos con dos o más comorbilidades (3,2 a 3,5, p = 0,36).

Durante este periodo de tiempo, el uso de fármacos hipoglucemiantes ha cambiado drásticamente entre los pacientes con DM2. El control glucémico global no ha mejorado y sigue siendo pobre entre casi una cuarta parte de los pacientes más jóvenes. La tasa global de hipoglucemia grave permanece en gran parte sin cambios.

El coste del cuidado de la diabetes ha aumentado dramáticamente: entre 1987 y 2011 se ha duplicado por persona el gasto médico atribuible a la diabetes. Más de la mitad del aumento se debió al gasto en medicamentos recetados. A pesar de estos aumentos del coste y una mayor utilización de los medicamentos recién desarrollados, los autores insisten en que “no se han observado mejoras concurrentes en el control glucémico global o las tasas de hipoglucemia grave en nuestro estudio”. Aunque el uso de agentes más nuevos y más caros puede tener otros beneficios importantes, se necesitan más estudios para definir el valor y la rentabilidad de las opciones de tratamiento actuales.

Cuando la prevención no previene: HBPM en artroscopia de rodilla en bajo riesgo

NEJM 2011

La incidencia de tromboembolismo venoso sintomático en pacientes sometidos a artroscopia de rodilla es de aproximadamente el 0,6%. La evidencia publicada sobre el beneficio que aporta la anticoagulación profiláctica con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en estos pacientes sometidos a artroscopia de rodilla es de baja o moderada calidad, y sobre la base de esta evidencia, las guías no recomiendan el uso discriminado de tromboprofilaxis en pacientes que no tienen antecedentes de tromboembolismo venoso

La tromboprofilaxis está bien establecida en otros tipos de procedimientos ortopédicos, incluyendo la cirugía de reemplazo de cadera y rodilla, ya que reduce el riesgo de trombosis mientras sólo aumenta ligeramente el riesgo de sangrado. Pero cualquier beneficio después de la artroscopia de la rodilla o inmovilización de la pierna con yeso no está claro.

Por ello, Raymond A. van Adrichem, del Centro Médico de la Universidad de Leiden en Holanda, y sus colegas, se propusieron realizar una investigación comparativa para determinar la efectividad de dos procedimientos existentes, es decir, el tratamiento con HBPM después de la artroscopia de la rodilla y en pacientes con pierna enyesada.

Publicados en el NEJM, los autores realizaron dos ensayos clínicos multicéntricos paralelos randomizados con evaluación de resultados cegada: por un lado el ensayo POT-KAST en pacientes sometidos a artroscopia de rodilla y por otro lado el ensayo POT-CAST en pacientes con pierna inmovilizada. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir una dosis profiláctica de heparina de bajo peso molecular o ningún tratamiento anticoagulante.

En el ensayo POT-KAST, 1543 pacientes sometidos a artroscopia de rodilla fueron sometidos a aleatorización, de los cuales 1451 fueron incluidos en la intención de tratar a la población. Se observó tromboembolismo venoso en 5 de los 731 pacientes (0,7%) en el grupo de tratamiento y en 3 de los 720 pacientes (0,4%) en el grupo control (RR: 1,6; IC95%: 0,4 a 6,8; Diferencia absoluta en riesgo, 0,3 puntos porcentuales, IC95%, -0,6 a 1,2). Se observó sangrado mayor en 1 paciente (0,1%) en el grupo de tratamiento y en 1 (0,1%) en el grupo control (diferencia absoluta en el riesgo, 0 puntos porcentuales, IC del 95%, -0,6 a 0,7).

En el ensayo POT-CAST, 1519 pacientes con pierna inmovilizada o enyesada fueron sometidos a aleatorización, de los cuales 1435 fueron incluidos en la intención de tratar a la población. El tromboembolismo venoso ocurrió en 10 de los 719 pacientes (1,4%) en el grupo de tratamiento y en 13 de los 716 pacientes (1,8%) en el grupo control (RR 0,8; IC95%: 0,3 a 1,7; -0,4 puntos porcentuales, IC95%, -1,8 a 1,0). No ocurrieron eventos hemorrágicos importantes.

En ambos ensayos, el evento adverso más común fue la infección.

Conclusión: la profilaxis con HBPM durante los ocho días posteriores a la artroscopia de rodilla o durante el período de inmovilización de una pierna no fue eficaz para la prevención del tromboembolismo venoso sintomático.

Los autores detectaron que los pacientes que sufrieron un tromboembolismo venoso después de la inmovilización o artroscopia de rodilla tenían varios factores de riesgo, además de su procedimiento ortopédico.

El equipo concluyó que “la predicción del riesgo y las estrategias tromboprofilácticas adaptadas para los pacientes de alto riesgo deberían ser tema de una investigación adicional”.

Precauciones con el uso de inhibidores de SGLT2 en diabetes mellitus

Diabetes Care ha publicado recientemente una alerta de posible daño renal hipóxico por el uso concomitante de i-SLGT2 con AINEs o contrastes yodados.  En este artículo se comenta que la FDA emitió en junio de 2016 una alerta de seguridad donde informaba de 101 casos de daño agudo renal en pacientes tratados con canagliflozina (73 pacientes) y dapagliflozina (28 pacientes), algunos de los cuales requirieron hospitalización y diálisis. De los 101 casos, 51 casos reportaron el uso concomitante de un IECA, 26 reportaron el uso concomitante de un diurético y 6 comunicaron el uso concomitante de un AINE.

Los autores del artículo recuerdan que el ensayo EMPA-REG OUTCOME (pivotal de empagliflozina) encontró que ésta proporcionó en los pacientes con DM-2 protección renal, y sugieren como posibles explicaciones a esta afectación renal:

  1. La deshidratación causada por diuréticos osmóticos y la natriuresis, particularmente entre pacientes frágiles con diuréticos.
  2. Intensificación de la hipoxia del parénquima renal. La introducción de i-SGLT2 puede agravar aún más la hipoxia medular. De hecho, investigadores han informado recientemente que la inhibición de SGLT en ratas diabéticas intensifica la hipoxia medular, reflejando una mayor liberación de soluto a los segmentos de nefronas distales, aumentando la carga de trabajo de transporte medular y el consumo de oxígeno. Recomiendan investigarlo y validarlo en seres humanos. Sugieren realizar estudios que utilicen biomarcadores en orina para evaluar la verdadera ocurrencia de lesión tubular hipóxica en pacientes con inhibidores de SGLT2 con disminución de la función renal. Además, recomiendan que se tenga especial cuidado en el mantenimiento del estado de hidratación, para reducir el riesgo depleción de volumen en pacientes de alto riesgo con diabetes tratados con inhibidores de SGLT2.

Por otra parte, la AEMPS acaba de informar de las recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia-PRAC (tras la revisión iniciada en mayo de 2016), sobre el riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. En ella, se establecen recomendaciones específicas para canagliflozina y otras para todo el  grupo terapéutico de i-SLGT2, pues a día de hoy no puede descartarse que dapagliflozina y empagliflozina también puedan asociarse a un incremento de este riesgo.

Se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Sistema Español de Farmacovigilancia, especialmente las de los fármacos de reciente comercialización. Para ello, está disponible el formulario electrónico en la web www.notificaRAM.es.

Condroitin sulfato con glucosamina no es superior a placebo en artrosis de rodilla

El título del artículo publicado en Arthritis & Rheumatology ya deja entrever los resultados: “El tratamiento combinado con sulfato de condroitina y sulfato de glucosamina (CS/GS) no muestra superioridad sobre el placebo para la reducción del dolor en las articulaciones y el deterioro funcional en pacientes con osteoartritis de rodilla: un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de seis meses.”

El estudio  ha sido realizado en España.  Se han incluido 164 pacientes con osteartrosis de rodilla (grado 2-3 de Kellgren y Lawrence) y dolor moderado a severo en la rodilla (62.1 ± 11.3 mm en una Escala Visual Analógica de 0-100 mm) que fueron aleatorizados a recibir una combinación de 1200 mg de CS con 1500 mg de GS o placebo durante 6 meses.

Como en otros estudios de osteartrosis, se permitió el paracetamol como medicación de rescate (dosis máxima de 3 g/día), excepto las 48 horas anteriores a la evaluación clínica.

El variable principal de evaluación de eficacia fue la reducción media  en la puntuación global del dolor en la escala EVA.

La evaluación de la seguridad del tratamiento y la tolerabilidad se basó en la incidencia y el tipo de eventos adversos (EA). Se determinó la tasa de interrupción del tratamiento del estudio debido a EA.

Las poblaciones de análisis se definieron a priori de la siguiente manera: 1) población de intención de tratar modificada (mITT), que consistía en todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio y que tenían al menos una evaluación posbase de la variable principal; 2) población por protocolo, compuesta por todos los pacientes en la población de mITT que no tenían grandes desviaciones del protocolo; y 3) población de seguridad, compuesta por todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio.

Los resultados del análisis por intención de tratar modificada (mITT) mostraron que la terapia combinada CS/GS fue inferior al placebo en la reducción del dolor en las articulaciones (cambio medio en la puntuación de dolor global de EVA durante 6 meses -11,86±2,4 mm (reducción del 19%) en los pacientes que recibieron CS/GS frente a -20,5 ±2,4 mm (33% de reducción) en los pacientes que recibieron placebo, el pico de diferencia entre grupos en el dolor global a los 6 meses 8,7 mm (14,2%), P<0,029. Estas diferencias no se observaron en la evaluación por protocolo.

En el análisis de seguridad, los 159 pacientes (97%) incluidos en la población ITT recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. La incidencia de abandono fue mayor en el grupo de terapia combinada CS/GS, y las razones para el abandono consistieron principalmente en síntomas abdominales como diarrea, dolor abdominal superior y estreñimiento.

Concluyen que los resultados de este ensayo demuestran una falta de superioridad de la terapia de combinación CS/GS sobre el placebo en términos de reducir el dolor en las articulaciones y el deterioro funcional en pacientes con OA sintomática de rodilla durante 6 meses.

La evidencia actual no avala el uso de terapias con progestágenos para la caquexia no cancerosa

Una revisión sistemática publicada en BMJ Supportive & palliative Care publicada en el número de septiembre, ha revisado la evidencia disponible de los tratamientos con progestágenos (megestrol acetato y medroxiprogesterona acetato) en la caquexia no cancerosa.

 La revisión incluye 18 estudios y un total de 916 pacientes con VIH/SIDA, enfermedad renal terminal, EPOC y caquexia geriátrica.

 Comparada la terapia con megestrol (800mg/dia)  frente a placebo, no mostró un cambio en el peso significativo (media de la diferencia 1.56; IC95% -0.36 a 3.52, p=0.12).

 Para los autores, existe una falta de evidencia para demostrar que las terapias con progestágenos analizadas provocan aumento de peso nutricionalmente significativo en pacientes con caquexia no cancerosa; y por lo tanto, su uso clínico de rutina no se puede recomendar.

 Hallan un pequeño aumento en la masa corporal magra (LBM), pero señalan que es poco probable que sea de magnitud significativa frente al placebo. En los ensayos no se recogieron resultados sobre la fuerza muscular.

 Su impacto en los síntomas como el apetito y la calidad de vida (HRQOL) sin embargo, es en general positivo (aunque la evidencia es de baja calidad).

 Aunque en esta revisión no se encontró evidencia de aumento de la mortalidad en pacientes que reciben terapia con progestágenos; sin embargo, señalan que en revisiones más grandes incluyendo otros tipos de pacientes, han mostrado aumento de las tasas de mortalidad, posiblemente debido al aumento del riesgo de tromboembolismo venoso. La retención de líquidos es un efecto secundario común reportado y puede contribuir, en algunos, al aumento de peso observado.

 Por todo ello concluyen que la evidencia actual no avala el uso de terapias con progestágenos para la caquexia no cancerosa. Sin embargo, analizando caso por caso, podría tener un papel limitado como estimulante del apetito en un contexto paliativo,

La Sociedad Americana de Geriatría (Criterios Beers) en 2015 recomienda evitar el megestrol en ancianos por sus mínimos efectos en el peso y por los incrementos del riesgo de eventos trombóticos y posibles muertes en personas mayores.

 Una revisión Cochrane, de 2013, de megestrol acetato para el síndrome anorexia-caquexia,  incluye también pacientes con cáncer, muestra que el acetato de megestrol mejora el apetito y tiene un pequeño efecto sobre el aumento de peso; no mejora la calidad de vida; y los efectos secundarios son más frecuentes. Se asocia con un mayor riesgo de coágulos sanguíneos, retención de líquidos y muerte.

 Se han descrito eventos adversos graves relacionados con la actividad glucocorticoide como el síndrome de Cushing, diabetes o la insuficiencia suprarrenal.

Un artículo publicado en Endocrinol Nutr. 2015 Dec;62(10):515-6, advierte que la insuficiencia suprarrenal parece ser una complicación frecuente, que podría estar infradiagnosticada entre estos pacientes ya que en ocasiones los síntomas del déficit de cortisol pueden confundirse con los de la caquexia (cansancio, náuseas, malestar gastrointestinal, etc.).

 En España Borea® y Megefren® están indicados en adultos para el tratamiento paliativo del cáncer avanzado de mama o endometrio y para el tratamiento del síndrome de caquexia-anorexia asociada a neoplasia avanzada.

Reflexiones sobre la atención farmacéutica sociosanitaria

FH¿Es el paciente institucionalizado en residencias sociosanitarias un paciente ambulatorio?

Esta es una de las preguntas que cuestionan los autores del artículo titulado “Reflexión sobre la prestación farmacéutica en centros sociosanitarios; entendiendo la realidad para cubrir las necesidades” publicado recientemente en la revista Farmacia Hospitalaria, y que refleja una de las muchas cuestiones que  atienden a la creciente preocupación de los sistemas sanitarios por la atención a la cronicidad, y la necesidad de disminuir los costes asociados a su cuidado especialmente en los centros de asistencia social que atienden a personas de alta dependencia.

El artículo recuerda, que la progresión demográfica y la situación económica, están obligando a los países más desarrollados a orientar sus sistemas de salud hacia la atención del paciente crónico. De hecho, en nuestro país el ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad publicó en 2012 el documento denominado “Estrategia para el abordaje de la cronicidad en el Sistema Nacional de Salud”, donde fueron establecidos tres puntos clave:

* atención desde equipos interdisciplinares con profesionales de los servicios sanitarios y sociales implicados

* garantizar la continuidad asistencial

* maximizar la participación del paciente y su entorno.

Recuerdan también que la necesidad de reducir los costes asociados al uso de los medicamentos en este entorno, el Real Decreto 16/2012 dicta,  a través de las bases de la ordenación farmacéutica, el desarrollo de una atención farmacéutica especializada mediante la posibilidad, entre otros, del establecimiento de servicios de farmacia propios o depósitos de medicamentos vinculados a un Servicio de Farmacia Hospitalaria de la red pública.

Es realizado un breve análisis de la realidad de los recursos sociosanitarios y modelos de atención farmacéutica implantados en las diferentes Comunidades Autónomas españolas, recogidos en parte por el “Informe de la prestación farmacéutica especializada en centros sociosanitarios. Análisis de situación y propuesta CRONOS-SEFH”. Así son abordadas diversas cuestiones relacionadas con: el cuidado del paciente institucionalizado desde el punto de vista farmacoterapéutico y su complejidad; la polimedicación de este tipo de pacientes; la alta probabilidad de sufrir problemas con la medicación; la atención farmacéutica basada en la utilización de criterios de valoración de la calidad de la prescripción (STOPP/START); la sobreutilización en este ámbito de los antipsicóticos; el elevado riesgo de malnutrición en el paciente institucionalizado.

Se reflexiona y discute sobre afirmaciones del tipo “el hospital de agudos no atiende de forma conveniente al paciente institucionalizado” originando lo que algunos autores denominan síndrome post-hospital, o las afirmaciones de la National Health Service poniendo en duda a los Sistemas Personalizados de Dosificación (SPD) como herramientas básicas de la prestación farmacéutica en los centros sociosanitarios, al entender que su contribución a la seguridad no está del todo clara y que su uso no parece reducir errores de medicación cuando se comparan centros que utilizan estos sistemas con centros que no los utilizan.

No obstante, es la pregunta con la que se inicia esta revisión, donde se plantea la clave sobre la que, según los autores, deben sustentarse las bases reguladoras de la prestación farmacéutica sociosanitaria en nuestros sistemas de salud.

La respuesta que elaboran se basa en las siguientes premisas:

            * La residencia es el domicilio del paciente y de esta forma tiene asignado su médico de familia del centro de salud  de referencia en la zona.

            * Un paciente se considera ambulatorio cuando acude al centro sanitario para ser atendido y vuelve a su domicilio.

Por tanto será domiciliario cuando la atención sanitaria se desplace a su domicilio y siguiendo el paralelismo, cuando el paciente permanezca en un centro para ser tratado en éste y por éste, estará en régimen de internado o ingresado. Sin que sea, desde nuestro punto de vista una realidad actual, la presencia en nuestro entorno de centros sociosanitarios completos en equipamiento tanto estructurales como en recursos humanos, los autores afirman que, en definitiva, los pacientes de un centro de asistencia social no son atendidos por el centro de atención primaria sino por un equipo interdisciplinar propio del centro, que en la mayoría de los casos no está integrado en el sistema de salud.

Acaban el trabajo con una propuesta clave desde su punto de vista: el modelo de atención farmacéutica en centros de asistencia social que atiende a pacientes complejos debe desarrollarse desde la atención especializada. Además deberían cumplir las siguientes características:

  • Quedar integrado en el sistema de salud, formando parte de la estructura sanitaria.
  • Capacidad de adaptación al ámbito, puesto que el seguimiento del paciente crónico complejo requiere colaborar con profesionales no solo sanitarios sino también sociales.
  • Quedar vinculado al servicio de farmacia de hospital de referencia o quedar establecido el servicio en el propio centro.
  • Independientemente de la estructura, el farmacéutico debe desarrollar su trabajo asistencial en el propio centro.

Finalizan proponiendo la necesidad de situar al paciente en el eje central de la valoración sobre qué nivel de prestación farmacéutica debe desarrollarse, sin que el tipo de prestación sea solo fruto de un simple análisis de costes directos o de intereses creados e incidiendo en un entorno de integración clínica, no solo farmacéutica, para poder abordar con garantías una mejora en el cuidado de estas personas, así como garantizar la continuidad asistencial.

Medicamentos antes y después de una fractura frágil

JAMA IM

Se define como fractura por fragilidad ósea la que se produce por traumatismos de poca energía,  los cuales serían insuficientes para fracturar el hueso normal, como puede ser una caída desde una altura correspondiente a una persona de pie o sentada, o incluso en ausencia de un traumatismo identificable. Son más frecuentes en las personas de edad avanzada.

Los pacientes que han tenido una fractura por fragilidad se encuentran en un alto riesgo de sufrir fracturas posteriores. Y los medicamentos prescritos representan uno de los factores de riesgo que podría ser modificado fácilmente para reducir el riesgo de fractura posterior.

Se acaba de publicar en JAMA un estudio de cohortes retrospectivo dónde los investigadores han estudiado los patrones de prescripción durante 4 meses antes y después de que 168.000 beneficiarios del Medicare sufrieran una fractura frágil de cadera, hombro o muñeca.

Los fármacos que están asociados con un mayor riesgo de fractura fueron divididos en tres grupos: fármacos que aumentan el riesgo de caídas, fármacos que disminuyen la densidad mineral ósea y medicamentos con mecanismo claro de riesgo de fractura.

En la Tabla 1 se identifican los 21 grupos farmacoterapéuticos que se han asociado en la literatura con un mayor riesgo de fractura (los medicamentos opiáceos se analizaron por separado para evitar errores de cálculo por su prescripción para el dolor después de la fractura)

Med riesgo fracturas

En este estudio se identificaron con una asociación más fuerte con la fractura frágil a los fármacos sedantes / hipnóticos, antipsicóticos y antidepresivos. A esta lista se añadieron aquellos grupos terapéuticos en los que existen numerosos estudios vinculándolos con el riesgo de fractura (esteroides orales) o estudios de alta calidad y ampliamente establecida su relación con el riesgo de fractura (inhibidores de la bomba de protones y las tiazolidinedionas (pioglitazona) ).

Los datos muestran que aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes fueron expuestos al menos a un “fármaco no opiáceo” asociado con aumento del riesgo de fractura en los 4 meses antes de la fractura. Y, aunque algunos pacientes abandonaron la exposición al fármaco después de la fractura, esto fue compensado por otros pacientes que iniciaban el consumo de fármacos de alto riesgo después de la fractura.

Es decir, mientras que casi una cuarta parte de los usuarios de fármacos sedantes, antipsicóticos y  tiazolidinedionas y casi la mitad de los usuarios de corticosteroides orales interrumpieron su consumo después de la fractura, un número similar o mayor de pacientes que no los consumían anteriormente empezaron tratamiento con estos fármacos después de la fractura.  El resultado final fue que el uso de corticosteroides y tiazolidinedionas disminuyó sólo ligeramente en la población como un todo, mientras que el uso de los otros cuatro tipos de medicamentos aumentó después de la fractura.

Tabla med más prescritos

Los investigadores también señalan que el uso de fármacos que aumentan la densidad ósea fue del 25% o menor, tanto antes como después de la fractura.

Los autores sugieren como conclusión que “algunas fracturas por fragilidad secundarias pueden ser prevenibles a través de un esfuerzo por parte de los clínicos al revisar los medicamentos de alto riesgo que se administran a los pacientes en torno a una fractura primaria.” Investigaciones futuras deberían centrarse en los beneficios potenciales de la modificación de la exposición al fármaco post-fractura.

En un comentario que acompaña a este estudio sugieren que “demasiado a menudo los médicos no realizan un acto reflexivo al prescribir un medicamento en aquellos pacientes que han sufrido una fractura y que se debe incluir una cuidadosa revisión del tratamiento farmacoterapéutico para reducir o eliminar los medicamentos asociados a las caídas y a la pérdida de masa ósea, ….. siempre que sea posible “.

Efectos cardiovasculares de liraglutida en diabéticos tipo 2: estudio LEADER

NEJM 2011

Se ha publicado en NEJM el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) realizado para conocer los efectos de añadir liraglutida (un análogo de GLP-1) a la terapia estándar de la diabetes tipo 2.

Ensayo clínico multicéntrico, con diseño doble ciego, que incluyó 9.340 diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular que fueron aleatorizados a recibir liraglutida o placebo. La media de seguimiento fue de 3.8 años.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: diabetes tipo 2 con HbA1c ≥ 7,0%;  no haber recibido fármacos para la diabetes previamente o bien haber sido tratados con uno o más hipoglucemiantes orales o insulina (NPH, análogo o premezclas de acción prolongada) o una combinación de estos; edad ≥ 50 años con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica (estadio ERC ≥ 3); o edad ≥ 60 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los principales criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1; uso de agonistas de GLP-1, uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), pramlintida, o insulina de acción rápida; antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2)
o cáncer medular de tiroides; y la ocurrencia de un evento coronario o cerebrovascular agudo dentro de 14 días antes de la selección y la aleatorización.

Tras la asignación al azar, en el grupo de liraglutida se trató con una dosis entre 0,6 mg/día hasta 1,8 mg/día.  Si no se alcanzaron los objetivos glucémicos en la dosis máxima tolerable, el investigador fue libre de añadir o ajustar la/s dosis de cualquier fármaco para bajar la glucosa como la insulina, que se utilizan en cualquier régimen, pero con exclusión de fármacos que afectan la vía de la incretina (p. ej. otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4) o pramlintida.

Aún así, a más del 3% de los pacientes del grupo liraglutida y del placebo, les fue introducido durante el estudio un iDPP-4 y entre 2-3% un análogo de GLP-1. Mayoritariamente, los tratamientos con más frecuencia añadidos al grupo placebo fueron las insulinas (43.2%). Ningún paciente al inicio y menos del 3% en el transcurso del estudio fue tratado con un iSLGT2.

Las características basales promedio de los pacientes al inicio del estudio fueron: el 64.5% hombres, 64 años, diabetes de 13 años de duración, HbA1c 8.7%, IMC 32.5 kg/m2, el 82% ≥ 50 años con ECV, el 18% ≥ 60 años con FR de ECV. 24% con ERC estadio ≥ 3.

La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR=  0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad).

Fueron objetivos secundarios, entre otros, los componentes de la variable principal por separado. La mortalidad cardiovascular fue significativamente más baja en el grupo tratado con liraglutida que en el placebo (4.7% vs 6.0%, HR=  0.78, IC95% 0.66-0.93, p<0.007), y reducciones no significativas en los infartos de miocardio e ictus no fatales.

Los tratados con liraglutida fueron más propensos a interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos (9,5% vs. 7,3%), que por lo general fueron relacionados con efectos gastrointestinales.

Los pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular pueden beneficiarse de añadir liraglutida a su tratamiento habitual. El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años. Este tratamiento habitual no incluía ni gliptinas ni gliflozinas.

Los autores advierten que sus hallazgos podrían no aplicarse a los pacientes de bajo riesgo.

Estudio HOPE-3: “estatinizando” a la población

NEJM 2011

Acaban de publicar en el NEJM el estudio HOPE–3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3), donde se investigó la prevención primaria “en estado puro”, es decir, en pacientes medianamente sanos sin enfermedad cardiovascular y con riesgo cardiovascular intermedio.

El estudio incluyó a 12.705 participantes (54% hombres, con una edad media de 65,7 años). El 37,9% de la población era hipertensa y la media de la tensión arterial (TA) fue 138,1/91,9 mmHg. El nivel medio del colesterol LDL fue 127,8 mg/dl. El seguimiento medio fue de 5,6 años

Con un diseño factorial 2×2, se definió como resultado primario la combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular. Para el objetivo secundario se añadió al primario la insuficiencia cardíaca, parada cardíaca o necesidad de revascularización.

El estudio se estratificó en tres brazos:

No se encontraron diferencias significativas en el objetivo primario (4,1% vs 4,4%, respectivamente) ni en el secundario (4,9% vs. 5,2%).

El evento primario fue significativamente menor en los participantes que recibieron un hipolipemiante que en el grupo placebo (3,7% vs. 4,8%; HR 0,76), al igual que el secundario (4,4% vs. 5,7%, HR 0,75).

En el grupo de rosuvastatina destaca un mayor porcentaje de cirugía de cataratas (3,8% vs. 3,1%, p=0,02) y síntomas musculares (5,8% frente al 4,7%; p=0,005) aunque sin diferencias en la interrupción del tratamiento.

  • Pacientes asignados a tratamiento antihipertensivo+hipolipemiante 10mg rosuvastatina+16mg candesartán /12,5mg hidroclorotiazida frente a un grupo control con 10mg rosuvastatina más placebo, a otro con16mg candesartán/12,5mg hidroclorotiazida más placebo y a un grupo que recibió dos placebos.

El tercer brazo del ensayo mostró que en aquellos pacientes que recibieron el tratamiento combinado tenían menor porcentaje de eventos primarios comparado con placebo (3,6% vs. 5,0%, respectivamente; p=0,005), al igual que eventos secundarios (4,3% vs. 5,9%; p=0,003).

Las conclusiones del estudio, a la luz de sus resultados, son que el tratamiento hipolipemiante puede disminuir las complicaciones cardiovasculares en pacientes con riesgo moderado, pero el tratamiento antihipertensivo solo no las evita.

El HOPE-3 fue financiado por un subsidio del Canadian Institutes of Health Research y por Astra Zeneca.