La ADA actualiza las recomendaciones sobre la diabetes y la enfermedad renal crónica

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  La American Diabetes Association ha actualizado sus Estándares de atención médica de la diabetes-2019 para incorporar los resultados del ensayo CREDENCE. Se realizan modificaciones al documento en la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, y Sección 11.- Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies:

  En la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, se incorporan los hallazgos del ensayo CREDENCE. En este ensayo, aleatorizado y doble ciego, se asignó a 4.401 pacientes con DM y ERC con albuminuria, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a <90 ml / min / 1.73 m2  y albuminuria (Cociente albúmina-creatinina en orina > 300 a ≤ 5000 mg /g ) a recibir  canagliflozina a dosis de 100 mg al día o placebo.

Todos los pacientes debían recibir una dosis estable de un IECA o ARA 2 durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se permitió el tratamiento de doble agente con un IECA y un ARA 2, un inhibidor directo de la renina o un antagonista del receptor de mineralcorticoides.

  El criterio principal de valoración estaba compuesto por enfermedad renal en etapa terminal-ERSD (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de <15 ml/min/ 1,73 m2), la duplicación de la creatinina sérica o la muerte por causas renales o cardiovasculares.

  El ensayo se interrumpió de forma anticipada, tras un análisis intermedio preespecificado. En ese momento, 4401 pacientes habían sido aleatorizados, con una mediana de seguimiento de 2.62 años. El riesgo relativo del resultado primario compuesto fue 30% más bajo en el grupo de canagliflozina comparado con el grupo de placebo (HR= 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.82; p = 0,00001). También, redujo la variable final preespecificada de ERSD en un 32% (HR= 0.68; IC 95%, 0.54 a 0.86).

  En términos de seguridad, no se observó un aumento significativo en las amputaciones de miembros inferiores, fracturas, lesión renal aguda o hipercalemia por canagliflozina en relación con el placebo en CREDENCE. Sin embargo, se observó un aumento en el riesgo de cetoacidosis diabética (DKA), con 2.2 y 0.2 eventos por 1.000 pacientes-año observados en los grupos de canagliflozina y placebo, respectivamente (HR=10.80; IC95%: 1.39-83.65).

  En otro apartado se añade que los hallazgos combinados de cuatro ensayos de resultados grandes de tres inhibidores de SGLT-2 diferentes (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y CREEDENCE) son muy consistentes e indican claramente los beneficios robustos de los inhibidores de SGLT2 en la prevención de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. También sugieren (pero no prueban) que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser beneficiosos en pacientes con IC establecida. “Esta hipótesis se está evaluando específicamente en varios ensayos de resultados grandes en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, con y sin diabetes, para determinar la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y preservada”

   En la Sección 11. Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies, se realizan las modificaciones siguientes:

11.1 Al menos una vez al año, evaluar la albúmina urinaria (p. Ej., detectar la proporción de albúmina a creatina en la orina) y la TFGe en pacientes con diabetes tipo 1 con una duración de ≥5 años, en todos los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del tratamiento, y en todos los pacientes diabéticos con hipertensión. Nivel de evidencia B

11.3 Para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética, considere el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con una eGFR ≥ 30 y particularmente en aquellos con >300 mg/g de albuminuria para reducir el riesgo de progresión de la ERC, eventos cardiovasculares, o ambos. Nivel de evidencia A.    En pacientes con ERC que tienen un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, el uso de un agonista del receptor GLP-1 puede reducir el riesgo de progresión de la albuminuria, eventos cardiovasculares o ambos. Nivel de evidencia C

11.8 Se elimina la recomendación 11.8.

  La actualización señala que aunque se deben considerar los perfiles de eventos adversos de estos agentes, el balance riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de SGLT-2 parece ser favorable para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. No se observó un aumento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores por canagliflozina en relación con el placebo en el estudio CREDENCE.

  En este sentido, habría que destacar que tras conocerse los resultados del estudio CANVAS, se realizaron cambios en el protocolo del CREDENCE:

  • Se introdujo el criterio de exclusión 16, para que se excluyera a los sujetos que puedan tener un riesgo más alto de amputación de la extremidad inferior: Antecedentes de amputación atraumática dentro de los últimos 12 meses del examen de detección, o una úlcera cutánea activa, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de la extremidad inferior dentro de los 6 meses posteriores al examen.
  • El protocolo establecía que para los sujetos que desarrollan afecciones que están asociadas con la amputación, como una infección de la extremidad inferior, úlcera de la piel, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de las extremidades, el fármaco del estudio debe interrumpirse hasta que la afección se haya resuelto, según la opinión del investigador. En el caso de una amputación, el reinicio de la dosis con el medicamento del estudio solo debe hacerse después de una cuidadosa consideración del riesgo-beneficio individual y luego de una discusión con el patrocinador.

  Para finalizar,  y dado que todos los inhibidores de SGLT-2 comparten el mismo mecanismo de acción, y que se han asociado con incremento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores tanto en el ensayo clínico CANVAS, como otros estudios observacionales, con uso mayoritario de dapagliflozina o empagliflozina (Ueda P. et al. BMJ 2018;363:k4365), creemos que las precauciones de uso descritas anteriormente para pacientes con afecciones asociadas a la amputación podrían suscribirse para todo el grupo de inhibidores de SGLT-2.

15 años de VADT: Diabetes y control glucémico

00NEJM 2011

Hemos Leído (2008): Los resultados del ensayo Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), tras 5,6 años de seguimiento medio, publicados anticipadamente en la revista NEJM, señalan que el tratamiento intensivo de la glucemia en pacientes diabéticos, no reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares.

En 2019, tras 15 años de seguimiento, no se han observado diferencias en los eventos cardiovasculares, la mortalidad total o la calidad de vida, por lo que no se ha demostrado un beneficio en el resultado de mortalidad con el control intensivo de la glucosa.

La revista Medscape expone el cronograma de este estudio:

– Durante el ensayo (que duró 5,6 años), hubo una diferencia de 1,5 puntos porcentuales en la HbA1c entre los dos grupos de tratamiento, con un promedio del 6,9% con el tratamiento intensivo versus el 8,4% para los controles. En el momento en que finalizó el ensayo, no hubo diferencias significativas entre los grupos en eventos cardiovasculares (un compuesto de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva y amputación), mortalidad cardiovascular o mortalidad por todas las causas.

– Sin embargo, en un análisis provisional de 10 años, el grupo de tratamiento intensivo tuvo una incidencia significativamente menor de eventos cardiovasculares. En ese momento, todavía había una pequeña diferencia en la HbA1c entre los dos grupos de 0,2 a 0,3 puntos porcentuales.

– En el análisis actual del ensayo VADT con 1655 participantes en una mediana de seguimiento de 13,6 años, las tasas de eventos cardiovasculares fueron de 47,3 frente a 51,8 por 1000 personas-año en los grupos de tratamiento intensivo y estándar, respectivamente (diferencia no significativa con un índice de riesgo, 0,91; P=0.23). Tampoco difirió significativamente entre los grupos las tasas de cualquier evento de diabetes mayor (índice de riesgo, 0,90), muerte por causas cardiovasculares (0,94) o muerte por cualquier causa (1,02), así como tasas de hospitalización (0,98) y puntuaciones de calidad de vida relacionada con la salud (1,6)

La falta de un “efecto heredado” de la reducción intensiva de la glucosa a lo largo del tiempo sugiere que se debe dar prioridad a otras estrategias de reducción del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 avanzada y enfermedad cardiovascular establecida.

En el editorial que le acompaña, se comenta que una de las principales implicaciones del seguimiento del estudio VADT, es que los pacientes mayores con diabetes avanzada no deben esperar beneficios cardiovasculares a largo plazo con el control glucémico intensivo. Más bien, dicen, deben ser priorizadas otras intervenciones que reducen claramente el riesgo cardiovascular, como el abandono del hábito de fumar, el control de la presión arterial, el tratamiento con estatinas y el uso de agentes antiplaquetarios.

Por lo tanto, para que los pacientes con diabetes avanzada obtengan mejores resultados cardiovasculares, el enfoque clínico del tratamiento debería basarse en cómo se reducen los niveles de glucosa en lugar de buscar disminuir objetivos intensivos en parámetros analíticos con múltiples fármacos antidiabéticos.

Rivaroxabán peor que AAS en prevención secundaria de ACV

NEJM 2011

Los accidentes cerebrovasculares (ACV) embólicos de origen indeterminado representan el 20% de los accidentes cerebrovasculares isquémicos y se asocian con una alta tasa de recurrencia.

En el NEJM se ha publicado el estudio NAVIGATE ESUS donde se compara la eficacia y la seguridad de rivaroxaban (a una dosis diaria de 15 mg) con aspirina (a una dosis diaria de 100 mg) para la prevención del ictus recurrente en pacientes con ictus isquémico reciente de origen desconocido (se descarta la embolia cerebral por estenosis arterial o  fuente cardioembólica identificada,…).

El resultado primario de eficacia fue la primera recurrencia de accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico o embolia sistémica en un análisis de tiempo hasta el evento. El resultado de seguridad  fue la tasa de hemorragia mayor.

Un total de 7213 participantes se inscribieron en 459 centros sanitarios; 3609 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir rivaroxaban y 3604 para recibir aspirina. Los pacientes fueron seguidos durante una mediana de 11 meses cuando el ensayo se interrumpió debido a la falta de beneficio con rivaroxaban en el riesgo de accidente cerebrovascular y a la mayor tasa de hemorragias.

El resultado primario de eficacia se observó en 172 pacientes del grupo de rivaroxaban (tasa anual 5,1%) y en 160 del grupo de aspirina (tasa anual 4,8%) (HR 1,07; IC95%: 0,87 – 1,33; P = 0,52). El accidente cerebrovascular isquémico recurrente ocurrió en 158 pacientes en el grupo de rivaroxaban (tasa anual 4,7%) y en 156 en el grupo de aspirina (tasa anual 4,7%).

La hemorragia mayor ocurrió en 62 pacientes en el grupo de rivaroxaban (tasa anual 1.8%) frente a 23 en el grupo de la aspirina (tasa anual 0.7%) (HR 2.72; IC95%: 1.68 – 4.39; P<0.001).

Rivaroxaban no fue superior a la aspirina con respecto a la prevención del accidente cerebrovascular recurrente después de un accidente cerebrovascular embólico de origen indeterminado y se asoció con un mayor riesgo de hemorragia.

Seguridad cardiovascular del febuxostat a debate. Estudio CARES

NEJM 2011

La gota es una enfermedad crónica caracterizada por hiperuricemia, artropatía, desarrollo de tofos (depósitos de cristales de ácido úrico) y urolitiasis; además, se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y renal crónica. El riesgo de eventos cardiovasculares, incluida la muerte, es sustancialmente mayor en personas con gota.

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas, donde interviene entre otras la enzima xantina oxidasa. El febuxostat es un inhibidor no purinico potente y selectivo de las formas oxidada y reducida de la xantina oxidasa que se usa para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota ya que disminuye la formación de ácido úrico.

Durante su desarrollo, el febuxostat se comparó con placebo y alopurinol en ensayos clínicos que involucraron a más de 5000 pacientes con gota. Estos ensayos sugirieron una tasa de eventos cardiovasculares moderadamente más alta con febuxostat.

Cuando la FDA publicó la necesidad de evaluar la seguridad cardiovascular de los nuevos antidiabéticos, cuatro investigadores que estudiaban las terapias de la gota comenzaron a explorar la seguridad cardiovascular con ensayos diseñados de manera similar.

La seguridad cardiovascular del febuxostat y alopurinol en pacientes con gota y morbilidades cardiovasculares (estudio CARES) se realizó como un requisito de la FDA para determinar si el febuxostat no era inferior al alopurinol con respecto a los principales eventos.

Para ello, se llevó a cabo un ensayo multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad que involucró a pacientes con gota y enfermedad cardiovascular. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir febuxostat o alopurinol y se estratificaron según la función renal.

El ensayo tenía un margen de no inferioridad preespecificado de 1.3 para la razón de riesgo en la variable principal (un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no mortal o angina inestable con revascularización urgente).

Un total de 6190 pacientes fueron aleatorizados y seguidos durante una media de 32 meses (máximo, 85 meses). El tratamiento se suspendió prematuramente en el 56,6% de los pacientes y el 45,0% no completó todas las visitas.

En la variable compuesta principal se produjeron eventos en tasas similares en el grupo febuxostat y en el grupo alopurinol (10.8% y 10.4% de los pacientes, respectivamente, en un período medio de 32 meses; HR, 1.03; límite superior del intervalo de confianza unilateral del 98,5%, 1,23; p = 0,002 para la no inferioridad).

La mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa, fueron más altas en el grupo tratado con febuxostat que en el grupo de alopurinol (mortalidad cardiovascular HR = 1,34; IC95% 1,03 a 1,73; mortalidad cualquier causa HR= 1,22; IC95% 1,01 a 1,47).

Este estudio concluye que en pacientes con gota y condiciones cardiovasculares mayores coexistentes, el febuxostat no fue inferior al alopurinol con respecto a las tasas de eventos adversos cardiovasculares, pero la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular fueron mayores con febuxostat que con alopurinol.

La FDA ya publicó una alerta de seguridad sobre un mayor riesgo de mortalidad de origen cardíaco con febuxostat en comparación con el alopurinol.

Estudio CONCEPT, entre la significación estadística y la relevancia clínica

Annals of the Rheumatic

Se ha publicado un nuevo estudio sobre condroprotectores. Se trata del ensayo clínico CONCEPT, multicéntrico,  aleatorizado, doble ciego, para evaluar la eficacia y la seguridad de condroitin sulfato versus celecoxib versus placebo en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla.

Se aleatorizaron 604 pacientes en tres brazos que fueron tratados  con 800 mg/día de condroitin sulfato, 200 mg al día de celecoxib o placebo.  Como analgesia de rescate los pacientes podían tomar 500 mg de paracetamol hasta un máximo de 3 gramos/día, y registraban su uso en un diario.

Entre los criterios de inclusión estaban: edad  mayor de 50 años,  dolor en la escala visual analógica (VAS)  de ≥50 mm (escala 0-100mm),  valoración funcional  (índice de Lequesne  ≥ 7 ) para la osteoartritis de rodilla e inicio de los síntomas al menos 3 meses antes de su inclusión.

Como objetivos principales  se  recogió el cambio en la escala VAS y el índice de Lequesne (IL) entre el día 1 y los seis meses.

Como objetivos secundarios, se recogió  la evolución de la escala VAS e IL; la mínima mejora clínicamente importante (MCII); el  nivel aceptable de síntomas en el paciente (PASS); el  consumo de paracetamol;  la eficacia global evaluada por el paciente y por el investigador mediante una escala verbal semicuantitativa; y variables relacionadas con los eventos adversos (número de EA y número de abandonos por EA). Todos ellos valorados al mes, 3 meses y 6 meses.

En el análisis por intención de tratar, hubo una diferencia significativa en la escala VAS a los 6 meses entre condroitin sulfato y celecoxib respecto a placebo (p=0.001 y p=0.009 respectivamente). En la valoración funcional por IL, también hubo diferencias significativas comparado con placebo (p=0.023 para condrotin  y p=0.015 para celecoxib).

Concept

No se alcanzaron diferencias significativas entre los tratamientos activos y el placebo al mes y a los 3 meses en la escala de dolor. En la escala de valoración funcional  hubo diferencias entre celecoxib y placebo al mes (p=0.045), pero no con condroitin (0.714).

Sin embargo, los resultados a los 6 meses, de la variable “mínima mejora clínicamente importante” (20 mm en la escala VAS) no muestra diferencias significativas entre condroitin-placebo (p = 0,122), ni para celecoxib-placebo (p = 0,098), ni entre  condroitin-celecoxib (p = 0,914).

Tampoco hubo diferencias en la variable “nivel aceptable de síntomas en el paciente” (PASS) a los 6 meses entre condroitin-placebo (p = 0,130). Sí para para la comparación celecoxib-placebo (p = 0,047) y no para condroitin-celecoxib (p = 0,611).

A la vista de los datos, podemos concluir que los tres grupos mejoraron el dolor y la funcionalidad a los 6 meses comparados con el basal (p<0.001), y que aunque condroitin sulfato reduce de forma estadísticamente significativa el dolor y la funcionalidad a los 6 meses comparado con placebo,  no se han encontrado diferencias clínicamente importantes entre ellos (MCII y PASS).

No se indican los consumos de paracetamol de rescate en los distintos grupos.

No hay diferencias significativas en las variables relacionadas con efectos adversos.

Cuando la prevención no previene: HBPM en artroscopia de rodilla en bajo riesgo

NEJM 2011

La incidencia de tromboembolismo venoso sintomático en pacientes sometidos a artroscopia de rodilla es de aproximadamente el 0,6%. La evidencia publicada sobre el beneficio que aporta la anticoagulación profiláctica con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en estos pacientes sometidos a artroscopia de rodilla es de baja o moderada calidad, y sobre la base de esta evidencia, las guías no recomiendan el uso discriminado de tromboprofilaxis en pacientes que no tienen antecedentes de tromboembolismo venoso

La tromboprofilaxis está bien establecida en otros tipos de procedimientos ortopédicos, incluyendo la cirugía de reemplazo de cadera y rodilla, ya que reduce el riesgo de trombosis mientras sólo aumenta ligeramente el riesgo de sangrado. Pero cualquier beneficio después de la artroscopia de la rodilla o inmovilización de la pierna con yeso no está claro.

Por ello, Raymond A. van Adrichem, del Centro Médico de la Universidad de Leiden en Holanda, y sus colegas, se propusieron realizar una investigación comparativa para determinar la efectividad de dos procedimientos existentes, es decir, el tratamiento con HBPM después de la artroscopia de la rodilla y en pacientes con pierna enyesada.

Publicados en el NEJM, los autores realizaron dos ensayos clínicos multicéntricos paralelos randomizados con evaluación de resultados cegada: por un lado el ensayo POT-KAST en pacientes sometidos a artroscopia de rodilla y por otro lado el ensayo POT-CAST en pacientes con pierna inmovilizada. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir una dosis profiláctica de heparina de bajo peso molecular o ningún tratamiento anticoagulante.

En el ensayo POT-KAST, 1543 pacientes sometidos a artroscopia de rodilla fueron sometidos a aleatorización, de los cuales 1451 fueron incluidos en la intención de tratar a la población. Se observó tromboembolismo venoso en 5 de los 731 pacientes (0,7%) en el grupo de tratamiento y en 3 de los 720 pacientes (0,4%) en el grupo control (RR: 1,6; IC95%: 0,4 a 6,8; Diferencia absoluta en riesgo, 0,3 puntos porcentuales, IC95%, -0,6 a 1,2). Se observó sangrado mayor en 1 paciente (0,1%) en el grupo de tratamiento y en 1 (0,1%) en el grupo control (diferencia absoluta en el riesgo, 0 puntos porcentuales, IC del 95%, -0,6 a 0,7).

En el ensayo POT-CAST, 1519 pacientes con pierna inmovilizada o enyesada fueron sometidos a aleatorización, de los cuales 1435 fueron incluidos en la intención de tratar a la población. El tromboembolismo venoso ocurrió en 10 de los 719 pacientes (1,4%) en el grupo de tratamiento y en 13 de los 716 pacientes (1,8%) en el grupo control (RR 0,8; IC95%: 0,3 a 1,7; -0,4 puntos porcentuales, IC95%, -1,8 a 1,0). No ocurrieron eventos hemorrágicos importantes.

En ambos ensayos, el evento adverso más común fue la infección.

Conclusión: la profilaxis con HBPM durante los ocho días posteriores a la artroscopia de rodilla o durante el período de inmovilización de una pierna no fue eficaz para la prevención del tromboembolismo venoso sintomático.

Los autores detectaron que los pacientes que sufrieron un tromboembolismo venoso después de la inmovilización o artroscopia de rodilla tenían varios factores de riesgo, además de su procedimiento ortopédico.

El equipo concluyó que “la predicción del riesgo y las estrategias tromboprofilácticas adaptadas para los pacientes de alto riesgo deberían ser tema de una investigación adicional”.

Condroitin sulfato con glucosamina no es superior a placebo en artrosis de rodilla

El título del artículo publicado en Arthritis & Rheumatology ya deja entrever los resultados: “El tratamiento combinado con sulfato de condroitina y sulfato de glucosamina (CS/GS) no muestra superioridad sobre el placebo para la reducción del dolor en las articulaciones y el deterioro funcional en pacientes con osteoartritis de rodilla: un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de seis meses.”

El estudio  ha sido realizado en España.  Se han incluido 164 pacientes con osteartrosis de rodilla (grado 2-3 de Kellgren y Lawrence) y dolor moderado a severo en la rodilla (62.1 ± 11.3 mm en una Escala Visual Analógica de 0-100 mm) que fueron aleatorizados a recibir una combinación de 1200 mg de CS con 1500 mg de GS o placebo durante 6 meses.

Como en otros estudios de osteartrosis, se permitió el paracetamol como medicación de rescate (dosis máxima de 3 g/día), excepto las 48 horas anteriores a la evaluación clínica.

El variable principal de evaluación de eficacia fue la reducción media  en la puntuación global del dolor en la escala EVA.

La evaluación de la seguridad del tratamiento y la tolerabilidad se basó en la incidencia y el tipo de eventos adversos (EA). Se determinó la tasa de interrupción del tratamiento del estudio debido a EA.

Las poblaciones de análisis se definieron a priori de la siguiente manera: 1) población de intención de tratar modificada (mITT), que consistía en todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio y que tenían al menos una evaluación posbase de la variable principal; 2) población por protocolo, compuesta por todos los pacientes en la población de mITT que no tenían grandes desviaciones del protocolo; y 3) población de seguridad, compuesta por todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio.

Los resultados del análisis por intención de tratar modificada (mITT) mostraron que la terapia combinada CS/GS fue inferior al placebo en la reducción del dolor en las articulaciones (cambio medio en la puntuación de dolor global de EVA durante 6 meses -11,86±2,4 mm (reducción del 19%) en los pacientes que recibieron CS/GS frente a -20,5 ±2,4 mm (33% de reducción) en los pacientes que recibieron placebo, el pico de diferencia entre grupos en el dolor global a los 6 meses 8,7 mm (14,2%), P<0,029. Estas diferencias no se observaron en la evaluación por protocolo.

En el análisis de seguridad, los 159 pacientes (97%) incluidos en la población ITT recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. La incidencia de abandono fue mayor en el grupo de terapia combinada CS/GS, y las razones para el abandono consistieron principalmente en síntomas abdominales como diarrea, dolor abdominal superior y estreñimiento.

Concluyen que los resultados de este ensayo demuestran una falta de superioridad de la terapia de combinación CS/GS sobre el placebo en términos de reducir el dolor en las articulaciones y el deterioro funcional en pacientes con OA sintomática de rodilla durante 6 meses.

Efectos cardiovasculares de liraglutida en diabéticos tipo 2: estudio LEADER

NEJM 2011

Se ha publicado en NEJM el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) realizado para conocer los efectos de añadir liraglutida (un análogo de GLP-1) a la terapia estándar de la diabetes tipo 2.

Ensayo clínico multicéntrico, con diseño doble ciego, que incluyó 9.340 diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular que fueron aleatorizados a recibir liraglutida o placebo. La media de seguimiento fue de 3.8 años.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: diabetes tipo 2 con HbA1c ≥ 7,0%;  no haber recibido fármacos para la diabetes previamente o bien haber sido tratados con uno o más hipoglucemiantes orales o insulina (NPH, análogo o premezclas de acción prolongada) o una combinación de estos; edad ≥ 50 años con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica (estadio ERC ≥ 3); o edad ≥ 60 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los principales criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1; uso de agonistas de GLP-1, uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), pramlintida, o insulina de acción rápida; antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2)
o cáncer medular de tiroides; y la ocurrencia de un evento coronario o cerebrovascular agudo dentro de 14 días antes de la selección y la aleatorización.

Tras la asignación al azar, en el grupo de liraglutida se trató con una dosis entre 0,6 mg/día hasta 1,8 mg/día.  Si no se alcanzaron los objetivos glucémicos en la dosis máxima tolerable, el investigador fue libre de añadir o ajustar la/s dosis de cualquier fármaco para bajar la glucosa como la insulina, que se utilizan en cualquier régimen, pero con exclusión de fármacos que afectan la vía de la incretina (p. ej. otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4) o pramlintida.

Aún así, a más del 3% de los pacientes del grupo liraglutida y del placebo, les fue introducido durante el estudio un iDPP-4 y entre 2-3% un análogo de GLP-1. Mayoritariamente, los tratamientos con más frecuencia añadidos al grupo placebo fueron las insulinas (43.2%). Ningún paciente al inicio y menos del 3% en el transcurso del estudio fue tratado con un iSLGT2.

Las características basales promedio de los pacientes al inicio del estudio fueron: el 64.5% hombres, 64 años, diabetes de 13 años de duración, HbA1c 8.7%, IMC 32.5 kg/m2, el 82% ≥ 50 años con ECV, el 18% ≥ 60 años con FR de ECV. 24% con ERC estadio ≥ 3.

La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR=  0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad).

Fueron objetivos secundarios, entre otros, los componentes de la variable principal por separado. La mortalidad cardiovascular fue significativamente más baja en el grupo tratado con liraglutida que en el placebo (4.7% vs 6.0%, HR=  0.78, IC95% 0.66-0.93, p<0.007), y reducciones no significativas en los infartos de miocardio e ictus no fatales.

Los tratados con liraglutida fueron más propensos a interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos (9,5% vs. 7,3%), que por lo general fueron relacionados con efectos gastrointestinales.

Los pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular pueden beneficiarse de añadir liraglutida a su tratamiento habitual. El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años. Este tratamiento habitual no incluía ni gliptinas ni gliflozinas.

Los autores advierten que sus hallazgos podrían no aplicarse a los pacientes de bajo riesgo.

Estudio HOPE-3: “estatinizando” a la población

NEJM 2011

Acaban de publicar en el NEJM el estudio HOPE–3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3), donde se investigó la prevención primaria “en estado puro”, es decir, en pacientes medianamente sanos sin enfermedad cardiovascular y con riesgo cardiovascular intermedio.

El estudio incluyó a 12.705 participantes (54% hombres, con una edad media de 65,7 años). El 37,9% de la población era hipertensa y la media de la tensión arterial (TA) fue 138,1/91,9 mmHg. El nivel medio del colesterol LDL fue 127,8 mg/dl. El seguimiento medio fue de 5,6 años

Con un diseño factorial 2×2, se definió como resultado primario la combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular. Para el objetivo secundario se añadió al primario la insuficiencia cardíaca, parada cardíaca o necesidad de revascularización.

El estudio se estratificó en tres brazos:

No se encontraron diferencias significativas en el objetivo primario (4,1% vs 4,4%, respectivamente) ni en el secundario (4,9% vs. 5,2%).

El evento primario fue significativamente menor en los participantes que recibieron un hipolipemiante que en el grupo placebo (3,7% vs. 4,8%; HR 0,76), al igual que el secundario (4,4% vs. 5,7%, HR 0,75).

En el grupo de rosuvastatina destaca un mayor porcentaje de cirugía de cataratas (3,8% vs. 3,1%, p=0,02) y síntomas musculares (5,8% frente al 4,7%; p=0,005) aunque sin diferencias en la interrupción del tratamiento.

  • Pacientes asignados a tratamiento antihipertensivo+hipolipemiante 10mg rosuvastatina+16mg candesartán /12,5mg hidroclorotiazida frente a un grupo control con 10mg rosuvastatina más placebo, a otro con16mg candesartán/12,5mg hidroclorotiazida más placebo y a un grupo que recibió dos placebos.

El tercer brazo del ensayo mostró que en aquellos pacientes que recibieron el tratamiento combinado tenían menor porcentaje de eventos primarios comparado con placebo (3,6% vs. 5,0%, respectivamente; p=0,005), al igual que eventos secundarios (4,3% vs. 5,9%; p=0,003).

Las conclusiones del estudio, a la luz de sus resultados, son que el tratamiento hipolipemiante puede disminuir las complicaciones cardiovasculares en pacientes con riesgo moderado, pero el tratamiento antihipertensivo solo no las evita.

El HOPE-3 fue financiado por un subsidio del Canadian Institutes of Health Research y por Astra Zeneca.

Estudio ATMOSPHERE: aliskiren no aporta beneficios a enalapril en insuficiencia cardíaca

NEJM 2011

Está demostrado que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) reducen la mortalidad y la hospitalización, pero el papel de un inhibidor de la renina en estos pacientes todavía es desconocido.

Se ha publicado en el NEJM el estudio ATMOSPHERE, que ha comparado enalapril (IECA) con aliskiren (inhibidor de la renina) y la combinación de ambos fármacos en pacientes con insuficiencia cardiaca y una fracción de eyección reducida.

Se asignaron los pacientes, en un diseño doble ciego, a uno de los tres grupos: 2336 pacientes fueron asignados para recibir enalapril a una dosis de 5 o 10 mg dos veces al día, 2340 para recibir aliskiren en una dosis de 300 mg una vez al día, y 2340 para recibir ambos tratamientos. El resultado principal compuesto fue la muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

En la comparación de la terapia combinada frente a enalapril, no se alcanzó la significación en el test  de superioridad. Después de una mediana de seguimiento de 36,6 meses, el resultado principal ocurrió en 770 pacientes (32,9%) en el grupo de tratamiento combinado y en 808 (34,6%) en el grupo de enalapril (RR 0,93; IC95%: 0,85-1,03).

En la comparación de “no inferioridad” de aliskiren frente a enalapril, no se pudo demostrar que aliskiren no sea inferior que el enalapril. El resultado principal ocurrió en 791 pacientes (33,8%) en el grupo de aliskiren (RR vs enalapril, 0,99; IC95%: 0,90-1,10).

No hubo diferencias en las variables analizadas, a excepción de la variable compuesta renal (mortalidad por causas renales, o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD)  o  duplicar la creatinina sérica respecto al valor basal inicial) que sí incrementó la terapia combinada frente al enalapril solo (HR= 2.17; IC95% 0.24-3.79).

Hubo un mayor riesgo de síntomas de hipotensión en el grupo de terapia de combinación que en el grupo enalapril (13,8% vs. 11,0%, P = 0,005), así como un mayor riesgo de un nivel elevado de creatinina en suero (4,1% vs. 2,7% , p = 0,009) y un nivel elevado de potasio (17,1% vs. 12,5%, p <0,001).

Los autores concluyen que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la adición de aliskiren al enalapril llevó a más eventos adversos sin un aumento de los beneficios.

Los resultados de este estudio coinciden con lo expuesto en el ensayo clínico ASTRONAUT en donde pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca y fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskiren a la terapia estándar durante 6 meses no mejoró la mortalidad CV o la rehospitalización por IC.

Asimismo, en el ensayo clínico ALTITUDE, realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y renal, sus autores concluyeron que añadir aliskiren a una terapia estándar con IECA o ARA2, no redujo el riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular comparado con placebo.

MSSSI

Recordamos las restricciones de uso combinado 2014 de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (IECA/ARA II) emitidas por el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC):

  • No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética. En los casos en los que se considerase imprescindible, debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista, con una estrecha monitorización de la función renal, balance hidroelectrolítico y tensión arterial.
  • La combinación de aliskiren con IECA o ARA II en pacientes con alteración de la función renal o diabetes esta contraindicada.
  • Candesartan y valsartan se mantienen autorizados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en combinación con un IECA únicamente en aquellos pacientes que no pueden utilizar antagonistas de los mineralcorticoides.