Estudio CONCEPT, entre la significación estadística y la relevancia clínica

Annals of the Rheumatic

Se ha publicado un nuevo estudio sobre condroprotectores. Se trata del ensayo clínico CONCEPT, multicéntrico,  aleatorizado, doble ciego, para evaluar la eficacia y la seguridad de condroitin sulfato versus celecoxib versus placebo en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla.

Se aleatorizaron 604 pacientes en tres brazos que fueron tratados  con 800 mg/día de condroitin sulfato, 200 mg al día de celecoxib o placebo.  Como analgesia de rescate los pacientes podían tomar 500 mg de paracetamol hasta un máximo de 3 gramos/día, y registraban su uso en un diario.

Entre los criterios de inclusión estaban: edad  mayor de 50 años,  dolor en la escala visual analógica (VAS)  de ≥50 mm (escala 0-100mm),  valoración funcional  (índice de Lequesne  ≥ 7 ) para la osteoartritis de rodilla e inicio de los síntomas al menos 3 meses antes de su inclusión.

Como objetivos principales  se  recogió el cambio en la escala VAS y el índice de Lequesne (IL) entre el día 1 y los seis meses.

Como objetivos secundarios, se recogió  la evolución de la escala VAS e IL; la mínima mejora clínicamente importante (MCII); el  nivel aceptable de síntomas en el paciente (PASS); el  consumo de paracetamol;  la eficacia global evaluada por el paciente y por el investigador mediante una escala verbal semicuantitativa; y variables relacionadas con los eventos adversos (número de EA y número de abandonos por EA). Todos ellos valorados al mes, 3 meses y 6 meses.

En el análisis por intención de tratar, hubo una diferencia significativa en la escala VAS a los 6 meses entre condroitin sulfato y celecoxib respecto a placebo (p=0.001 y p=0.009 respectivamente). En la valoración funcional por IL, también hubo diferencias significativas comparado con placebo (p=0.023 para condrotin  y p=0.015 para celecoxib).

Concept

No se alcanzaron diferencias significativas entre los tratamientos activos y el placebo al mes y a los 3 meses en la escala de dolor. En la escala de valoración funcional  hubo diferencias entre celecoxib y placebo al mes (p=0.045), pero no con condroitin (0.714).

Sin embargo, los resultados a los 6 meses, de la variable “mínima mejora clínicamente importante” (20 mm en la escala VAS) no muestra diferencias significativas entre condroitin-placebo (p = 0,122), ni para celecoxib-placebo (p = 0,098), ni entre  condroitin-celecoxib (p = 0,914).

Tampoco hubo diferencias en la variable “nivel aceptable de síntomas en el paciente” (PASS) a los 6 meses entre condroitin-placebo (p = 0,130). Sí para para la comparación celecoxib-placebo (p = 0,047) y no para condroitin-celecoxib (p = 0,611).

A la vista de los datos, podemos concluir que los tres grupos mejoraron el dolor y la funcionalidad a los 6 meses comparados con el basal (p<0.001), y que aunque condroitin sulfato reduce de forma estadísticamente significativa el dolor y la funcionalidad a los 6 meses comparado con placebo,  no se han encontrado diferencias clínicamente importantes entre ellos (MCII y PASS).

No se indican los consumos de paracetamol de rescate en los distintos grupos.

No hay diferencias significativas en las variables relacionadas con efectos adversos.

Cuando la prevención no previene: HBPM en artroscopia de rodilla en bajo riesgo

NEJM 2011

La incidencia de tromboembolismo venoso sintomático en pacientes sometidos a artroscopia de rodilla es de aproximadamente el 0,6%. La evidencia publicada sobre el beneficio que aporta la anticoagulación profiláctica con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en estos pacientes sometidos a artroscopia de rodilla es de baja o moderada calidad, y sobre la base de esta evidencia, las guías no recomiendan el uso discriminado de tromboprofilaxis en pacientes que no tienen antecedentes de tromboembolismo venoso

La tromboprofilaxis está bien establecida en otros tipos de procedimientos ortopédicos, incluyendo la cirugía de reemplazo de cadera y rodilla, ya que reduce el riesgo de trombosis mientras sólo aumenta ligeramente el riesgo de sangrado. Pero cualquier beneficio después de la artroscopia de la rodilla o inmovilización de la pierna con yeso no está claro.

Por ello, Raymond A. van Adrichem, del Centro Médico de la Universidad de Leiden en Holanda, y sus colegas, se propusieron realizar una investigación comparativa para determinar la efectividad de dos procedimientos existentes, es decir, el tratamiento con HBPM después de la artroscopia de la rodilla y en pacientes con pierna enyesada.

Publicados en el NEJM, los autores realizaron dos ensayos clínicos multicéntricos paralelos randomizados con evaluación de resultados cegada: por un lado el ensayo POT-KAST en pacientes sometidos a artroscopia de rodilla y por otro lado el ensayo POT-CAST en pacientes con pierna inmovilizada. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir una dosis profiláctica de heparina de bajo peso molecular o ningún tratamiento anticoagulante.

En el ensayo POT-KAST, 1543 pacientes sometidos a artroscopia de rodilla fueron sometidos a aleatorización, de los cuales 1451 fueron incluidos en la intención de tratar a la población. Se observó tromboembolismo venoso en 5 de los 731 pacientes (0,7%) en el grupo de tratamiento y en 3 de los 720 pacientes (0,4%) en el grupo control (RR: 1,6; IC95%: 0,4 a 6,8; Diferencia absoluta en riesgo, 0,3 puntos porcentuales, IC95%, -0,6 a 1,2). Se observó sangrado mayor en 1 paciente (0,1%) en el grupo de tratamiento y en 1 (0,1%) en el grupo control (diferencia absoluta en el riesgo, 0 puntos porcentuales, IC del 95%, -0,6 a 0,7).

En el ensayo POT-CAST, 1519 pacientes con pierna inmovilizada o enyesada fueron sometidos a aleatorización, de los cuales 1435 fueron incluidos en la intención de tratar a la población. El tromboembolismo venoso ocurrió en 10 de los 719 pacientes (1,4%) en el grupo de tratamiento y en 13 de los 716 pacientes (1,8%) en el grupo control (RR 0,8; IC95%: 0,3 a 1,7; -0,4 puntos porcentuales, IC95%, -1,8 a 1,0). No ocurrieron eventos hemorrágicos importantes.

En ambos ensayos, el evento adverso más común fue la infección.

Conclusión: la profilaxis con HBPM durante los ocho días posteriores a la artroscopia de rodilla o durante el período de inmovilización de una pierna no fue eficaz para la prevención del tromboembolismo venoso sintomático.

Los autores detectaron que los pacientes que sufrieron un tromboembolismo venoso después de la inmovilización o artroscopia de rodilla tenían varios factores de riesgo, además de su procedimiento ortopédico.

El equipo concluyó que “la predicción del riesgo y las estrategias tromboprofilácticas adaptadas para los pacientes de alto riesgo deberían ser tema de una investigación adicional”.

Condroitin sulfato con glucosamina no es superior a placebo en artrosis de rodilla

El título del artículo publicado en Arthritis & Rheumatology ya deja entrever los resultados: “El tratamiento combinado con sulfato de condroitina y sulfato de glucosamina (CS/GS) no muestra superioridad sobre el placebo para la reducción del dolor en las articulaciones y el deterioro funcional en pacientes con osteoartritis de rodilla: un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de seis meses.”

El estudio  ha sido realizado en España.  Se han incluido 164 pacientes con osteartrosis de rodilla (grado 2-3 de Kellgren y Lawrence) y dolor moderado a severo en la rodilla (62.1 ± 11.3 mm en una Escala Visual Analógica de 0-100 mm) que fueron aleatorizados a recibir una combinación de 1200 mg de CS con 1500 mg de GS o placebo durante 6 meses.

Como en otros estudios de osteartrosis, se permitió el paracetamol como medicación de rescate (dosis máxima de 3 g/día), excepto las 48 horas anteriores a la evaluación clínica.

El variable principal de evaluación de eficacia fue la reducción media  en la puntuación global del dolor en la escala EVA.

La evaluación de la seguridad del tratamiento y la tolerabilidad se basó en la incidencia y el tipo de eventos adversos (EA). Se determinó la tasa de interrupción del tratamiento del estudio debido a EA.

Las poblaciones de análisis se definieron a priori de la siguiente manera: 1) población de intención de tratar modificada (mITT), que consistía en todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio y que tenían al menos una evaluación posbase de la variable principal; 2) población por protocolo, compuesta por todos los pacientes en la población de mITT que no tenían grandes desviaciones del protocolo; y 3) población de seguridad, compuesta por todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio.

Los resultados del análisis por intención de tratar modificada (mITT) mostraron que la terapia combinada CS/GS fue inferior al placebo en la reducción del dolor en las articulaciones (cambio medio en la puntuación de dolor global de EVA durante 6 meses -11,86±2,4 mm (reducción del 19%) en los pacientes que recibieron CS/GS frente a -20,5 ±2,4 mm (33% de reducción) en los pacientes que recibieron placebo, el pico de diferencia entre grupos en el dolor global a los 6 meses 8,7 mm (14,2%), P<0,029. Estas diferencias no se observaron en la evaluación por protocolo.

En el análisis de seguridad, los 159 pacientes (97%) incluidos en la población ITT recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio. La incidencia de abandono fue mayor en el grupo de terapia combinada CS/GS, y las razones para el abandono consistieron principalmente en síntomas abdominales como diarrea, dolor abdominal superior y estreñimiento.

Concluyen que los resultados de este ensayo demuestran una falta de superioridad de la terapia de combinación CS/GS sobre el placebo en términos de reducir el dolor en las articulaciones y el deterioro funcional en pacientes con OA sintomática de rodilla durante 6 meses.

Efectos cardiovasculares de liraglutida en diabéticos tipo 2: estudio LEADER

NEJM 2011

Se ha publicado en NEJM el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) realizado para conocer los efectos de añadir liraglutida (un análogo de GLP-1) a la terapia estándar de la diabetes tipo 2.

Ensayo clínico multicéntrico, con diseño doble ciego, que incluyó 9.340 diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular que fueron aleatorizados a recibir liraglutida o placebo. La media de seguimiento fue de 3.8 años.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: diabetes tipo 2 con HbA1c ≥ 7,0%;  no haber recibido fármacos para la diabetes previamente o bien haber sido tratados con uno o más hipoglucemiantes orales o insulina (NPH, análogo o premezclas de acción prolongada) o una combinación de estos; edad ≥ 50 años con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica (estadio ERC ≥ 3); o edad ≥ 60 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los principales criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1; uso de agonistas de GLP-1, uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), pramlintida, o insulina de acción rápida; antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2)
o cáncer medular de tiroides; y la ocurrencia de un evento coronario o cerebrovascular agudo dentro de 14 días antes de la selección y la aleatorización.

Tras la asignación al azar, en el grupo de liraglutida se trató con una dosis entre 0,6 mg/día hasta 1,8 mg/día.  Si no se alcanzaron los objetivos glucémicos en la dosis máxima tolerable, el investigador fue libre de añadir o ajustar la/s dosis de cualquier fármaco para bajar la glucosa como la insulina, que se utilizan en cualquier régimen, pero con exclusión de fármacos que afectan la vía de la incretina (p. ej. otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4) o pramlintida.

Aún así, a más del 3% de los pacientes del grupo liraglutida y del placebo, les fue introducido durante el estudio un iDPP-4 y entre 2-3% un análogo de GLP-1. Mayoritariamente, los tratamientos con más frecuencia añadidos al grupo placebo fueron las insulinas (43.2%). Ningún paciente al inicio y menos del 3% en el transcurso del estudio fue tratado con un iSLGT2.

Las características basales promedio de los pacientes al inicio del estudio fueron: el 64.5% hombres, 64 años, diabetes de 13 años de duración, HbA1c 8.7%, IMC 32.5 kg/m2, el 82% ≥ 50 años con ECV, el 18% ≥ 60 años con FR de ECV. 24% con ERC estadio ≥ 3.

La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR=  0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad).

Fueron objetivos secundarios, entre otros, los componentes de la variable principal por separado. La mortalidad cardiovascular fue significativamente más baja en el grupo tratado con liraglutida que en el placebo (4.7% vs 6.0%, HR=  0.78, IC95% 0.66-0.93, p<0.007), y reducciones no significativas en los infartos de miocardio e ictus no fatales.

Los tratados con liraglutida fueron más propensos a interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos (9,5% vs. 7,3%), que por lo general fueron relacionados con efectos gastrointestinales.

Los pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular pueden beneficiarse de añadir liraglutida a su tratamiento habitual. El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años. Este tratamiento habitual no incluía ni gliptinas ni gliflozinas.

Los autores advierten que sus hallazgos podrían no aplicarse a los pacientes de bajo riesgo.

Estudio HOPE-3: “estatinizando” a la población

NEJM 2011

Acaban de publicar en el NEJM el estudio HOPE–3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3), donde se investigó la prevención primaria “en estado puro”, es decir, en pacientes medianamente sanos sin enfermedad cardiovascular y con riesgo cardiovascular intermedio.

El estudio incluyó a 12.705 participantes (54% hombres, con una edad media de 65,7 años). El 37,9% de la población era hipertensa y la media de la tensión arterial (TA) fue 138,1/91,9 mmHg. El nivel medio del colesterol LDL fue 127,8 mg/dl. El seguimiento medio fue de 5,6 años

Con un diseño factorial 2×2, se definió como resultado primario la combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular. Para el objetivo secundario se añadió al primario la insuficiencia cardíaca, parada cardíaca o necesidad de revascularización.

El estudio se estratificó en tres brazos:

No se encontraron diferencias significativas en el objetivo primario (4,1% vs 4,4%, respectivamente) ni en el secundario (4,9% vs. 5,2%).

El evento primario fue significativamente menor en los participantes que recibieron un hipolipemiante que en el grupo placebo (3,7% vs. 4,8%; HR 0,76), al igual que el secundario (4,4% vs. 5,7%, HR 0,75).

En el grupo de rosuvastatina destaca un mayor porcentaje de cirugía de cataratas (3,8% vs. 3,1%, p=0,02) y síntomas musculares (5,8% frente al 4,7%; p=0,005) aunque sin diferencias en la interrupción del tratamiento.

  • Pacientes asignados a tratamiento antihipertensivo+hipolipemiante 10mg rosuvastatina+16mg candesartán /12,5mg hidroclorotiazida frente a un grupo control con 10mg rosuvastatina más placebo, a otro con16mg candesartán/12,5mg hidroclorotiazida más placebo y a un grupo que recibió dos placebos.

El tercer brazo del ensayo mostró que en aquellos pacientes que recibieron el tratamiento combinado tenían menor porcentaje de eventos primarios comparado con placebo (3,6% vs. 5,0%, respectivamente; p=0,005), al igual que eventos secundarios (4,3% vs. 5,9%; p=0,003).

Las conclusiones del estudio, a la luz de sus resultados, son que el tratamiento hipolipemiante puede disminuir las complicaciones cardiovasculares en pacientes con riesgo moderado, pero el tratamiento antihipertensivo solo no las evita.

El HOPE-3 fue financiado por un subsidio del Canadian Institutes of Health Research y por Astra Zeneca.

Estudio ATMOSPHERE: aliskiren no aporta beneficios a enalapril en insuficiencia cardíaca

NEJM 2011

Está demostrado que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) reducen la mortalidad y la hospitalización, pero el papel de un inhibidor de la renina en estos pacientes todavía es desconocido.

Se ha publicado en el NEJM el estudio ATMOSPHERE, que ha comparado enalapril (IECA) con aliskiren (inhibidor de la renina) y la combinación de ambos fármacos en pacientes con insuficiencia cardiaca y una fracción de eyección reducida.

Se asignaron los pacientes, en un diseño doble ciego, a uno de los tres grupos: 2336 pacientes fueron asignados para recibir enalapril a una dosis de 5 o 10 mg dos veces al día, 2340 para recibir aliskiren en una dosis de 300 mg una vez al día, y 2340 para recibir ambos tratamientos. El resultado principal compuesto fue la muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

En la comparación de la terapia combinada frente a enalapril, no se alcanzó la significación en el test  de superioridad. Después de una mediana de seguimiento de 36,6 meses, el resultado principal ocurrió en 770 pacientes (32,9%) en el grupo de tratamiento combinado y en 808 (34,6%) en el grupo de enalapril (RR 0,93; IC95%: 0,85-1,03).

En la comparación de “no inferioridad” de aliskiren frente a enalapril, no se pudo demostrar que aliskiren no sea inferior que el enalapril. El resultado principal ocurrió en 791 pacientes (33,8%) en el grupo de aliskiren (RR vs enalapril, 0,99; IC95%: 0,90-1,10).

No hubo diferencias en las variables analizadas, a excepción de la variable compuesta renal (mortalidad por causas renales, o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD)  o  duplicar la creatinina sérica respecto al valor basal inicial) que sí incrementó la terapia combinada frente al enalapril solo (HR= 2.17; IC95% 0.24-3.79).

Hubo un mayor riesgo de síntomas de hipotensión en el grupo de terapia de combinación que en el grupo enalapril (13,8% vs. 11,0%, P = 0,005), así como un mayor riesgo de un nivel elevado de creatinina en suero (4,1% vs. 2,7% , p = 0,009) y un nivel elevado de potasio (17,1% vs. 12,5%, p <0,001).

Los autores concluyen que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la adición de aliskiren al enalapril llevó a más eventos adversos sin un aumento de los beneficios.

Los resultados de este estudio coinciden con lo expuesto en el ensayo clínico ASTRONAUT en donde pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca y fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskiren a la terapia estándar durante 6 meses no mejoró la mortalidad CV o la rehospitalización por IC.

Asimismo, en el ensayo clínico ALTITUDE, realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y renal, sus autores concluyeron que añadir aliskiren a una terapia estándar con IECA o ARA2, no redujo el riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular comparado con placebo.

MSSSI

Recordamos las restricciones de uso combinado 2014 de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (IECA/ARA II) emitidas por el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC):

  • No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética. En los casos en los que se considerase imprescindible, debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista, con una estrecha monitorización de la función renal, balance hidroelectrolítico y tensión arterial.
  • La combinación de aliskiren con IECA o ARA II en pacientes con alteración de la función renal o diabetes esta contraindicada.
  • Candesartan y valsartan se mantienen autorizados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en combinación con un IECA únicamente en aquellos pacientes que no pueden utilizar antagonistas de los mineralcorticoides.

Compartir incentivos económicos para bajar niveles LDL-colesterol

JAMA

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte y tomar estatinas reduce el riesgo de infarto de miocardio en un 30%. A pesar de estos beneficios probados, del precio del medicamento relativamente bajo, de una dosificación sencilla y de pocos efectos adversos, su efectividad en la población está limitada por 2 razones: en primer lugar, porque los médicos o no prescriben la estatina o no intensifican el tratamiento cuando está indicado, y en segundo lugar, porque la mitad de los pacientes que llevan un tratamiento con estatina presentan mala adherencia. Esto se asocia con peores resultados en salud, mayores tasas de hospitalización y mortalidad, además de un aumento del coste de la atención sanitaria entre los pacientes con ECV.

Desde la década pasada se está observando que la incentivación económica a médicos y las nuevas tecnologías, como sistemas de dosificación personalizados y frascos de píldoras electrónicos, pueden influir en el cumplimiento farmacoterapéutico de los pacientes. Por ello, una táctica usada actualmente es incluir dentro de los acuerdos de gestión una incentivación económica a los médicos en forma de objetivos clínicos para aumentar la atención de estos en la gestión de los lípidos de los pacientes. No obstante, los pacientes no reciben ningún aliciente económico por controlar su colesterol (LDL–C).

Por ello, se ha realizado un estudio para determinar si los incentivos económicos a médicos, a pacientes o compartidos entre médicos y pacientes son efectivos en la reducción de los niveles de LDL-C en pacientes con alto riesgo cardiovascular.

En un ensayo clínico multicéntrico y aleatorizado se establecieron cuatro grupos de pacientes, con un seguimiento de 12 meses, realizado en tres centros de atención primaria del noreste de Estados Unidos. 340 médicos de atención primaria fueron reclutados y 1503 pacientes asignados. Los investigadores estaban cegados al grupo de estudio, pero los participantes no.

Los médicos y pacientes en el grupo de incentivos recibieron hasta $1024 por objetivo cumplido. Los médicos y los pacientes en el grupo de control no recibieron incentivos vinculados a resultados clínicos, pero si recibieron hasta $355 por participación en el ensayo.

La variable principal evolucionó de la siguiente manera a los 12 meses:

– Grupo de incentivos económicos compartidos médico-paciente: lograron una reducción media de LDL-C de 33,6mg/dl (IC95%: 30,1-37,1; línea basal 160,1mg/dl; 12 meses, 126,4mg/dl);

– Grupo de incentivos económicos solo a médicos: lograron una reducción media de 27,9mg/dl (IC95%: 24,9-31,0; línea basal, 159,9mg/dl; 12 meses, 132,0mg/dl);

– Grupo de incentivos económicos solo a pacientes lograron una reducción media de 25,1mg/dl (IC95%: 21,6-28,5; línea basal, 160,6mg/dl; 12 meses, 135,5 mg/dl);

– Grupo control (sin incentivos económicos relacionados con objetivos clínicos) logrado una reducción media de 25,1mg/dl (CI95%: 21,7-28,5; línea basal, 161,5mg/dl; 12 meses, 136,4mg/dl).

Los autores concluyen que los incentivos económicos compartidos entre médicos y pacientes son los que dieron como resultado una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de los niveles de LDL-C a los 12 meses con respecto al grupo control. Esta reducción fue modesta y se necesita más información para entender si puede ser una buena opción, pero habrá que tenerla en cuenta si, tras realizar un análisis coste-efectividad de seguimiento, la intervención es rentable en términos económicos y de salud.

Terapia antihipertensiva intensiva frente a la estándar: estudio SPRINT

NEJM 2011Se ha publicado en NEJM los resultados del estudio SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), que ha comparado un tratamiento intensivo para la hipertensión frente a un tratamiento estándar, en pacientes con factores de riesgo cardiovascular.

En el estudio, 9361 pacientes mayores de 50 años, con PAS entre 130-180 mm Hg, con alto riesgo cardiovascular, aunque sin diabetes o antecedentes de ictus, fueron asignados al azar a recibir un recibir un tratamiento intensivo (objetivo PAS menor de 120 mm Hg) o un tratamiento estándar (objetivo PAS menor de 140 mm Hg)

Después de la aleatorización de los participantes, sus tratamientos antihipertensivos se ajustaron en función de la asignación a cada grupo. Los algoritmos de tratamiento fueron similares a los utilizados en el ensayo ACCORD.

El protocolo recomendaba, pero no obliga, al uso de fármacos antihipertensivos con la evidencia más fuerte para la reducción de eventos cardiovasculares, incluyendo diuréticos tipo tiazida (agente de primera línea), diuréticos de asa (para los participantes con enfermedad renal crónica avanzada) y beta-bloqueantes adrenérgicos (para los pacientes con enfermedad coronaria).

El criterio de valoración principal compuesto fue definido por infarto de miocardio, otros síndromes coronarios agudos (SCA), accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares.

Aunque el estudio tenia previsto concluir en 2017, el Lung and Blood Institute, un organismo dependiente del Gobierno de EEUU, interrumpió prematuramente el ensayo SPRINT en septiembre a tenor de la diferencia de los resultados entre los grupos.

Con una mediana de seguimiento de 3.26 años, se obtuvo diferencia en el criterio de valoración principal a favor del tratamiento intensivo, con una frecuencia de 1.65% por año en el grupo intensivo y de 2.19% por año en el grupo de tratamiento estándar (HR= 0.75; IC95% 0.64-0.89 p <0.001).

Las diferencias fueron significativas en la reducción de insuficiencia cardiaca, mortalidad cardiovascular y mortalidad por cualquier causa.

Por el contrario, hubo un incremento de los efectos adversos en el grupo de tratamiento intensivo, especialmente de hipotensión (2.4% vs. 1.4%), síncope, anomalías electrolíticas (3.1% vs., 2.3%) e incidencia de lesión renal aguda (4.1% vs. 2.5%). Entre los pacientes sin enfermedad renal crónica al inicio del estudio, la disminución de más de un 30% de la tasa de filtración glomerular fue mayor con el tratamiento intensivo (3.8% vs. 1.1%).

Concluyen que en los pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares, pero sin diabetes, una PAS inferior a 120 mm Hg, se tradujo en una menor tasa de eventos cardiovasculares fatales y no fatales y muerte por cualquier causa, aunque se observaron tasas significativamente mayores de algunos eventos adversos en el grupo de tratamiento intensivo.

Conseguir el objetivo de PAS inferior a 120 mm Hg en estos pacientes ha requerido un esfuerzo sustancial de recursos (con visitas mensuales hasta que la presión arterial estaba en el nivel objetivo, y una media de medicamentos mayor en el grupo intensivo (2.7 vs. 1.8) y requerirá una mayor vigilancia sobre los efectos adversos hallados.

SPRINT S2

“Estilo de vida” esencial para prevenir la diabetes: seguimiento durante 15 años

Lancet Diabetes

 “El estilo de vida es la intervención más poderosa para prevenir o retrasar el desarrollo de la diabetes después de 15 años de seguimiento ” ha comentado el profesor David M. Nathan, del Hospital General de Massachusetts en Boston, colaborador del Programa Prevención de la Diabetes (DPP).

El DPP, iniciado en 1996 y financiado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de EEUU (NIDDK), es un estudio de investigación clínico multicéntrico, dirigido a descubrir si la pérdida de peso modesta a través de cambios en la dieta y el aumento de la actividad física o el tratamiento con metformina podrían prevenir o retrasar la aparición de diabetes tipo 2 en la población.

El 07 de febrero 2002, los investigadores publicaron en la revista New England Journal of Medicine sus primeros resultados (3 años de seguimiento) donde los participantes que perdieron una cantidad modesta de peso, a través de cambios en la dieta y aumentar la actividad física, redujeron drásticamente sus posibilidades de desarrollar diabetes. Tomando metformina también se redujo el riesgo, aunque en menor medida.

Ahora, 15 años después, han publicado en The Lancet los resultados de continuación de este ensayo. Fueron incluidos 2.776 (88%) individuos de la cohorte DPP sobrevivientes del estudio inicial. Se realizó  seguimiento desde el 1 de septiembre 2002 al 2 de enero 2014 (Estudio de Resultados del Programa de la Prevención de la Diabetes – DPPOS) y se analizó por intención de tratar en base a su asignación original al DPP. Durante el estudio DPPOS, al grupo de intervención de estilo de vida original se le ofreció el refuerzo de estilo de vida semestralmente y el grupo de metformina recibió el tratamiento de forma desenmascarada.

Los objetivos principales fueron el desarrollo de diabetes y la prevalencia de la enfermedad microvascular. Para la evaluación de la enfermedad microvascular se utilizó un resultado agregado compuesto de la nefropatía, retinopatía y neuropatía.

Durante un seguimiento medio de 15 años, la incidencia de diabetes se redujo en un 27% en el grupo de intervención de estilo de vida (RR 0,73; IC95%: 0,65-0,83; p<0,0001) y en un 18% en el grupo de metformina (RR 0,82, IC95%: 0,72-0,93; p = 0,001), en comparación con el grupo placebo, con la disminución de las diferencias entre grupos a través del tiempo.

A los 15 años, la incidencia acumulada de diabetes fue del 55% en el grupo de estilo de vida, del 56% en el grupo de metformina y del 62% en el grupo placebo. La prevalencia al final del estudio de los resultados microvasculares agregados no alcanzaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en la cohorte total (placebo 12,4%, IC95%: 11,1-13,8; metformina 13,0%, IC95%: 11,07-14,5; intervención de estilo de vida 11,3%, IC95%: 10,1-12,7).

En comparación con los participantes que desarrollaron diabetes, los que no desarrollaron diabetes tenían una prevalencia un 28% menor de complicaciones microvasculares (riesgo relativo 0,72; IC95%: 0,63-0,83; p<0,0001). Este resultado es realmente el que apoya la importancia de la prevención de la diabetes, ya que las personas que no desarrollaron diabetes son casi un 30% menos propensas a tener nefropatía, retinopatía y neuropatía.

Concluyen que la intervención de estilo de vida o metformina durante al menos 15 años redujo significativamente el desarrollo de la diabetes, no encontrándose diferencias en los resultados microvasculares agregados cuando ya se desarrolla la diabetes.

Empagliflozina reduce el riesgo de muerte cardiovascular en diabéticos tipo 2 con alto RCV

Según el reciente estudio EMPA-REG OUTCOME, publicado en NEJM, añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.

El estudio multicéntrico y doble ciego asignó aleatoriamente 7.034 pacientes a recibir empagliflozina (a dosis de 10 mg o 25 mg una vez al día) o placebo. El objetivo primario fue la variable compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal. Para el objetivo secundario, se añadió a la variable primaria anterior, la hospitalización por angina inestable. Estaba previsto que el estudio finalizara cuando se alcanzaran 691 eventos primarios confirmados.

La mediana de duración de tratamiento fue de 2,6 años. El resultado primario ocurrió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo empagliflozina agrupada y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el grupo placebo (HR = 0,86; IC95,02%, 0,74 a 0,99 ; P=0,04 para superioridad). No hubo diferencias significativas en las tasas de infarto de miocardio o de accidente cerebrovascular, pero en el grupo de empagliflozina hubo tasas significativamente más bajas de muerte por causas cardiovasculares (HR = 0.62; IC95% 0,49 a 0,77; reducción del riesgo relativo del 38%).

No hubo diferencia significativa entre los grupos en el resultado secundario (P = 0,08 para la superioridad). Sin diferencias en la hospitalización por angina inestable (HR = 0.99; IC95% 0,74 a 1,34).

En el grupo de empagliflozina, se encontró una reducción del riesgo relativo del 35% de la hospitalización por insuficiencia cardiaca (2,7% vs. 4,1%), y del 32% en la muerte por cualquier causa (5,7% vs. 8,3%, respectivamente).

Entre los pacientes que recibieron empagliflozina, hubo un aumento de la frecuencia de la infección genital, pero sin aumento de otros eventos adversos.

En cuanto a las dos dosis de empagliflozina estudiadas (10 mg y 25 mg), ambas mostraron una magnitud similar de reducción de la mortalidad CV, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Finalmente, empagliflozina en las condiciones del ensayo, habría evitado por cada 1.000 pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo CV tratados durante 3 años:

25 muertes (82 vs. 57 )
22 muertes CV (59 vs. 37)
14 hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (42 vs. 28)
causado 53 infecciones genitales adicionales (22 vs. 75)

Presentación de los resultados del EMPA-REG OUTCOME en la 51ª reunión anual de la EASD