Eficacia de los SYSADOA: nuevos datos

   Los SYSADOA, fármacos de acción lenta sobre los síntomas de la artrosis (SYmptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis), incluyen la glucosamina, el condroitin sulfato, la diacereína y la asociación de glucosamina con condroitin sulfato.

   En 2006, se publicó el ensayo GAIT en el New England Medical Journal. Se asignaron aleatoriamente a 1583 pacientes con osteoartrosis de rodilla los siguientes tratamientos: 1500 mg/dia de glucosamina, 1200 mg/dia de condroitin sulfato, ambos tratamientos, 200 mg/día de celecoxib o placebo. Durante 24 semanas los pacientes solo tomaron el tratamiento asignado y se les permitió tomar hasta 4 gramos al día de paracetamol, como medicación de rescate. La medida de resultado fue la disminución de al menos un 20% del dolor inicial.

   Las conclusiones del estudio fueron que la glucosamina y el condroitin sulfato solos o en combinación no reducen el dolor de forma efectiva en el grupo global de pacientes con osteoartritis de la rodilla. Y que los análisis exploratorios sugieren que la combinación de glucosamina condroitin sulfato puede ser eficaz en el subgrupo de pacientes con dolor de moderado a severo de la rodilla.

   Ocho años después, se presenta el ensayo MOVES, un ensayo clínico aleatorizado, de no inferioridad, doble ciego y controlado, realizado en pacientes con artrosis de rodilla sintomática y dolor moderado-severo. Se aleatorizó a 606 pacientes a recibir 1500 mg de hidrocloruro de glucosamina con 1200 mg de condroitin sulfato (GH+CS) al día, frente a 200 mg al día de celecoxib durante seis meses. Se permitía el uso de paracetamol hasta 3 gramos al día como medicación de rescate.

A diferencia del GAIT, en el estudio MOVES no se asignaron pacientes a la rama de placebo. Recordemos que en el estudio GAIT un 60% de los pacientes respondieron a placebo (que podía utilizar hasta 4 g al día de paracetamol como medicación de rescate).
 
El estudio MOVES se ha presentado en varios Congresos y por el momento disponemos solo de las comunicaciones remitidas a estas reuniones. En la información que se ha presentado, se muestra que GH+CS no ha sido inferior en eficacia a celecoxib a los seis meses, objetivo principal del estudio. También se observa que GH+CS habría sido inferior a celecoxib en los resultados al mes, a los dos meses y a los cuatro meses en las escalas de valoración de dolor, rigidez, función y escala visual analógica (VAS). Y que fue necesario tomar más comprimidos de paracetamol en el grupo de GH+CS en el primer mes.
 
A la espera de verlo publicado en su totalidad, dejamos algunas reflexiones:
 
   ¿Qué resultados habría mostrado una rama de placebo (efecto placebo+tratamiento de paracetamol a demanda) que mostró buena respuesta en el estudio GAIT?

     Si hay que esperar hasta los seis meses para que disminuya el dolor igual que con un AINE, ¿es una opción aceptable para el tratamiento del dolor de la artrosis de rodilla en pacientes?.
 
Aquí dejamos los enlaces a las comunicaciones:
 
Abstracts from the 2014 World Congress on Osteoarthritis. Paris, France. 24–27 April 2014 (Nº 35, pág. S25)

Pósters exhibidos. 40 Congreso Nacional de la SER. Santiago de Compostela, 21-23 de mayo de 2014 (Nº 239, pág. 159)

Póster moves

Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban y sus ensayos clínicos de no inferioridad frente a warfarina


 
Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad
se suelen llevar a cabo en circunstancias en que no es esperable que el tratamiento experimental sea más eficaz que el tratamiento estándar, pero el nuevo fármaco ofrece ventajas adicionales. Dichas ventajas podrían ser un mejor perfil de seguridad, menos efectos secundarios, más fácil administración, menos necesidad de controles o un menor coste total.
 
Publicado este mes en la revista de la Sociedad Española de Cardiología, el Dr. Ferreira nos explica detalladamente varios conceptos relevantes para la interpretación de dichos estudios, utilizando como hilo conductor los tres ECA de no inferioridad frente a la warfarina, que intentan contestar a la pregunta: ¿el nuevo tratamiento es al menos tan eficaz como la warfarina para la reducción de eventos tromboembólicos?:


RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy),

ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)

ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)


Recomendamos su lectura (perfecto español y acceso libre, lo cual agradecemos a la SEC) y que cada uno saque sus propias conclusiones.
 

La reflexión final del autor es que resulta razonable pensar que, conforme vaya pasando el tiempo y se tengan más datos de estudios observacionales (de la práctica clínica), se irán definiendo las características de la enfermedad —pero, sobre todo, del paciente (comorbilidades, riesgo hemorrágico, factores psicosociales, etc.)— y del entorno que definirán las indicaciones precisas de cada nuevo anticoagulante para grupos de pacientes concretos.
 

La espironolactona no mejora la IC con FE ventricular “conservada”

 
    
 
 
 
  
Muchos pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) tienen una fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo normal o casi normal. Tales pacientes comparten signos y síntomas comunes, así como un deterioro de la calidad de vida y un mal pronóstico con pacientes que tienen IC y una FE reducida ≤40%. No obstante, el beneficio de la mayoría de las terapias farmacoterapéuticas para la IC se limita a estos últimos.
 
La falta de evidencia favorable de los ensayos clínicos en los resultados relacionados con los pacientes con IC y FE conservada se refleja en las directrices actuales, las cuales especifican que todavía no ha habido ningún tratamiento que haya demostrado de manera convincente reducir la morbididad y mortalidad en estos pacientes.
 
Los antagonistas de receptores mineralocorticoides (espironolactona y eplerenona) han demostrado ser eficaces en la reducción de la mortalidad global y hospitalizaciones por fallo cardiaco en pacientes con IC y FE reducida y en aquellos con infarto de miocardio complicado por IC.
 
En estudios previos, estos fármacos mejoraron la función sistólica en pacientes con IC Y FE conservada pero su efecto sobre resultados clínicos no ha sido rigurosamente probado. Por ello se diseñó el estudio TOPCAT para determinar si el tratamiento con un antagonista de la aldosterona (espironolactona) mejoraría el pronóstico en pacientes de la IC con FE conservada.
 
Publicado en el NEJM, en este estudio aleatorizado y doble ciego, se asignaron 3.445 pacientes con IC sintomática y FE ventricular izquierda ≥ 45% para recibir espironolactona (15 a 45 mg día) o placebo. La variable principal utilizada fue la mortalidad por cualquier causa cardiovascular, paro cardíaco fracasado o la hospitalización por IC.
 
Con una media de seguimiento de 3,3 años, el resultado primario ocurrió en 320 de los 1.722 pacientes en el grupo de espironolactona (18,6 %) y 351 de 1723 pacientes en el grupo placebo (20,4 %) (RR 0,89; IC95%: 0,77 a 1,04, p = 0,14). De los componentes del objetivo primario, sólo la hospitalización por IC tenía una incidencia significativamente menor en el grupo de espironolactona que en el grupo placebo (206 pacientes [12,0% ] frente a 245 pacientes [14,2 %]; RR 0,83 ; CI 95 %, 0,69 a 0,99; P = 0,04). Ni las muertes totales ni hospitalizaciones por cualquier causa se ​​redujeron significativamente por la espironolactona.

El tratamiento con espironolactona estuvo asociado con un aumento de los niveles de creatinina en suero y una duplicación de la tasa de hiperpotasemia (18,7% frente a 9,1% en el grupo placebo) pero redujo la hipopotasemia. Con un seguimiento frecuente, no hubo diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos graves.
 
El estudio concluye que en pacientes con IC y FE conservada, el tratamiento con espironolactona no redujo significativamente la incidencia de muerte por las variables estudiadas.
 

Un ensayo clínico no encuentra beneficios de los probióticos en el cólico del lactante

Se ha publicado en BMJ un ensayo clínico, doble ciego, aleatorizado controlado con placebo realizado para determinar si el probiótico Lactobacillus reuteri reduce los cólicos del lactante. Se trata, según el editorial que acompaña el artículo, del estudio más rotundo y mejor diseñado hasta la fecha sobre este controvertido tema.

Se incluyeron 170 niños menores de 13 semanas, alimentados con lactancia materna o con formulas de lactancia artificial, que presentaron cólico del lactante, definido según los criterios de Wessel modificados: llanto o agitación durante tres horas o más al día, o durante tres días o más en una semana. Se aleatorizaron 85 lactantes al grupo del probiótico Lactobacillus reuteri DSM 17938 (0,2 x 108 UFC por gota) cinco gotas al día por vía oral y 82 lactantes al grupo placebo. La variable del objetivo principal fue la duración de llanto o agitación al mes.

Los resultados al primer mes, mostraron más tiempo diario llanto o agitación en el grupo tratado con probióticos frente a placebo (49 minutos/día más , IC95% 8-90; p=0,02). Sin diferencias entre los grupos en cuanto a los objetivos secundarios y no se identificaron efectos adversos.

 Los resultados del estudio contrastan con otros tres estudios anteriores que sí encontraron que el uso de L. reuteri podría reducir el tiempo medio diario de llanto en el cólico del lactante. Sin embargo la evidencia disponible se había calificado como insuficiente para pronunciarse a favor o en contra de la utilización de esta terapia en estos casos.

 Para los autores hay varias razones posibles para las diferencias en los resultados con estos estudios. Señalan el mayor tamaño de este estudio frente a los previos y que este es ciego a diferencia del estudio de Savino y col.  Que este nuevo estudio es el único que utilizó un diario validado para medir el llanto, lo que reduce la probabilidad de sesgos de memoria. También se señala que pueden existir diferencias en cuanto a la flora intestinal de la población australiana frente a la europea de los estudios previos.

 Concluyen que L. reuteri DSM 17938 no benefició a los lactantes con cólico, alimentados con lactancia materna o con fórmulas de lactancia artificial. Sus resultados difieren de estudios previos más pequeños y no apoyan una recomendación general para el uso de probióticos para tratar los cólicos del lactante.

 Actualmente, se están realizando al menos otros cinco ensayos controlados aleatorios similares a este. Será interesante agrupar los datos de todos los ensayos existentes en un análisis para obtener conclusiones definitivas e investigar si algún subgrupo podría beneficiarse de los probióticos.

Más datos sobre la discontinuación de la terapia dual: estudio ARCTIC-INTERRUPTION

Se ha presentado en el Congreso TCT 2013  (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) el estudio ARCTIC-INTERRUPTION, sobre la discontinuación de la terapia antiagregante dual (DAPT). Según el estudio, los pacientes que se encuentran libres de eventos después de un año de una ICP, no necesitarían seguir con el tratamiento dual. 
 
El ARCTIC es un estudio prospectivo abierto y multicéntrico, de brazos paralelos y doble aleatorización, realizado en Francia con 2.466 pacientes.
 
La hipótesis de partida era que la interrupción de clopidogrel o prasugrel después de un año de una terapia combinada de clopidogrel o prasugrel con aspirina se asocia con una mayor tasa de complicaciones cardiovasculares graves en comparación con los pacientes en los que la terapia DAPT se mantiene durante los siguientes meses de seguimiento.
 
De los 1259 pacientes que estaban un año en tratamiento con la terapia DAPT, 635 se asignaron aleatoriamente a seguir con la terapia DAPT y 624 pasaron a terapia SAPT (terapia antiagregante simple). Los resultados que se presentan ahora comparan la terapia durante un año frente a dos años tras el implante de un stent farmacológico (DES).
 
La variable principal de evaluación fue un combinado de muerte, infarto, ictus, trombosis del stent y revascularización urgente. 
 
Los resultados fueron equivalentes entre ambos esquemas. La variable principal se produjo en un 3.8% de los pacientes en el grupo continuación, en comparación con 4.3% en el grupo de interrupción (HR= 1.17 IC95% 0.68-2.03). El objetivo secundario de trombosis del stent o revascularización urgente se produjo en el 1.3% de los pacientes en el grupo de la continuación y el 1.6 % de los del grupo de interrupción (HR= 1.30 IC95% 0.51-3.30). 
 
Se observó una tendencia a mayor tasa de sangrado en aquellos que recibieron antiagregación durante 2 años.  La tasa de eventos de sangrado mayor se produjo en el 1.1% de los pacientes en el grupo de mantenimiento en comparación con el 0.2% en el grupo de interrupción (HR 0.15; IC95% 0.02-1.20, p=0.073). El estudio encontró significativamente más eventos hemorrágicos mayores y menores con la continuación DAPT (HR= 0.25; IC95% 0.07-0.91, p=0.035).
 
El estudio ARCTIC-INTERRUPCIÓN no muestra beneficio en la continuación DAPT más allá de un año después de la colocación del stent en pacientes que no han experimentado un evento adverso en el primer año. 
 

Terapia antiagregante dual: 3 meses no son inferiores a 12 meses en pacientes con stent de zotarolimus: estudio OPTIMIZE


  
Se ha publicado un nuevo estudio que trata de establecer la duración optima de la terapia antiagregante dual (DAPT) en pacientes con stent liberador de zotarolimus (ZES). 
 
El ensayo OPTIMIZE publicado en JAMA muestra que en pacientes a los que se ha implantado un ZES, una terapia antiagregante con clopidogrel y aspirina durante 3 meses no es inferior a una de doce meses. 
 
El estudio incluyó 3119 pacientes con enfermedad coronaria estable o con síndrome coronario agudo de bajo riesgo, de los que 1563 pacientes recibieron de forma aleatoria durante 3 meses un tratamiento diario con aspirina 100-200 mg y clopidogrel 75 mg; y otros 1556 pacientes idéntica terapia pero durante un año.
 
Como objetivo primario del estudio se midió la tasa de eventos clínicos y cerebrales adversos netos (NACCE) a los 12 meses de seguimiento. Incluye la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio (IM), ictus o hemorragia grave.  Como variables secundarias se registraron los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, una combinación de muerte por cualquier causas, IM, revascularización de la lesión tratada (TLR) y revascularización del vaso tratado (TVR)) y la trombosis del stent definitiva o probable según la definición de la ARC
  
Los resultados no muestran diferencias significativas en el objetivo principal NACCE (HR = 1.03; IC95% 0.77-1.38), ni en los componentes de esta variable primaria (muerte, infarto, …) ni en los secundarios.

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El análisis por subgrupos no mostró diferencias según la duración de la terapia DAPT en los subgrupos de mayor riesgo: diabetes, antecedentes de SCA, enfermedad de múltiples vasos o lesiones en bifurcación.
 
Los autores concluyen que en el tipo de pacientes estudiado y con stents de zotarolimus, 3 meses de terapia antiagregante dual no es inferior a 12 meses para el objetivo principal NACCE, sin aumentar significativamente el riesgo de trombosis del stent.
 

Nefropatía diabética: mayor riesgo con IECA+ARA II


 
La nefropatía diabética es la principal causa de enfermedad renal en la etapa terminal de las personas. Los pacientes con diabetes y proteinuria se encuentran en alto riesgo de progresión a enfermedad renal terminal. El bloqueo del sistema renina-angiotensina reduce la progresión de proteinuria y el grado de reducción de la proteinuria se correlaciona con el grado en que se ralentiza la disminución de la tasa de filtración glomerular.
 
Teniendo en cuenta estas observaciones, se ha planteado que las intervenciones que disminuyen aún más la proteinuria reducirán aún más el riesgo de progresión de deterioro renal. Tanto los IECA como los ARA II han demostrado que mejoran los parámetros de la función renal como albuminuria, además de retrasar la progresión a nefropatía.
 
El presente estudio NEPHRON-D ha sido diseñado para comprobar la seguridad y la eficacia de la terapia combinada IECA+ARA II en comparación con ARA II para retrasar la progresión de la nefropatía diabética con proteinuria.
 
Para ello, se ha realizado un ensayo clínico, administrando losartán (50-100 mg/día) a pacientes con diabetes tipo 2, relación albúmina-creatinina en orina > 300 mg/g y una tasa de filtración glomerular estimada entre 30-89,9 ml/min por 1,73 m2 de superficie corporal. Fueron asignados aleatoriamente a recibir lisinopril (10-40 mg/día) o placebo.
 
El punto final primario fue la primera aparición de un cambio en la tasa de filtración glomerular estimada, enfermedad renal en la etapa terminal o muerte. El criterio de valoración renal secundaria fue la primera aparición de un descenso en la tasa de filtración glomerular estimada o enfermedad renal terminal. Los resultados de seguridad fueron mortalidad, hiperpotasemia e insuficiencia renal aguda.
 
El estudio se detuvo antes de tiempo debido a las preocupaciones de seguridad. Entre los 1.448 pacientes asignados al azar, con una mediana de seguimiento de 2,2 años, hubo 152 eventos de punto final primario en el grupo de monoterapia y 132 en el grupo de terapia combinada (RR con terapia combinada 0,88 IC 95%, 0,70-1,12, P=0,30). La tendencia hacia un beneficio de la terapia combinada con respecto al punto final secundario (RR 0,78, IC 95%, 0,58-1,05, P=0,10) se redujo con el tiempo (P=0,02 para la no proporcionalidad).
 
No hubo un beneficio con respecto a la mortalidad (RR de muerte, 1,04, IC 95%, 0,73-1,49, P=0,75 ) o eventos cardiovasculares. La terapia combinada aumenta el riesgo de hiperpotasemia (6,3 eventos por 100 personas-año, frente a 2,6 eventos por 100 personas-año con la monoterapia, p < 0,001) y la insuficiencia renal aguda (12,2 vs 6,7 eventos por 100 persona-años, P < 0.001 ).
 
Con todos estos datos, los autores concluyen que la terapia combinada IECA+ARA II se asoció con un mayor riesgo de eventos adversos en los pacientes con nefropatía diabética.
 
En el editorial que lo acompaña, se reflexiona sobre la terapia combinada en el bloqueo del sistema renina-angiotensina–aldosterona (RAAS) y comenta los resultados de los ensayos “fallidos” al respecto, tanto el ONTARGET (telmisartan+ramipril), como el ALTITUDE (aliskiren+IECA o ARA II).
 
Ahora, con la adición de los datos de NEPHRON-D, estos tres ensayos muestran que la terapia dual no disminuye la morbilidad cardiovascular y renal y, además, sugieren que la doble terapia conlleva un mayor riesgo. De hecho, dos de los tres ensayos, ALTITUD y NEPHRON-D, fueron suspendidos tempranamente por razones de seguridad.
 
Por lo tanto, los resultados de este estudio que hemos detallado se suman a los datos disponibles y queda claro que el doble bloqueo RAAS para el tratamiento de pacientes con diabetes no se recomienda actualmente.

Saxagliptina, no inferior a placebo, no superior a placebo: estudio SAVOR-TIMI 53

Aunque el estudio se presentará en septiembre en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiologia (ESC), se ha dado a conocer esta semana que el estudio SAVOR-TIMI 53, no ha demostrado la superioridad de saxagliptina sobre placebo en la reducción de una variable final combinada de muerte cardiovascular, IM no mortal o ictus isquémico no fatal cuando se añade al tratamiento habitual en los pacientes con diabetes tipo 2, con historia de enfermedad cardiovascular establecida o con múltiples factores de riesgo de ECV.
 
El diseño del estudio SAVOR-TIMI 53, está publicado en Am Heart J. Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que durante los cuatro años de duración incluyó a 16.500 pacientes.
 
Los objetivos del estudio de eficacia y de seguridad fueron medidos por una variable principal combinada por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular isquémico no fatal.
 
Saxagliptina cumplió con el objetivo primario de seguridad de no inferioridad, y no cumplió con el objetivo primario de eficacia de superioridad, en la variable principal combinada.
 
La saxagliptina fue el primer nuevo medicamento para la diabetes para recibir aprobación de la FDA después de la emisión de las nuevas pautas de la agencia en julio de 2009, que obliga a las empresas a realizar estudios de resultados cardiovasculares con los nuevos medicamentos para la diabetes.
 

Aliskiren no aporta beneficios a la terapia convencional para IC (estudio ASTRONAUT)


 
El estudio ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes), se diseñó con el objetivo de evaluar si aliskiren (añadido a la terapia estándar) reducía la incidencia de muerte cardiovascular (CV) o rehospitalización por insuficiencia cardiaca a 6 meses, en pacientes que padecen un episodio de descompensación aguda de su insuficiencia cardíaca.
 
Se incluyeron 1639 pacientes, aleatorizados de forma doble ciega a recibir aliskiren (150-300 mg) o placebo.
 
Se ha publicado el estudio en la revista JAMA. Los resultados no muestran diferencias significativas ni en la variable principal compuesta por mortalidad CV o rehospitalización por IC a los 6 meses, así como en estas variables evaluadas al año (objetivo secundario).

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Los efectos adversos relacionados con hiperpotasemia, daño o insuficiencia renal o hipotensión, fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento. En el análisis por subgrupos, tan solo una diferencia entre los pacientes diabéticos y no diabéticos en el seguimiento a un año y sin diferencias en el resto de subgrupos ni en el análisis a seis meses. 

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En conclusión, en pacientes con hospitalización por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskiren a la terapia estándar no mejora la mortalidad CV o la rehospitalización por IC.

El análisis de subgrupos es consistente con estudios previos donde se observó un empeoramiento en los pacientes diabéticos que ya toman un fármaco que actúa sobre el sistema renina-angotensina-aldosterona.

Los autores proponen nuevas investigaciones para evaluar los efectos de la inhibición de la renina en una cohorte de pacientes con hospitalización por IC que excluya a los pacientes con diabetes mellitus.
 

Tratamiento corto de clopidogrel y aspirina en prevención secundaria de ictus: estudio CHANCE

Un tratamiento de corta duración con aspirina y clopidogrel, inmediatamente después de sufrir una ataque isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (ACV) menor es superior a la aspirina sola en la reducción de sufrir un segundo ACV posterior, y sin incrementar significativamente el riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores.
 
Los resultados se han presentado en febrero en la International Stroke Conference 2013. El estudio CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) es un ensayo randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, realizado en 5.170 pacientes que evalúa si un tratamiento con clopidogrel durante 3 meses (dosis de carga de 300 mg y posteriormente 75 mg al día) y combinado con aspirina (durante las tres primeras semanas), es superior a aspirina sola (durante los 3 meses) en pacientes de alto riesgo con accidente cerebrovascular agudo no discapacitante.
 
La variable principal de eficacia es el porcentaje de pacientes con cualquier accidente cerebrovascular (isquémico o hemorragia) a los 3 meses. La variable principal de seguridad es la combinación de hemorragias moderadas y graves.
 
Los resultados muestran que el riesgo de ictus a los 90 días es menor en los pacientes que recibieron clopidogrel con aspirina (HR= 0.68, IC95% 0.57-0.81; p<0.001). La variable secundaria combinada por ictus, infarto de miocardio y mortalidad vascular muestra también, menor riesgo con el tratamiento combinado (HR= 0.69, IC95% 0.58-0.82; p< 0.001).
 
Las hemorragias graves fueron similares en ambos tratamientos (0.2% en cada uno). Las hemorragias leves fueron más frecuentes con el tratamiento combinado (1.2% vs. 0.7%; p=0.13), sin embargo aclaran que entre estas, incluían los sangrados nasales.
 
A diferencia de otros estudios como el MATCH o el SPS3 que mostraron un incremento del riesgo de sangrado con la asociación clopidogrel-aspirina, en el estudio CHANCE la administración fue de menor duración, lo que reduciría el riesgo de hemorragias graves.
 
CHANCE: Presentación y póster. ISC 2013.