Uso acumulado de anticolinérgicos y demencia

 
 
Se ha publicado en JAMA Med Intern un estudio observacional prospectivo realizado para evaluar si el uso acumulado de anticolinérgicos se asocia con un mayor riesgo de demencia. En la cohorte se incluyeron 3.434 pacientes mayores de 65 años sin demencia, que fueron seguidos durante diez años.

Para determinar el uso de anticolinérgicos, se elaboró una relación de fármacos con efecto anticolinérgico y su dosis diaria minima eficaz. En la lista figuran antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos de primera generación, antimuscarínicos, antiespasmódicos gastrointestinales, etc. con su dosis mínima eficaz diaria.

Se calculó la dosis diaria estandarizada (DDS) dividiendo la dosis total de medicamento dispensado (multiplicando la dosis de cada tableta por el número de tabletas dispensadas) por la dosis mínima eficaz diaria de uso en personas mayores.

Para cada paciente, se totalizaron todas las DDS de los distintos anticolinérgicos usados durante el período de exposición para crear la dosis diaria estandarizada total (DDST), lo que permite captar la carga anticolinérgica total mediante la conversión normalizada de diferentes dosis de anticolinérgicos en una sola medida de exposición.

Los resultados mostraron una relación dosis-respuesta acumulativa de 10 años para la demencia y la enfermedad de Alzheimer prueba de tendencia, P <0,001).

Durante un seguimiento medio de 7,3 años, 797 pacientes desarrollaron demencia (23.2%)  y de estos 637 (79.9%) enfermedad de Alzheimer.

La razón de riesgos (hazard ratio) ajustada para el uso de anticolinérgicos en comparación con el no uso fue estadísticamente significativa solo para las mayores exposiciones acumulativas (DDST > 1095), para demencia HR=1.54 (IC95% 1.21-1.96) y para  enfermedad de Alzheimer de HR = 1.63 (IC95% 1.21-2.14).

Los fármacos más utilizados en el estudio fueron los antidepresivos tricíclicos (63.1%) seguido de antihistamínicos de primera generación (17.2%) y de antimuscarínicos urológicos (10.5%).

Conclusiones: se observa un aumento del riesgo para la demencia en personas con un mayor uso de anticolinérgicos. Los hallazgos sugieren que una persona que tome un anticolinérgico, como oxibutinina 5 mg/dia o doxepina 10 mg/dia, durante más de 3 años tendría un mayor riesgo de desarrollar demencia.

Recomiendan que los médicos deberían ser conscientes de esta posible asociación al considerar anticolinérgicos para los pacientes de mayor edad y considerar alternativas cuando sea posible. Para las situaciones sin alternativas terapéuticas, deberían utilizar la dosis efectiva más baja y suspender el tratamiento si no resulta eficaz.

Los resultados del estudio son consistentes con otros dos estudios de cohortes que han evaluado el riesgo de demencia incidente: el estudio de Carrière I et al. y el de Jensen F et al.

 

figurajama-intern-med-demecia2015.JPG

Evite el uso de AINE en pacientes con infarto de miocardio reciente

 JAMA

Un estudio observacional danés, publicado en la revista JAMA, ha estudiado el riesgo de hemorragias y eventos cardiovasculares en pacientes con infarto de miocardio previo (IM) que toman fármacos antitrombóticos y a los que se les prescribió un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

 Se incluyeron 61.971 pacientes, con más de 30 años, ingresados ​​por un primer IM, que no fallecieron antes de los 30 días desde la fecha de alta. Se determinó el tratamiento posterior con aspirina, clopidogrel, o anticoagulantes orales y sus combinaciones, y el uso concomitante de AINE.

 Los autores encontraron que, entre los pacientes que recibieron la terapia antitrombótica después del infarto de miocardio, el uso concomitante de AINE se asoció con un mayor riesgo de sangrado y de eventos trombóticos.  

 Las tasas crudas de incidencia de sangrado (eventos por 100 años-persona) fueron 4.2 (IC95% 3.8-4.6) para los pacientes con tratamiento concomitante de AINE y de 2.2 (IC95%, 2.1-2.3) para los que no estaban en tratamiento con AINE, mientras que las tasas de eventos cardiovasculares fueron de 11.2 (IC95% 10.5-11.9) y de 8.3 (IC95% 8.2-8.4), respectivamente.

 El análisis ajustado de regresión de Cox mostró un mayor riesgo de sangrado con el tratamiento con AINE en comparación con ningún tratamiento con AINE (HR= 2.02;  IC95% 1.81-2.26), y un mayor  riesgo cardiovascular (HR= 1.40; IC95% 1.30-1.49).

 El aumento del riesgo de episodios hemorrágicos y cardiovasculares fue evidente con el uso concomitante de AINE, independientemente del tratamiento antitrombótico, tipo de AINE (incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2), o la duración del uso del AINE.

 El riesgo de hemorragia se asoció también con el uso a corto plazo del AINE. La hazard ratio para el sangrado dentro de los primeros 3 días de inicio del tratamiento con AINE fue de 3.37 (IC95% 2,57-4,41) y se observó en cada una de las cohortes de antitrombóticos.

 

El editorial que acompaña el estudio concluye que los profesionales deberían aconsejar a los pacientes con enfermedad cardiovascular evitar el uso de AINE (con la excepción de la aspirina a dosis bajas), especialmente los pacientes con un síndrome coronario agudo reciente.

Tramadol asociado con mayor riesgo de hipoglucemia


Un estudio observacional publicado en JAMA Intern Med, señala que el inicio del tratamiento con tramadol se asocia con mayor riesgo de hospitalización por hipoglucemia en comparación con la codeína.

El estudio de casos y controles anidados en una cohorte, identifico a 334.034 pacientes mayores de 18 años en una base de datos del Reino Unido, que iniciaron tratamiento con tramadol o codeína por vía oral para dolor no oncológico entre 1998 y 2012.

Los casos fueron todos los pacientes con una primera hospitalización por hipoglucemia y se seleccionaron hasta 10 controles al azar por cada caso emparejados por edad, sexo y duración del seguimiento.

Se identificaron 1.105 casos de hospitalización por hipoglucemia en los cinco años de seguimiento. Incidencia cruda 0.7 (IC95% 0.6-0.7) por mil personas-año en la cohorte. 112 tuvieron un desenlace fatal.

Los 1.105 casos se emparejaron con 11.019 controles. El uso de tramadol se asoció a un 52% más riesgo de hospitalización por hipoglucemia en comparación con la codeína (OR=1.52; IC95% 1.09-2.10). Un segundo análisis mostró que el inicio del tratamiento con tramadol en los primeros 30 días presentaba un riesgo de hipoglucemia mayor (OR=2.61; IC95% 1.61-4.23). No se mostraron diferencias entre los casos que iniciaron el tratamiento con tramadol más allá de los 30 días (OR=1.17; IC95% 0.78-1.75).

La incidencia de hospitalización por hipoglucemia en los primeros 30 días fue de 3,0 por cada 10.000 personas-mes con tramadol (IC95% 1.3-6.0) frente a 0,7 por 10.000 con codeína (IC95% 0.4-1.1).

Para los investigadores, este sería el primer estudio epidemiológico que investiga la asociación entre el uso de tramadol y la hospitalización por hipoglucemia. Proponen que el tramadol puede inducir hipoglucemia a través de sus efectos sobre los receptores de opioides y su actividad inhibitoria sobre la recaptación de serotonina y noradrenalina. Concluyen que la importancia clínica de estos nuevos hallazgos requiere investigación adicional.

En el comentario invitado Tramadol e hipoglucemia una cosa más para preocuparse, sus autores señalan que debido a que la hipoglucemia puede ser potencialmente mortal, los médicos deben mantenerse alerta para esta complicación potencial de uso de tramadol.

Cotrimoxazol y muerte súbita en pacientes que reciben fármacos inhibidores del sistema renina angiotensina

En 2010 se publicó un estudio observacional en Arch Inten Med que asociaba la exposición de cotrimoxazol a un mayor riesgo de hospitalización por hiperpotasemia en pacientes mayores en tratamiento con IECAs o ARA2. El riesgo era siete veces mayor en comparación con amoxicilina (OR aj=6.7; IC95% 4.5-10.0), y no se halló para otros antibióticos estudiados: ciprofloxacino, norfloxacino o nitrofurantoína.
 

 
Un nuevo estudio observacional publicado ahora en BMJ, del mismo grupo de investigadores ha encontrado que en pacientes mayores que reciben un IECA o un ARA2, añadir cotrimoxazol se asocia con un incremento del riesgo de muerte súbita.

El estudio con diseño de casos y controles anidados en una cohorte de Canadá, ha incluido pacientes de 65 años o más, en tratamiento con un IECA o ARA2.
 
En el análisis primario, se evaluó el riesgo de muerte dentro de los siete días de una prescripción de los antibióticos estudiados. Cotrimoxazol se ha asociado con riesgo de muerte súbita en los primeros siete días, respecto a amoxicilina (OR aj = 1.38 IC95% 1.09-1.76). Ciprofloxacino mostró riesgo incrementado en este análisis (ORaj=1.29; IC95% 1.03-1.62), pero no en el secundario. Norfloxacino y nitrofurantoína no incrementaron el riesgo.
 
En el análisis secundario, que amplió la ventana de tratamiento a 14 días, cotrimoxazol se asoció con riesgo de muerte súbita respecto a amoxicilina (ORaj=1.54;  IC95% 1.29-1.84). No se encontró mayor riesgo con el resto de antibióticos.
 
Los autores concluyen que, si es posible, se deberían utilizar antibióticos alternativos en este tipo de paciente.
 
Otro estudio del mismo grupo de investigadores señala un mayor riesgo de hospitalización por hiperpotasemia en pacientes mayores tratados espironolactona a los que se prescribe cotrimoxazol respecto a amoxicilina (ORaj= 12.4; IC95% 7.1-21.6).
 
Relacionado con esto la ficha técnica de cotrimoxazol advierte:
 
En pacientes con riesgo de hiperpotasemia e hiponatremia se recomienda una monitorización cuidadosa del potasio y sodio sérico.
 
Debe tenerse precaución en pacientes que reciben otra medicación que produzca hiperpotasemia.
 

Public Citizen solicita a la FDA que incluya una alerta sobre la duración de la terapia antiagregante con clopidogrel

Public Citizen ha solicitado a la FDA que añada una advertencia (Black-Box Warning) en la información sobre clopidogrel relativa al aumento del riesgo de sangrado mayor y menor cuando su uso supera los doce meses desde la implantación de un stent liberador de fármacos.

 La organización la considera necesaria tanto por la falta de evidencia de una nueva reducción de eventos cardiovasculares trombóticos, tales como infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular, así como por la evidencia existente de continuo riesgo de hemorragia mayor con un uso más prolongado.

 Además de esta advertencia consideran que debería revisarse la actual Guía de Medicación de la FDA y remitir una carta de seguridad dirigida a los profesionales sanitarios (Dear Doctor) conteniendo esta información.

 

 También se ha publicado esta semana estudio observacional y prospectivo PARIS, realizado con el fin de determinar cuándo y por qué los pacientes interrumpen el tratamiento de medicamentos anti-plaquetarios prescritos después de la implantación del stent, bajo tres posibilidades de interrupción y su influencia en los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE). La primera posibilidad de interrupción se ha definido como una suspensión recomendada por el médico para pacientes en los que se cree que ya no se necesita (discontinuation); la segunda, una interrupción temporal (hasta 14 días) motivada por una necesidad quirúrgica (interruption); y una tercera interrupción como consecuencia de hemorragias o incumplimiento (disruption).

 Los datos muestran que la incidencia acumulada de interrupción de los tratamientos con terapia dual antiagregante (DAPT) al año fue del 23.3% (un 11.5% recomendado por el medico) y que a los dos años fue del 57.3 % (un 40.8% por recomendación facultativa), indicaría que más de un 42% continúa en tratamiento a los dos años de la implantación del stent.

 Los pacientes que interrumpieron el tratamiento por decisión facultativa presentaron un riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) menor que los que seguían en tratamiento con la terapia DAPT (HR 0.63; IC95% 0.46-0.86, p=0.004)

Presentación estudio PARIS – ESC Congress 2013

daptdaptdapt2

Los broncodilatadores se asocian a mayor riesgo CV en pacientes ancianos con EPOC


 
La exposición a broncodilatadores de acción larga, beta-agonistas de acción prolongada (LABA) o anticolinérgicos de acción prolongada (LAA) se asocia con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de edad avanzada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), según un estudio publicado en JAMA Medicina Interna.
 
La seguridad de los LAA y LABA es motivo de controversia. Los LAA podrían suprimir los efectos el sistema nervioso parasimpático, y los LABA estimular el sistema nervioso simpático. Ambos mecanismos podrían pueden incrementar el riesgo de arritmias, isquemia miocárdica o ictus.
 
El estudio con diseño de casos y controles anidados, se ha realizado en una base de datos de salud de Canadá que contiene más de 13 millones de usuarios. En ella se identificaron 191.005 pacientes con EPOC y con 66 o más años de edad. Se consideraron casos los pacientes que habían tenido un evento cardiovascular. Los controles eran pacientes de la misma cohorte con riesgo de tener un evento cardiovascular, pero no lo habían tenido. Un total de 26.628 casos se emparejaron al azar con controles (1:1) por variables de confusión como la edad, sexo, duración de la EPOC, insuficiencia cardiaca, etc.
 
Se consideró que un paciente había estado expuesto a un nuevo uso de LAA o de LABA si había recibido una prescripción en los 90 días antes de la fecha de hospitalización o visita  a urgencia por evento cardiovascular (CV), y no hubiera recibido el mismo fármaco durante el año previo.
 
Como resultado principal del estudio se tomó el ingreso en hospital o visita a urgencias por un evento CV. Un evento CV se define como un síndrome coronario agudo (incluido el infarto agudo de miocardio), insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico, o arritmia cardiaca.
 
El nuevo uso de LABA y LAA se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en relación al no uso (Odds Ratio: 1,31 y 1,14, respectivamente), sin diferencias significativas entre los dos grupos de fármacos. Los eventos CV fueron más elevados en las 2-3 semanas tras el inicio del tratamiento.
 
Concluyen que es necesaria una estrecha vigilancia de los pacientes con EPOC que requieren broncodilatadores de acción prolongada sin importar la clase de fármaco.
 
El estudio incluyó como anticolinérgico de acción prolongada, tiotropio en forma farmacéutica de polvo seco para inhalación (Spiriva Handihaler®).

imagen-epoc-jama.JPG

La importancia de analizar para mejorar cuando existe incertidumbre: automonitorización de glucosa en sangre

La automonitorización de glucosa en sangre (AMGS) está ampliamente aceptada como una parte esencial del cuidado de las personas diabéticas tratadas con insulina, contribuyendo al ajuste de las dosis y la mejora de su control glucémico. Sin embargo, en el caso de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) no tratada con insulina (NTI) su valor es objeto de controversia.
 
Las evaluaciones económicas, consistentes con la escasa efectividad señalada en los estudios clínicos, muestran una baja relación coste-efectividad y, adicionalmente, algunos trabajos observacionales han mostrado una escasa adecuación de la indicación de AMGS en la práctica clínica real.
 
La incertidumbre sobre el valor substantivo de la AMGS para mejorar el control glucémico no ha impedido la rápida extensión de su uso entre las personas con DM2-NTI, lo que en todos los países desarrollados se ha traducido en un acelerado crecimiento del consumo de reactivos y en el gasto innecesario asociado a los mismos.
 

En la Comunidad Valenciana se realizaron 1.000.000 de prescripciones de tiras reactivas en 2008 (dos tercios fueron para diabéticos no tratados con insulina) con un coste mensual en torno a los 4,5 millones de euros y en 2005 el 28% del gasto global destinado a la diabetes mellitus correspondió a material de autoanálisis (frente al 45% destinado a fármacos para tratar esta enfermedad).

 

Para conocer la situación real en nuestro entorno, los Farmacéuticos de Atención Primaria de Hemos Leído, conjuntamente con el Centro Superior de Investigación en Salud Pública, realizamos un trabajo para describir la prevalencia de AMGS en sujetos con DM2-NTI en la Comunidad Valenciana y analizar los factores asociados a su uso.

 

Publicado en Rev Esp Salud Pública, este estudio transversal se realizó gracias a la colaboración de 83 médicos de atención primaria mediante la revisión de la historia clínica y entrevista a 573 sujetos con DM2-NTI. Se analizó la asociación entre la indicación de AMGS y las características del paciente, médico y organizativas.

 
Del total de los pacientes con DM2-NTI, 289 (50,4%) utilizaban AMGS. El 61%de los pacientes tenía 65 o más años y el 52% eran hombres. El 92% tenía más de un factor de riesgo (fundamentalmente dislipemia e hipertensión arterial) y el 38% tenía alguna complicación (sobre todo cardiopatía isquémica y retinopatía). 
 

Respecto al tratamiento, el 6% de los pacientes con DM2-NTI no tenían tratamiento farmacológico, el 44% estaba en tratamiento con ADO en monoterapia y un 50% con combinaciones de ADO. Las biguanidas fueron el ADO más utilizado (75%), seguidas de las sulfonilureas (30%) e incretinas (24%). El 7% utilizaba glitazonas.

 
En el análisis multivariante el uso de AMGS se asoció a la menor edad (OR:2,3 para 65-84 y 6,0 para <65, vs 85+ años), duración de la diabetes (OR:2,2 para 10-15 años vs 0-5 años), sedentarismo (OR:1,6), obesidad (OR:1,5), situación laboral, valor de la hemoglobina glicosilada (OR:1,9 y 1,6 para valores 7-8 y >8, vs <7), número de antidiabéticos orales prescritos (ADO) (OR:2,5, 4,1 y 5,7 para 1, 2 ó 3+ ADO vs no tratamiento farmacológico), tipo de ADO (mayor en sulfonilureas y glitazonas) y enfermedad respiratoria crónica (OR:0,5). 
 
Los resultados de este estudio muestran que, además de los factores clínicos mencionados, el uso de AMGS se asoció adicionalmente a algunos factores no clínicos, como los años de ejercicio profesional del médico que los atiende o las características organizativas diferenciales de cada Departamento de Salud al que están asignados los pacientes.
 
El impacto de factores organizativos en las estructuras sanitarias en la utilización de los recursos sanitarios ha sido muy poco estudiado y, concretamente en este caso, el grado del uso de la AMGS está fuertemente vinculado a los especialistas en endocrinología de referencia y al mayor o menor desarrollo de los programas de enfermería en educación diabetológica de los diferentes Departamentos de Salud.
 
 

Dado el elevado consumo de recursos que conlleva, parece lógico desarrollar actuaciones que reconduzcan el uso de la AMGS hacia los pacientes en que sea más efectiva. La identificación de las características de los pacientes y de la organización sanitaria asociadas a la indicación de AMGS puede ser de interés para desarrollar estrategias de actuación.



 

Como se comentó la semana pasada en NEJM, el abordaje de la diabetes requiere “un modelo de atención crónica” y, además del control de los factores de riesgo, es importante el desarrollo de una atención centrada en el bienestar del paciente, empoderamiento, satisfacción y acceso a su cuidado. 

 

Por otro lado, cambios organizativos en la administración sanitaria e introducción de incentivos para médicos, enfermería y otros profesionales de la salud son necesarios. Estos pueden ser de carácter económico, pero existen otras formas de motivación, como reconocimiento  profesional o concesión de créditos que permitan el mantenimiento continuo de certificación.
 

Exposición prenatal a valproato y riesgo de autismo


 
La exposición prenatal a valproato podría incrementar el riesgo de autismo según un estudio publicado en JAMA. Los niños que habían estado expuestos al valproato prenatal tenían un riesgo tres veces superior de padecer trastornos del espectro autista (TEA) y cinco veces superior de autismo en comparación con los niños que no habían sido expuestos.
 
El estudio realizado en Dinamarca en una cohorte de más de 650.000 niños nacidos entre 1996 y 2006 identificó 5.437 niños con TEA y 2.067 con autismo.
 
Tras 14 años de seguimiento, el riesgo absoluto para toda la cohorte fue de 0.48%  para autismo infantil y de 1.53% para el TEA. En los niños expuestos este riesgo fue de 2.50 % para el autismo  (HR ajustado = 5.2; IC95% 2.7 a 10.0) y del 4.42 % para el TEA (HR ajustado= 2.9; IC95% 1.7 a 4.9)
 
Entre los niños de las mujeres que utilizaron valproato durante el embarazo en comparación con los niños de las mujeres que tomaban valproato, pero que lo interrumpieron al menos 30 días antes de la concepción, también se encontró un mayor riesgo de TEA (HRaj = 2.2; IC95% 1.2 a 4.9) y de autismo infantil (HRaj 5.6; IC 95% 1.7 a 18.1) (eTabla2).
 
Para otros fármacos antiepilépticos, no hubo asociación con el autismo en este estudio, aunque el numero de casos es pequeño y los intervalos de confianza amplios. 
 
Para el editorial del JAMA, la investigación publicada en JAMA proporciona la evidencia más fuerte hasta la fecha de que la exposición fetal al valproato se asocia con un incremento de riesgo de autismo y trastornos del espectro autista. 
 
Ente las fortalezas del estudio señala un seguimiento largo de 14 años y unas pérdidas de menos de 3%, lo que reduce el sesgo de selección y el ajuste por un gran numero de factores de riesgo de confusión potenciales para el autismo. Que el riesgo no difiere con la enfermedad de la madre (epilepsia o no epilepsia) y que los niños de madres que habían interrumpido el valproato al menos 30 días antes de la concepción no presentaban un incremento del riesgo de autismo.
 
Teniendo en cuenta la evidencia acumulada se debe minimizar el uso de valproato en mujeres de edad fértil y buscar medicamentos alternativos. Si no se pueden encontrar medicamentos alternativos eficaces, se debe usar la dosis eficaz más baja de valproato.  Las mujeres en edad fértil deben ser informadas de los riesgos potenciales de la exposición fetal valproato antes de recetar el valproato.
 
En 2006, el valproato era el antiepiléptico más utilizado en España según datos del Observatorio de Uso de Medicamentos de la AEMPS. Está indicado en epilepsias y en trastorno bipolar.
 

Riesgo de pancreatitis aguda en diabéticos con terapia basada en la incretina


 
A finales de febrero se ha publicado en la revista JAMA Intern Med un estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Los fármacos relacionados son exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años en el mercado.
 
El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo2 en el periodo descrito anteriormente, identificó 1269 casos de pancreatitis aguda que fueron emparejados con sus respectivos controles.
 
El riesgo de pancreatitis en los casos duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables confundidoras, obtienen un OR de 2.24 (IC95% 1.36-3.68) para los tratamientos de menos de 30 días y de 2.01 (IC95% 1.37-3.18) para los tratamientos de más de 30 días y menos de dos años. Los hallazgos no son generalizables a personas mayores de 64 años ya que fueron excluidas del análisis.
 
Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban dudas sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, este año la ADA/EASD las incluía en el algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de tratamiento tras metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o insulina, modificando el algoritmo previo que diferenciaba entre terapias más o menos validadas.
 
Mientras las gliptinas ganan terreno en la segunda línea del tratamiento de la DM2, el comentario en JAMA y un editorial en BMJ plantean cuestiones sobre su seguridad.


 
El editorial del BMJ se pregunta si deberíamos estar preocupados acerca de esto y su respuesta es que mucho. El GLP-1 es un agente pleiotrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y la reducción del apetito. También interactúa por ejemplo con receptores del corazón, riñones, tiroides y páncreas exocrino. Además el GLP-1 es un péptido de muy corta duración, y las consecuencias de la estimulación farmacológica a largo plazo en personas es desconocida.
 
Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación subclínica del páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o subclínica, predispondrían al carcinoma de páncreas.
 
También se cuestiona por qué las empresas han tardado tanto en responder a esta amenaza. Para el autor respondería al paradigma de los tres monos: no ver, no oír, no hablar. Mientras recomienda a los reguladores que no deberían seguir este ejemplo.
 

 
El comentario de JAMA en una línea parecida se pregunta por qué es importante este estudio, si los fármacos ya llevan advertencias sobre el riesgo de pancreatitis.
 
Cita un análisis de la FDA ya mostró una posible señal de cáncer de páncreas con exenatida y sitagliptina en 2009.  Plantea preguntas clave en la controversia respecto a la seguridad de las terapias basadas en GLP-1 ¿cómo una señal para cáncer ha surgido tan pronto, después del lanzamiento de estos fármacos?. Si causan pancreatitis aguda en unos pocos individuos ¿inducen efectos subclínicos más frecuentes en el páncreas exocrino en otros muchos individuos?.
 
Comenta que en la actualidad, los fármacos basados en la GLP-1 están fuertemente promovidos y prescritos en base a que las ventajas superan a los riesgos; que el estudio de Singh y col. es un oportuno recordatorio de la necesidad de información sobre los efectos a largo plazo de estos fármacos; y recuerda otros casos recientes con efectos adversos graves detectados en la postcomercialización donde las autoridades reguladoras han tardado en actuar, y espera que la historia no se repita.
 

 
 
La FDA ha informado en un comunicado que está investigando el posible aumento del riesgo de pancreatitis y comunicará sus conclusiones y recomendaciones finales cuando su análisis esté completo o tenga más información que aportar.  
 

Seguimos con los suplementos de calcio y mortalidad cardiovascular

La historia continúa. Este tema lo hemos tratado ya en Hemos leído en sucesivas entradas de 2010 y de 2011. Un buen resumen lo tenéis en el post de mayo 2011, en dónde comentábamos el metanálisis de Bolland et al: en mujeres postmenopáusicas, parecía existir interacción entre el uso de suplementos de calcio y un aumento del riesgo cardiovascular. Esta serie de publicaciones ha provocado la caída en la prescripción de suplementos de calcio en países como por ejemplo, Nueva Zelanda.
 
¿Qué novedades se cuecen? 

En EEUU parece ser que más de la mitad de la población mayor consume de forma habitual suplementos que contienen calcio. En una reciente publicación en la revista JAMA, investigan si la suplementación o la ingesta de calcio, se asocia o no con la mortalidad por todas las causas de origen cardiovascular, enfermedad cardíaca, o cerebrovascular.
 
El estudio es prospectivo y recoge datos de 388.299 hombres y mujeres de entre 50 y 71 años, pertenecientes al National Institutes of Health- AARP Diet and Healht Study, reclutados desde 1995-1996 hasta finales de 2008. Se considera suplementación con calcio a la ingesta de calcio vía multivitamínicos o los suplementos de calcio específicos, y la ingesta de calcio se recoge a partir de un cuestionario validado sobre hábitos alimenticios. Se hizo un seguimiento promedio de 12 años, registrándose 7.904 muertes de origen cardiovascular entre los hombres, y 3.874 entre las mujeres. Mediante modelos de regresión de Cox multivariante, ajustaron los datos a características demográficas, estilos de vida, y dieta. Los resultados los presentan según hombres o mujeres, ya que encontraron una interacción en la variable sexo.
 
Resultados: el 51% de los hombres y el 70% de las mujeres tomaban suplementos de calcio. En los hombres, la suplementación con calcio (>1000 mg/día) se asocia con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (RR 1,20; IC 95% (1.05-1.36)), y muerte por enfermedad cardíaca (RR 1.19; IC 95% 1.03-1.37), pero no se encontró significación estadística con muerte por enfermedad cerebrovascular. Entre las mujeres, no encontraron asociación con muerte cardiovascular, muerte por enfermedad cardíaca ni cerebrovascular. Las ingestas de calcio en la dieta no se relacionaron con muerte cardiovascular ni en hombres ni en mujeres.
 
Los autores refieren ciertas limitaciones en su estudios, como que no recogieron la duración del uso de los suplementos de calcio, los antecedentes cardiovasculares familiares, y que las ingestas de calcio en la dieta sólo se anotaron al inicio del estudio. 

Al hilo del debate,  interesantes y confrontados los dos editoriales publicados en este febrero en la revista AFP. Uno de ellos, de los Dres. Ian Reid y Bolland Marcos argumentan porqué los suplementos de calcio no deben de considerarse como la panacea de bajo costo para la pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas, y resaltan que el calcio hay que considerarlo como un componente importante de una dieta equilibrada, sin más
 
El segundo editorial, del Dr. Bhattacharya Rajib argumenta que no hay ninguna evidencia convincente de que los suplementos de calcio a las dosis habituales, supongan un peligro para la salud cardiovascular. Señala que ninguno de los estudios incluídos en los metanálisis de Bolland et al estaban diseñados para detectar eventos cardiovasculares como objetivos primarios, no se identificaban los tratamientos cardiovasculares que tomaban las pacientes de forma concomitante, y los datos de eventos cardiovasculares no se recogieron de una forma estandarizada.
 

Nos parece razonable, hasta que se despejen las dudas, seguir las recomendaciones del Australian Prescriber de febrero 2013, que se resume:

 ·       La coadministración de calcio y vitamina D previene fracturas en mujeres mayores institucionalizadas, pero hay poca evidencia de que los suplementos, administrados como monoterapia o en combinación, prevenga de fracturas en otra población que vive en comunidad.

·       Los suplementos de Calcio y Vitamina D no son siempre necesarios para que los bifosfonatos sean efectivos. Si se prescribe ácido zoledrónico, y hay alto riesgo individual de déficit de Vitamina D, si que se deberá suplementar con Vitamina D.

·       Hay escasa evidencia de que una ingesta de calcio en la dieta, se asocie con riesgo de fractura o de eventos cardiovasculares, por lo tanto, no hay que limitar de forma generalizada la ingesta de calcio dietética.

·       Los suplementos de calcio incrementan el riesgo de infarto de miocardio en un 25%, y el de ictus entre un 15-20%. La administración conjunta de vitamina D no mitiga estos riesgos. El amplio uso de suplementos de calcio a largo plazo para prevenir fracturas no es apropiado.