El colesterol bajo se relaciona con un mayor riesgo de ictus hemorrágico en mujeres

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Un estudio publicado en Neurology sugiere que las mujeres con niveles muy bajos de colesterol-LDL y triglicéridos pueden tener más del doble de probabilidades de tener un ictus hemorrágico que las mujeres con niveles más altos.

Se ha realizado un estudio de cohorte prospectiva en 27.937 mujeres con registros de colesterol total, HDL-col, LDL-col y triglicéridos,  que se habían incluido en el Women’s  Health Study. Los ictus fueron confirmados por la revisión de registros médicos.  Se analizó mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox,  las asociaciones entre las concentraciones de lípidos y el riesgo de ictus hemorrágico.

Durante una media de seguimiento de 19.3 años de seguimiento, se produjeron 137 ictus hemorrágicos.

Las mujeres con niveles de LDL-col <70 mg/dL tuvieron el doble de riesgo de sufrir un ictus hemorrágico, en comparación con aquellas cuyos niveles de LDL-C fueron de 100 a 130 mg mg/dL (RR =2.17; IC95% 1.05-4.48).

No se observó ningún aumento significativo en el riesgo para aquellas con niveles de LDL-col 130–159.9 mg/dL (RR= 1,14; IC95% 0.72-1.80) o de 70–99.9 mg/dL (RR =1.25; IC95% 0.76-2.04).

Hubo una diferencia no significativa, de un mayor riesgo para aquellas con niveles de LDL-col ≥160 mg/dL (RR= 1.53; IC95% 0.92-2-52).

Las mujeres en el cuartil más bajo de triglicéridos (≤74 mg/dL en ayunas y ≤85 mg/dL sin ayunas) tuvieron un riesgo significativamente mayor de accidente cerebrovascular hemorrágico en comparación con las mujeres en el cuartil superior después del ajuste multivariable (RR=2.00; IC95% 1.18-3.39).

No se observaron asociaciones significativas entre los niveles de colesterol total o HDL-col y el riesgo de ictus hemorrágico.

Los autores concluyen que los niveles de LDL-col inferiores a 70 mg/ L y los niveles bajos de triglicéridos se asociaron con un mayor riesgo de ictus hemorrágico entre las mujeres.

La autora principal ha señalado en Medscape que el mensaje principal para los médicos es que las mujeres con niveles bajos de LDL-col se consideran de bajo riesgo para ataque cardíaco y accidente cerebrovascular, pero es posible que tengan un mayor riesgo de ictus hemorrágico.  Dada la morbilidad y la mortalidad asociadas con el accidente cerebrovascular hemorrágico, es importante vigilar a estas mujeres para detectar otros factores de riesgo, como la hipertensión y el tabaquismo, a fin de reducir el riesgo.

BIG DATA Y MORTALIDAD CON TRAMADOL: PUEDE QUE SÍ, PUEDE QUE NO

 

BIGDATA y SALUDLa inclusión de Big Data en el sector de la salud revela una alta capacidad para mejorar la eficiencia y calidad de los procesos sanitarios. En este sentido, una de las aplicaciones del Big Data con mayor potencial en la práctica clínica es la puesta en marcha de lo que se conoce bajo el nombre de Real World Evidence (RWE)

Desde el descubrimiento de un nuevo fármaco hasta su llegada al mercado, transcurren años de investigación en los que se llevan a cabo ensayos, tanto preclínicos como clínicos, con el objetivo de garantizar su eficacia, seguridad y calidad. La información obtenida a través de estos estudios permite evaluar el comportamiento del fármaco en entornos previamente diseñados y controlados.

Sin embargo, en los últimos años, se ha introducido una nueva derivada, valorando que la evaluación de un fármaco se debe mantener durante toda su vida, incluida su post-comercialización, y por lo tanto recabar información sobre su comportamiento en la vida real. Es aquí donde entra en juego el término RWE, definido como toda información sobre la atención de salud que se recoge fuera de las restricciones controladas de los ensayos clínicos aleatorizados convencionales, con el fin de poder evaluar lo que realmente está sucediendo en la práctica clínica normal. A los datos recopilados en estos estudios se les conoce como Real World Data (RWD).

Cabe resaltar que los estudios de RWE no pretenden sustituir a los ensayos clínicos aleatorizados, sino complementarlos, ya que las preguntas a las que responden los estudios de RWE y los ensayos clínicos son diferentes.

JAMA

Pues, a colación de todo esto, en el último JAMA, Zeng C, Dubreuil M, LaRochelle MR, et al. se han hecho la siguiente pregunta ¿Está asociada la prescripción de tramadol con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas frente a otros medicamentos para aliviar el dolor en pacientes con osteoartritis?

El tramadol, un agonista opioide débil, está recomendado por varias guías de sociedades científicas como tratamiento de primera línea para pacientes con artrosis de rodilla, junto con medicamentos AINEs.

En este estudio de cohorte se incluyeron datos de prescripción de 88.902 pacientes de al menos 50 años con osteoartritis, incluidos en las bases de datos de la historia clínica del Reino Unido (enero de 2000- diciembre de 2015, con seguimiento hasta diciembre de 2016): tramadol (n = 44451), naproxeno (n = 12397), diclofenaco (n = 6512), celecoxib (n = 5674), etoricoxib (n = 2946) o codeína (n = 16922).

joi190017f2Como resultado principal se valoró la mortalidad por todas las causas dentro del primer año después de la prescripción de tramadol, en comparación con los otros 5 medicamentos para aliviar el dolor.

Durante el seguimiento, la prescripción de tramadol se asoció con un riesgo significativamente mayor de mortalidad en comparación con la prescripción inicial de naproxeno (cociente de riesgo [HR], 1.71), diclofenaco (HR, 1.88), celecoxib (HR, 1,70) y etoricoxib (HR, 2,04), pero no comparado con codeína (HR, 0,94).

Lo que significa que la prescripción de tramadol PUEDE asociarse con un aumento de la mortalidad por todas las causas en comparación con los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos comúnmente recetados, pero se necesita más investigación para determinar si esta relación es causal.

El gran problema de los estudios de RWE, en este caso, es que tiene una validez interna débil, con muchas limitaciones:

1.- No se pudo determinar del 16,4% al 29,7% de las causas de muerte, y el estudio actual no tenía el poder estadístico adecuado para evaluar la relación de la prescripción inicial de tramadol con la mortalidad.

2.- Se encontró una mayor mortalidad relacionada con el cáncer en la cohorte de tramadol que en la de AINEs. Es posible que algunos participantes experimentaran dolor debido a un cáncer no detectado en etapa temprana y, por lo tanto, se les administró un analgésico más fuerte para aliviar los síntomas antes del diagnóstico de cáncer

3.- Los participantes con prescripción inicial de tramadol eran mayores, tenían un IMC más alto, tenían osteoartritis de mayor duración, tenían una mayor prevalencia de comorbilidades, recibían más prescripciones y tenían una mayor utilización de la atención médica que los participantes en las cohortes de AINE antes del pareamiento por puntuaciones de propensión (técnica estadística)

4.- Este estudio se realizó entre pacientes con osteoartritis. Por lo tanto, estos hallazgos no pueden ser generalizables a pacientes con otras enfermedades cuya fisiopatológica puede modificar el efecto del tramadol sobre la mortalidad.

Por lo tanto, aunque se usaron técnicas para tratar de controlar los posibles factores de confusión, incluida la coincidencia de la puntuación de propensión, el factor de confusión residual aún podría afectar los hallazgos del estudio. Es posible que las comorbilidades y la gravedad de la enfermedad asociadas con la prescripción de tramadol puedan explicar la mayor tasa de mortalidad en este grupo.

Fluconazol oral (a cualquier dosis) y riesgo de aborto espontáneo

El fluconazol es un antifúngico triazólico que inhibe la enzima CYP51, la cual interviene en la formación del ergosterol, esencial para la formación de las paredes celulares de los hongos. En humanos, el funcionamiento de la CYP51 es necesario para la síntesis del colesterol, el cual se requiere durante la formación de los tejidos en la fase embrionaria.

Se estima que el 10% de las mujeres embarazadas sufren candidiasis vulvovaginales, las cuales se diferencias de las vaginosis bacterianas o las trichomoniasis vaginales por las características del flujo y por los cambios locales.

tratamiento vulvovaginitisSe considera como tratamiento de primera línea para la vulvovaginitis candidiásica el uso de azoles tópicos (clotrimazol 500mg monodosis intravaginal,  o clotrimazol 1% crema 5g/24 horas durante 7 dias intravaginal, o coltrimazol 2% crema 5 g/24 horas durante 3 días intravaginal). El uso de 150 mg monodosis  vía oral de fluconazol se considera en las recomendaciones generales como la alternativa a la vía tópica, por lo que puede ser que estemos tratando a mujeres embarazadas con fluconazol oral durante los inicios de la gestación, cuando todavía no está confirmado el embarazo.

Se ha publicado en la revista CMAJ un estudio de casos y controles, retrospectivo de base poblacional, en donde se analiza la asociación de diversas dosis orales de fluconazol y sus resultados sobre el embarazo.

El estudio analiza información de 441.949 mujeres de la cohorte de embarazadas de Quebec desde 1998 a 2015, identificando a expuestas a dosis bajas (≤150 mg) y dosis altas (>150 mg) de fluconazol, y mujeres no expuestas al fármaco durante sus embarazos. Se analiza el riesgo de abortos espontáneos, el riesgo de malformaciones congénitas mayores y el riesgo de mortinatos (nacido muerto con un peso ≥500g o con ≥20 semanas), de forma separada.

Para cada caso de aborto espontáneo o mortinato se randomizan 5 controles pareando mediante un método de muestreo de densidad de incidencia según edad gestacional y diagnóstico de aborto espontáneo o mortinato, y el año del último periodo menstrual. Para los casos de malformaciones congénitas, se consideran como controles todos los recién nacidos de la cohorte.

Se incluyeron para el análisis de abortos espontáneos a 320.868 embarazadas, 226.599 para las malformaciones congénitas y 7.832 para el análisis de mortinatalidad.

El uso de fluconazol durante los primeros meses del embarazo se asoció con un incremento de riesgo de aborto espontáneo frente a la no exposición, tanto para las expuestas a dosis bajas (345 casos en expuestas, OR: 2,23 (IC 95% 1,96-2,54)), como para las expuestas a dosis altas (249 casos, OR: 3,20 (IC 95% 2,73-3,75).

La exposición durante el primer trimestre no incrementó el riesgo de malformaciones congénitas mayores, pero el uso de altas dosis durante el primer trimestre si resultó significativo para un incremento de riesgo de anomalías en el cierre septal cardíaco (OR: 1,81 IC 95% 1,04-3,14) comparados con la no exposición. No encontraron asociación entre la exposición al fluconazol durante el embarazo y el riesgo de mortinatalidad.

Este trabajo, refuerza la información contenida en la  ficha técnica de las presentaciones orales de fluconazol comercializadas en España, dónde en el apartado 4.6 encontramos:

“Un estudio observacional ha indicado un mayor riesgo de aborto espontáneo en las mujeres tratadas con fluconazol durante el primer trimestre. Se han notificado casos de malformaciones congénitas múltiples (como braquicefalia, displasia del oído, fontanela anterior grande, arqueamiento del fémur y sinostosis radio-humeral) en lactantes cuyas madres habían sido tratadas durante tres meses o más con dosis altas (400-800 mg al día) de fluconazol debido a la coccidioidomicosis. La relación entre los efectos mencionados y el empleo de fluconazol no está clara.

 Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No debe utilizarse fluconazol durante el embarazo, a las dosis habituales y en tratamientos a corto plazo, a menos que sea claramente necesario.

No debe utilizarse fluconazol durante el embarazo, a dosis altas y/o en tratamientos prolongados, excepto para las infecciones potencialmente mortales.”

 Si algo debemos recordar es que hay que sopesar siempre la relación beneficio/riesgo de los medicamentos, más aún cuando indicamos un fármaco en una mujer embarazada. Los estudios epidemiológicos postcomercialización  son los que nos suelen descubrir los defectos congénitos inducidos por los fármacos, de ahí la importancia de notificar cualquier sospecha de reacción adversa que aparezca durante el embarazo y/o en los recién nacidos (a corto medio y/o largo plazo).

Penfigoide ampolloso inducido por gliptinas

penfigoide ampollosoEl penfigoide ampolloso es un tipo de enfermedad ampollosa autoinmune, con una incidencia muy baja entre la población, habiendo estudios que sugieren un aumento de la incidencia en los últimos años.

Suele ser de curso crónico, afectando considerablemente la calidad de vida de los pacientes. Aparece en personas de edad avanzada y se caracteriza por la presencia de ampollas subepidérmicas.

En términos generales, el diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas, los hallazgos histopatológicos y la inmunofluorescencia directa.

Desde la publicación del primer caso de penfigoide ampolloso por sulfasalazina en 1970, un gran núlistado fármacos causantes penfigoidemero de fármacos (espironolactona, furosemida, cloroquina, beta-bloqueantes y varios antibióticos) se han relacionado con esta enfermedad.

 Recientemente, varias publicaciones de series de casos asocian la aparición de penfigoide ampolloso con los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV, conocidos también como gliptinas (ver referencias en tabla)

Béné J, Moulis G, Bennani I, et al. Bullous pemphigoid and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a case-noncase study in the French Pharmacovigilance Database. Br J Dermatol. 2016; 175(2):296-301. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031194
García M, Aranburu MA, Palacios-Zabalza I, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors induced bullous pemphigoid: a case report and analysis of cases reported in the European pharmacovigilance database. J Clin Pharm Ther. 2016;41(3): 368-370. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191539
Keseroglu HO, Taş-Aygar G, Gönül M et al. A case of bullous pemphigoid induced by vildagliptin. Cutan Ocul Toxicol. 2016; 11:1-2. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27460861
Haber R, Fayad AM, Stephan F, et al. Bullous pemphigoid associated with linagliptin treatment. JAMA Dermatol. 2016; 152(2):224-226.Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2458755
Pasmatzi E, Monastirli A, Habeos J, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors cause bullous pemphigoid in diabetic patients: report of two cases. Diabetes Care. 2011; 34:e133.Disponible en: http://care.diabetesjournals.org/content/34/8/e133
Skandalis K, Spirova M, Gaitanis G, et al. Drug-induced bullous pemphigoid in diabetes mellitus patients receiving dipeptidyl peptidase-IV inhibitors plus metformin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:249-253.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21466592
Aouidad I, Fite C, Marinho E, et al. A case report of bullous pemphigoid induced by dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. JAMA Dermatol. 2013;149:243-245. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23426497
Attaway A, Mersfelder TL, Vaishnav S, Baker JK. Bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. A case report and review of literature. J Dermatol Case Rep. 2014;8:24-28.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24748908
Béné J, Jacobsoone A, Coupe P, et al. Bullous pemphigoid induced by vildagliptin: a report of three cases. Fundam Clin Pharmacol. 2015;29:112-114. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/fcp.12083
Mendonça FM, Martın-Gutierrez FJ, Rıos-Martın JJ, Camacho-Martinez F. Three cases of bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: One  due to linagliptin. Dermatology. 2016;232(2):249-253. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26820308
López-Sánchez G, Reyna-Villamil E. Penfigoide ampolloso inducido por vildagliptina. Avan Biomed 2016; 5: 46-9.  Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5505269  
Khalaf Kridin MD, Reuven Bergman MD. Association of bullous Penphigoid With Dipeptidyl-Peptidase 4 Inhibitors in Patients with Diabetes: Estimating the Risk of the New Agents and Characterizing the Patients.  JAMA Dermatol. 2018 Aug 8. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.2352. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30090931

 ¿La explicación? La enzima DPP-IV degrada el péptido similar al glucagón 1, el cuál es un potente estimulador de la producción y secreción de insulina. La DPP-IV, presente como una molécula en la superficie celular en las células inmunes, también juega un importante papel coestimulador en la activación inmune. Los casos publicados en la literatura de penfigoide ampolloso asociado a gliptinas  se describen tras 2-13 meses del inicio del tratamiento con las mismas, de ahí que sea difícil en ocasiones detectar y/o atribuir esta reacción adversa.

Esta información, sumada a los resultados de los estudios de vigilancia post-comercialización de las diferentes gliptinas, ha conducido a que dicha reacción adversa se recoja en las fichas técnicas, tanto de vildagliptina, sitagliptina y linagliptina (solas o en combinación), recomendándose en el apartado de precauciones de empleo de estos medicamentos que ante sospecha de presencia de penfigoide ampolloso, el tratamiento con la gliptina debe interrumpirse.

 Una reciente revisión publicada en la revista Jama Dermatology en la que se estima el riesgo de desarrollo de penfigoide ampolloso asociado a la exposición a gliptinas, también concluye que ante la aparición de penfigoide ampolloso  en pacientes diabéticos tratados con gliptinas, se deben interrumpir dichos tratamientos.

Dado que se considera un tipo de reacción adversa que sucede a largo plazo, y está establecida en fichas técnicas como de “frecuencia no conocida”, en caso de sospecha de esta reacción adversa sería conveniente que se notifiquen al sistema de Farmacovigilancia.

Broncodilatadores Inhalados de Acción Larga y Riesgo Cardiovascular

JAMA MI

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que inician el tratamiento con un beta agonista de acción prolongada (LABA) o antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA) tendrían un riesgo mayor de eventos cardiovasculares en el primer mes de inicio, según un estudio de casos y controles publicado en JAMA Internal Medicine.

El estudio de casos controles anidados, utilizó una base de datos de salud de Taiwan,  que incluía  284.220 adultos con EPOC que no habían usado LAMA o LABA al inicio del estudio (media edad 71.4 años; 68.9% hombres).

Durante el seguimiento de dos años,  37.719 participantes experimentaron una enfermedad cardiovascular (ECV) grave que requirió hospitalización o una visita al servicio de urgencias. Estos casos se compararon con 146.139 controles sin ECV.

Los investigadores encontraron que el nuevo uso de un LABA o LAMA se asoció con un aumento del  50% del riesgo de ECV (LABA OR= 1.50, IC95% 1.35-1.67; p<0.01) (LAMA OR=1.52, IC95% 1.28-1.80; p<0.01). Este riesgo alcanzó su máximo alrededor de los 30 días de uso y luego disminuyó, alcanzando un nivel más bajo que el riesgo inicial a los 71-240 días.

En el caso de nuevo uso de  LABA+ LAMA en los primeros 30 días, el riesgo fue mayor  (LABA+LAMA, OR=2.03, IC95% 1.42-2.91; p<0.01).

El NNH (número necesario para dañar) para riesgo de ECV del nuevo uso de LABA y LAMA o LABA+LAMA fue de 406 (303-580); 391 (254-725) y 198 (107-483) respectivamente.

Los investigadores concluyen con la recomendación a los médicos que sigan de cerca a los nuevos usuarios de LABA o LAMA para detectar síntomas cardiovasculares.

Diabetes en los últimos 8 años: igual resultados, mayor coste

Diabetes care

El manejo glucémico de la diabetes tipo 2 (DM2) ha cambiado considerablemente en la última década. Los médicos y pacientes ahora pueden elegir entre 12 clases diferentes de medicamentos para disminuir la glucosa y controlar la hiperglucemia. A diferencia de la insulina humana o las sulfonilureas, la mayoría de los agentes nuevos no se han visto implicados como causantes de hipoglucemias, una de las complicaciones graves del tratamiento hipoglucemiante, particularmente en los ancianos. Pero ¿realmente se ha conseguido controlar las hipoglucemias?

Acaba de publicarse en Diabetes Care un estudio donde se examinaron las tendencias en la utilización del tratamiento farmacológico para la diabetes, así como las tendencias concurrentes en el control de la glucemia y las tasas de hipoglucemia en pacientes con DM2 de diversas regiones geográficas de los Estados Unidos utilizando el OptumLabs Data Warehouse (OLDW). Se observaron estas tendencias en población general y en subgrupos de pacientes jóvenes y mayores y entre pacientes con un número variable de otras enfermedades crónicas graves.

Usando datos de 1,66 millones de pacientes desde 2006 a 2013, estimaron la proporción anual de:

1) edad y sexo de los pacientes que tomaban cada clase de antidiabéticos;

2) proporción estandarizada por edad, sexo, raza y región con hemoglobina A1c (HbA1c) <6%, 6 a <7%, 7 a <8%, 8 a <9%, ≥9%;

3) la tasa de hipoglucemias severas y estandarizada por edad y sexo entre los que usaban medicamentos. Las proporciones fueron calculadas globalmente y estratificadas por grupo de edad (18-44, 45-64, 65-74 y ≥75 años) y número de comorbilidades crónicas (cero, uno y dos o más).

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Observaron que durante estos 8 años:

– aumentó la prescripción de metformina (de 47,6 a 53,5%), de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (0,5 a 14,9%) y de la insulina (17,1 a 23,0%),

– disminuyeron las sulfonilureas (38,8 a 30,8%) y las tiazolidinedionas (28,5 a 5,6%)

todos p <0,001.

·

·La proporción de pacientes con HbA1c <7% disminuyó (de 56,4 a 54,2%, p <0,001) y con HbA1c ≥ 9% aumentó (9,9 a 12,2%, p <0,001). El control glucémico varió según la edad y fue pobre entre el 23,3% de los más jóvenes y el 6,3% de los pacientes más mayores en 2013. La tasa global de hipoglucemia grave permaneció igual (1,3 por 100 años-persona, p = 0,72) (De 2,9 a 2,3, p <0,001), y se mantuvo alto entre aquellos con dos o más comorbilidades (3,2 a 3,5, p = 0,36).

Durante este periodo de tiempo, el uso de fármacos hipoglucemiantes ha cambiado drásticamente entre los pacientes con DM2. El control glucémico global no ha mejorado y sigue siendo pobre entre casi una cuarta parte de los pacientes más jóvenes. La tasa global de hipoglucemia grave permanece en gran parte sin cambios.

El coste del cuidado de la diabetes ha aumentado dramáticamente: entre 1987 y 2011 se ha duplicado por persona el gasto médico atribuible a la diabetes. Más de la mitad del aumento se debió al gasto en medicamentos recetados. A pesar de estos aumentos del coste y una mayor utilización de los medicamentos recién desarrollados, los autores insisten en que “no se han observado mejoras concurrentes en el control glucémico global o las tasas de hipoglucemia grave en nuestro estudio”. Aunque el uso de agentes más nuevos y más caros puede tener otros beneficios importantes, se necesitan más estudios para definir el valor y la rentabilidad de las opciones de tratamiento actuales.

Medicamentos antes y después de una fractura frágil

JAMA IM

Se define como fractura por fragilidad ósea la que se produce por traumatismos de poca energía,  los cuales serían insuficientes para fracturar el hueso normal, como puede ser una caída desde una altura correspondiente a una persona de pie o sentada, o incluso en ausencia de un traumatismo identificable. Son más frecuentes en las personas de edad avanzada.

Los pacientes que han tenido una fractura por fragilidad se encuentran en un alto riesgo de sufrir fracturas posteriores. Y los medicamentos prescritos representan uno de los factores de riesgo que podría ser modificado fácilmente para reducir el riesgo de fractura posterior.

Se acaba de publicar en JAMA un estudio de cohortes retrospectivo dónde los investigadores han estudiado los patrones de prescripción durante 4 meses antes y después de que 168.000 beneficiarios del Medicare sufrieran una fractura frágil de cadera, hombro o muñeca.

Los fármacos que están asociados con un mayor riesgo de fractura fueron divididos en tres grupos: fármacos que aumentan el riesgo de caídas, fármacos que disminuyen la densidad mineral ósea y medicamentos con mecanismo claro de riesgo de fractura.

En la Tabla 1 se identifican los 21 grupos farmacoterapéuticos que se han asociado en la literatura con un mayor riesgo de fractura (los medicamentos opiáceos se analizaron por separado para evitar errores de cálculo por su prescripción para el dolor después de la fractura)

Med riesgo fracturas

En este estudio se identificaron con una asociación más fuerte con la fractura frágil a los fármacos sedantes / hipnóticos, antipsicóticos y antidepresivos. A esta lista se añadieron aquellos grupos terapéuticos en los que existen numerosos estudios vinculándolos con el riesgo de fractura (esteroides orales) o estudios de alta calidad y ampliamente establecida su relación con el riesgo de fractura (inhibidores de la bomba de protones y las tiazolidinedionas (pioglitazona) ).

Los datos muestran que aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes fueron expuestos al menos a un “fármaco no opiáceo” asociado con aumento del riesgo de fractura en los 4 meses antes de la fractura. Y, aunque algunos pacientes abandonaron la exposición al fármaco después de la fractura, esto fue compensado por otros pacientes que iniciaban el consumo de fármacos de alto riesgo después de la fractura.

Es decir, mientras que casi una cuarta parte de los usuarios de fármacos sedantes, antipsicóticos y  tiazolidinedionas y casi la mitad de los usuarios de corticosteroides orales interrumpieron su consumo después de la fractura, un número similar o mayor de pacientes que no los consumían anteriormente empezaron tratamiento con estos fármacos después de la fractura.  El resultado final fue que el uso de corticosteroides y tiazolidinedionas disminuyó sólo ligeramente en la población como un todo, mientras que el uso de los otros cuatro tipos de medicamentos aumentó después de la fractura.

Tabla med más prescritos

Los investigadores también señalan que el uso de fármacos que aumentan la densidad ósea fue del 25% o menor, tanto antes como después de la fractura.

Los autores sugieren como conclusión que “algunas fracturas por fragilidad secundarias pueden ser prevenibles a través de un esfuerzo por parte de los clínicos al revisar los medicamentos de alto riesgo que se administran a los pacientes en torno a una fractura primaria.” Investigaciones futuras deberían centrarse en los beneficios potenciales de la modificación de la exposición al fármaco post-fractura.

En un comentario que acompaña a este estudio sugieren que “demasiado a menudo los médicos no realizan un acto reflexivo al prescribir un medicamento en aquellos pacientes que han sufrido una fractura y que se debe incluir una cuidadosa revisión del tratamiento farmacoterapéutico para reducir o eliminar los medicamentos asociados a las caídas y a la pérdida de masa ósea, ….. siempre que sea posible “.

IBP y riesgo de enfermedad renal crónica

JAMA MI

Un estudio observacional publicado en JAMA Intern Med, ha asociado el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC). Para cuantificar la asociación entre el uso de IBP y la incidencia de ERC se utilizó una cohorte del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities study), posteriormente los hallazgos se analizaron en una cohorte de replicación (Geisinger Health System, Pennsylvania).

En la primera cohorte, del estudio un total de 10.482 pacientes sin ERC fueron seguidos durante una media de 13,9 años. Hallaron 56 casos incidentes de ERC entre los tratados con IBP (14,2 por 1.000 personas-año) y 1.382 casos incidentes de ERC entre los no tratados con IBP (10,7 por 1000 personas-año). El riesgo ajustado de los tratados con IBP frente a los no tratados fue HR = 1,50 (IC95% 1,14-1,96; p=0,003).

En la segunda cohorte de replicación, un total de 248.751 pacientes sin ERC fueron seguidos durantes una media de 6,2 años. Hubo 1.921 casos incidentes de ERC entre los usuarios de IBP (20,1 por 1.000 personas-año) frente a los 18.3 por 1.000 personas-año, de los no usuarios. El riesgo ajustado de los tratados con IBP frente a los no tratados en esta cohorte de replicación fue HR = 1,17 (IC95% 1,12-1,23; p<0,001).

Los usuarios de IBP también tenían tasas mayores de lesión renal aguda (LRA) que los no usuarios (HR = 1,72 (IC95% 1,28-2,300; p<0,001). En la cohorte de replicación, se observó una asociación similar para LRA (HR = 1,30 (IC95% 1,21-1,40; p<0,001).

Concluyen que el uso de IBP es un factor de riesgo independiente para la enfermedad renal crónica y la lesión renal aguda, pero no el uso de antagonistas H2.

Investigaciones futuras deberían evaluar si la limitación de uso de IBP reduce la incidencia de la ERC.

El editorial que acompaña el estudio resume los efectos adversos relacionados con los IBP en los últimos años que incluyen infecciones por Clostridium difficile o neumonías, fracturas, hipomagnesemia o la posible interacción con clopidogrel y se vigilen los niveles de creatinina sérica y de magnesio en pacientes con IBP, especialmente los que usen altas dosis.

Efectos adversos IBP

Espironolactona controla la hipertensión resistente: ensayo PATHWAY-2

Lancet

Las guías internacionales definen la hipertensión resistente como la presión arterial no controlada a pesar del tratamiento estándar con los tres grupos farmacológicos recomendables para bajar la presión arterial en sus máximas dosis toleradas: IECA o ARA II (“A”), calcioantagonista (“C”) y diurético tiazídico (“D”). Es decir A + C + D.

Por ahora, el fármaco antihipertensivo óptimo para añadir a los pacientes con hipertensión resistente no está bien definido. Por ello, el objetivo del estudio PATHWAY-2 ha sido probar la hipótesis de que la hipertensión resistente es a menudo causada por la retención excesiva de sodio y, por tanto, que la espironolactona, un antagonista de la aldosterona que bloquea los receptores mineralocorticoides (diurético ahorrador de potasio y excretor de sodio y agua), sería superior a otros fármacos no-diuréticos que bloquean el sistema nervioso simpático, como doxazosina (bloqueante a-adrenérgico) o bisoprolol (β-bloqueante) para disminuir la presión arterial resistente en tratamiento combinado.

Se trata de un ensayo cruzado controlado con placebo, doble ciego, que incluyó a pacientes de 18-79 años con presión arterial sistólica (PAS) clínica en reposo mayor o igual a 140 mm Hg (o ≥135 mm Hg en los pacientes con diabetes) y PAS tomada en casa (18 lecturas de más de 4 días) mayor o igual a 130 mm Hg, a pesar de llevar tratamiento estándar durante al menos 3 meses con las dosis máximas toleradas de tres medicamentos.

Los pacientes alternaban, según un orden aleatorio, cada 12 semanas el tratamiento una vez al día con espironolactona (25-50 mg), bisoprolol (5-10 mg), doxazosina de liberación modificada (4-8 mg) y placebo, además de los medicamentos incluidos en su tratamiento para la hipertensión. Los investigadores y los pacientes fueron enmascarados a la identidad de los medicamentos y a la asignación de la secuencia.

La variable principal fue la diferencia en la PAS promedio en el hogar entre espironolactona y placebo, seguido (si es significativo) por la diferencia en la PAS en casa entre espironolactona y el promedio de los otros dos fármacos activos, seguido por la diferencia de la PAS en casa entre la espironolactona y cada uno de los otros dos fármacos. El análisis fue por intención de tratar.

Entre 15 de mayo de 2009 y 8 de julio de 2014, se reclutaron 436 pacientes, de los cuales 335 fueron asignados al azar. Después excluir a 21 pacientes, 285 recibieron espironolactona, 282 doxazosina, 285 bisoprolol y 274 placebo. Completaron todos los ciclos de tratamiento 230 pacientes.

La reducción media de la PAS en casa con espironolactona fue superior al placebo (-8,70 mmHg; IC95%: -9,72 a -7,69; p <0 · 0001), superior a la media de los dos tratamientos activos (doxazosina y bisoprolol; −4,26 mmHg;  IC95%:  –5,13 a −3,38; p<0·0001), y superior en comparación con los tratamientos individuales frente a doxazosina (-4,03 mmHg; IC95%: -5,04 a -3,02; p <0 · 0001) y a bisoprolol (-4,48 mmHg; IC95%:  -5,50 a -3,46; p <0 · 0001 ).

Los autores concluyen que la espironolactona fue el fármaco más eficaz para el tratamiento de la hipertensión resistente añadido al tratamiento estándar.

La superioridad inequívoca de la espironolactona, junto con su eficacia y seguridad confirmada por estudios observacionales a largo plazo, debe influir en las pautas de tratamiento a nivel mundial. Ahora, la hipertensión resistente debe ser verdaderamente considerada como rara y se tendría que redifinir como “presión arterial no controlada con el tratamiento A + C + D + espironolactona.”

 

Dictamen positivo para el antídoto del dabigatran

SangradoEl Boletín del mes de septiembre de 2015 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) nos comunica que se aprueba el IDARUCIZUMAB, el antídoto del dabigatran. Ello no quiere decir que ya esté disponible en los hospitales, pues este informe recoge los medicamentos evaluados por la AEMPS, considerados de interés para el profesional sanitario, y se les da un dictamen positivo previo a su autorización y puesta en el mercado del medicamento, lo que sucederá dentro de unos meses.

Idarucizumab es un fragmento de un anticuerpo monoclonal humano que se une al dabigatran y a sus metabolitos con alta afinidad neutralizando sus efectos anticoagulantes, por lo que revierte específicamente los efectos anticoagulantes.

Está indicado en los pacientes adultos tratados con dabigatran etexilato que necesitan revertir rápidamente sus efectos anticoagulantes:

▪ En caso de procedimientos de urgencia/cirugía de emergencia.

▪ En hemorragias que amenazan la vida o no pueden controlarse.

Este medicamento ha seguido un procedimiento de evaluación acelerado, reservado solo para aquellos medicamentos que presenten un interés terapéutico importante, con vistas a responder, en concreto, a las expectativas legítimas de los pacientes.

NEJM 2011

Este verano se publicó en el NEJM el estudio observacional multicéntrico realizado por Boehringer Ingelheim para evaluar el efecto de una dosis única intravenosa de 5g de idarucizumab en 90 pacientes anticoagulados con dabigatran que presentaron durante el estudio sangrados graves (grupo A) o necesitaron una intervención quirúrgica urgente (grupo B), sin interferir en el tratamiento de rutina en caso de sangrado o cirugía de emergencia.

La medida principal del estudio fue la valoración  farmacodinámica del idarucizumab para neutralizar la actividad anticoagulante del dabigatran. Los datos son convincentes y demuestran que el antídoto es efectivo y neutraliza inmediatamente la actividad del dabigatran (5 minutos) con un perfil de seguridad bueno.

El editorial que acompaña al artículo cuestiona la ausencia de un grupo control en el estudio observacional, y por lo tanto comenta que es difícil evaluar el beneficio del idarucizumab en pacientes con sangrado que estén tomando dabigatran. La mortalidad de la población del estudio (n=90) fue del 20%; la mitad de las muertes ocurrieron después de 96 horas de la administración del antídoto y fueron atribuidas a enfermedades coexistentes.

El editorial también se pregunta que si la semivida del dabigatran es de 12 a 14 horas con función renal normal, ¿qué importancia tiene neutralizar la actividad anticoagulante del dabigatran rápidamente, además de proveer medidas de soporte?

Los sangrados graves en personas que toman anticoagulantes se originan por lesiones anatómicas y la anticoagulación puede provocar una rápida pérdida de sangre. La localización y el tamaño de la lesión junto a las condiciones existentes en el paciente, pueden tener mayor efecto en el pronóstico que la capacidad para neutralizar rápidamente el efecto anticoagulante.

El tiempo de trombina diluida fue normal en cerca de un cuarto de la población del estudio. Este grupo de pacientes tuvieron poco o nada de anticoagulante en su sangre y era de esperar que no se beneficiaran de la administración del idarucizumab.

Termina comentando que el desarrollo de antídotos que sean capaces de neutralizar rápida y completamente  la actividad de los anticoagulantes directos es un avance importante. Sin embargo, se necesitarán estudios adicionales para determinar en qué situaciones los antídotos mejoran los resultados clínicos.

El uso de idarucizumab se restringirá al ámbito hospitalario.