Topiramato y riesgo de malformaciones congénitas

Según el estudio observacional prospectivo publicado en Neurology, la exposición a antiepiléptico topiramato (Topamax®) en el primer trimestre del embarazo conlleva un incremento en la tasa de malformaciones congénitas especialmente, cuando se asocia con valproato.
El estudio se llevó a cabo en 203 mujeres con epilepsia que quedaron embarazadas mientras seguían tratamiento con topiramato solo o en combinación con otros antiepilépticos, con el objetivo de valorar la tasa de malformaciones congénitas mayores y menores.
Durante el estudio, se registraron 16 casos (9%) de malformaciones mayores, siendo mayor las tasas en mujeres con politerapia (4,8% vs 11,2%).
Los autores concluyen que aunque el número casos detectados es bajo, la tasa de malformaciones congénitas con topiramato especialmente en politerapia suscita cierta preocupación. La tasa de fisuras orales observada fue 11 veces mayor de lo habitual. A pesar de su interés, los resultados deben interpretarse con cautela debido al tamaño de la muestra y la amplitud de los intervalos de confianza.
En España el topiramato está indicado en epilepsia y para el tratamiento profiláctico de la migraña en adultos en los que existe contraindicación o intolerancia a la terapia estándar. La ficha técnica de estos medicamentos hace mención a efectos teratógenos en animales de experimentación pero no en humanos, por lo que su advertencia es genérica: “Si está embarazada o piensa que puede quedarse embarazada, consulte con su médico, él decidirá si puede tomar Topiramato”.

Automedicación y venta sin receta

La automedicación y la recomendación farmacéutica para tratar síntomas menores es una situación relativamente frecuente en nuestro entorno, que se circunscribe a un grupo restringido de medicamentos que no requieren receta para su dispensación. Cuando el medicamento requerido necesita formalmente una prescripción médica, la automedicación deja de tener sentido y la dispensación pasa a ser meramente una “venta sin receta” de legalidad cuestionable.
Entre los medicamentos que requieren prescripción, los antibióticos suelen ser los más frecuentemente demandados; en más del 22% de las solicitudes de antibióticos, el cliente no dispone de receta (Eyaralar, Salar y cols).
Afortunadamente, y a raiz de la campaña del Ministerio de Sanidad sobre «Uso responsable de los antibióticos», cada vez son más los farmacéuticos que en sus oficinas de farmacia rechazan estas demandas, remitiendolo a su médico de cabecera.

La revista Pharmaceutical Care España publica la experiencia de una oficina de farmacia en nuestro país. Durante seis meses, los autores registraron todas las demandas de antibióticos sin recetas y el consejo farmacéutico llevado a cabo. Como en otros estudios anteriores, el farmacéutico dispensó el antibiótico aunque el cliente no presentara la prescripción, siempre que consideraba que la solicitud respondía a una indicación médica (no automedicación).
Solo
186 de las 349 solicitudes fueron consideradas por el farmacéutico como «automedicación» y, por tanto, no fueron atendidas; la mayoría (60%) para tratar problemas bucodentales y del tracto respiratorio alto. En estos casos, el consejo farmacéutico fue aceptado por el 57% de los clientes (37% visitar a su médico y 20% darle un tratamiento alternativo que no requiere prescripción). El resto, no aceptó las recomendaciones y buscó otra farmacia donde le vendieran el antibiótico sin receta.

Precaución con el tratamiento antipsicótico en ancianos

Según el estudio realizado por el Instituto de Ciencias Clínicas Evaluativas de Canadá (ICES) y publicado en Arch Intern Med, el riesgo de que un anciano con demencia sufra un acontecimiento adverso grave se multiplica por más de 3 cuando se trata con fármacos antipsicóticos.
El estudio observacional retrospectivo se llevó a cabo en una cohorte de 20.682 residentes ambulatorios de Ontario y 20.559 institucionalizados, mayores de 66 años y diagnosticados de demencia. La variable de exposición analizada fue el tratamiento con fármacos antipsicóticos tipicos o atípicos, y el evento a valorar fue cualquier acontecimiento adverso grave que ocasionara hospitalización o muerte del paciente durante los 30 primeros días de tratamiento. Los pacientes tratados con antipsicóticos tipicos o atípicos, presentaron más riesgo (OR 3,8 [IC95% 3,31-4,39] y 3,2 [IC95% 2,77-3,68] respectivamente) que los no tratados. Las cifras son semejantes aunque ligeramente menores, en pacientes intitucionalizados que en los ambulatorios.
Los autores  destacan la importancia de utilizar con precaución los antipsicóticos en esta población, incluso cuando se prescriben para periodos de tiempo breves.

Sindrome metabólico y Riesgo cardiovascular: dudas y más dudas

A pesar de que algunas sociedades científicas consideran que la presencia de síndrome metabólico (SM) triplica el riesgo de muerte por cardiopatía isquémica, cardiovascular o la mortalidad total, algunos estudios han suscitado dudas sobre su valor predictivo en la enfermedad cardiovascular (ECV). Este mes sin ir más lejos, Arch Inter Med y Lancet publican sendos estudios que intentan ponen un poco de luz en este asunto tan polémico.
El primero, publicado en  Arch Intern Med es el Cardiovascular Health Study (CHS; un estudio de cohortes, prospectivo y multicéntrico realizado con 4.258 pacientes  diagnosticados de SM atendiendo a 3 criterios: Adult Treatment Panel III (ATP III), Internacional Diabetes Federation (IDF) y World Health Organization (OMS).
El período de seguimiento fue de 15 años, durante los cuales fallecieron 2.116 pacientes. Además del valor predictivo del SM para ECV, el estudio también evalúa el valor pronóstico de los factores individuales asociados al SM como alteración de la glucemia basal en ayunas (AGA) e hipertensión. Tras el ajuste multivariable, concluyen que el SM incrementa el riesgo de mortalidad un 22% (RR 1,22 IC 95% 1,11-1,34). Este riesgo estaba limitado a pacientes con AGA o diabetes mellitus (RR 1,41; IC 95% 1,27-1,57) o con HTA (RR 1,26; IC 95% 1,15-1,39). En pacientes con otros factores asociados, el incremento de mortalidad no fue significativo.
Al evaluar los criterios de SM de forma aislada, observan que tanto la AGA (RR 1,39 IC 95% 1,26-1,53) como la HTA (RR 1,32 IC 95% 1,18-1,47) pronostican con mayor fiabilidad la mortalidad. Además, en aquellos pacientes que presentaban ambos criterios, el riesgo se incrementa en un 82% (RR 1,82; IC 95% 1,58-2,09).
Los autores concluyen que la utilidad del SM como factor predictivo de la mortalidad total y de la mortalidad cardiovascular en pacientes ancianos, es menor comparada con la que aporta la AGA o la HTA de forma aislada.
Apenas una semana después, Lancet publica anticipadamente on-line dos análisis sobre los datos de los estudios PROSER y British Regional Heart Study (BRHS), que llegan a conclusiones parecidas. De los pacientes reclutados en el estudio PROSER seleccionan 4.812; de ellos 287 desarrollaron diabetes (78 tenían antecedentes de ECV y 772 la desarrollaron durante el ensayo). Los factores que se relacionaron con la aparición de ECV fueron: varón, mayor, niveles bajos de HDL-colesterol y antecedentes; sin embargo, el IMC, los niveles de glucosa en ayunas o de triglicéridos no fueron diferentes de los que no desarrollaron acontecimientos. La presencia de SM no se asoció a ECV (HR 1,07; IC95% 0,86-1,32), aunque se asoció a la aparición de nuevos casos de diabetes (HR 4,41 IC95% 3,33-5,84).
En el estudio observacional BRHS se seleccionaron 2.737 pacientes varones.

PROSER Incidencia de ECV Incidencia de diabetes
Nº de Eventos 434 209
Síndrome Metabólico 1,07 (0,86–1,32) 4,41 (3.33-5,84)
IMC ≥ 30kg/m2 0,99 (0,78-1,25) 2,51 (1,89-3.34)
Triglicéridos ≥ 150mg/l 1,10 (0,90-1,35) 2,10 (1,60-2,77)
HDL colesterol £ 40mg/l 1,15 (0,95-1,39) 2,09 (1,59-2,75)
Glucosa en ayunas ≥ 110mgl/l 0.94 (0.63-1,39) 18,42 (13,86-24,49)
PA ≥ 130/85 o tratamiento 1,23 (0,79-1,92) 2,47 (1,02-6,02)
BRHS    
Eventos CV 440 105
Síndrome Metabólico 1,27 (1,04-1,56) 7,47 (4,90-11,46)
Circunf. abdominal>102 cm 1,08 (0,88-1,33) 3,86 (2,69-5,56)
Triglicéridos ≥ 150mg/l 1,17 (0,97-1,14) 2,50 (1,68-3,71)
HDL colesterol £ 40 mg/l 1,46 (1,17-1,18) 3,49 (2,38-5,15)
Glucosa en ayunas ≥ 110mg/l 1,05 (0,82-1,35) 5,97 (4,07-8,76)
PA ≥ 130/85 o tratamiento 168 (1,26-2,24) 3,60 (1,68-7,74)
     
Hazard Ratios (IC95%)    

Durante el periodo de seguimiento se originaron 440 ECV y 105 desarrollaron diabetes. Los factores relacionados con la aparición de ECV fueron la edad, hipertensión, niveles bajos de HDL-colesterol y elevación de los triglicéridos. No se asoció significativamente con los niveles de glucosa basal o la perímetro abdominal. Globalmente la asociación entre el SM y la aparición de ECV fue débil (HR 1,27; IC95% 1,04-1,56) y nuevamente, se correlaciona fuertemente con la aparición de nuevos casos de diabetes (HR 7,47, IC95% 4,90-11,46).
Basándose en los resultados de este estudio, así como trabajos previos, los autores sugieren que los intentos de definir criterios que a la vez anticipen el riesgo de ECV y diabetes en pacientes mayores, son inútiles.
El comentario que acompaña el estudio analiza este y otros trabajos sobre el tema y señala la controversia. Comenta que a pesar de que los pacientes con el SM tienen un mayor riesgo de ECV, por sí mismo no es un estimador útil; la evaluación del riesgo CV es mejor indicador. Del mismo modo, aunque el SM podría ser utilizado para evaluar el riesgo de diabetes, una simple determinación de glucosa en ayunas es mejor.

Otras lecturas recomendadas: Br Med J 2008; 336: 640 y  Br Med J 2008; 336: 641

Efectividad en la prevención de fracturas no vertebrales en la osteoporosis

Se ha publicado en Ann Intern Med un estudio de cohortes que compara bifosfonatos orales, calcitonina nasal y raloxifeno en la prevención de fracturas no vertebrales en osteoporosis. Se incluyeron 43.135 pacientes (96% mujeres) con una media de edad de 79 años y que iniciaron el tratamiento con estos fármacos. Como objetivo principal se midió las fracturas no vertebrales (cadera, húmero, o radio o cúbito) en el primer año de tratamiento.
Se contabilizaron un total de 1.051 fracturas no vertebrales (2,62 fracturas por 100 personas-año). No se encontraron diferencias en el riesgo de fractura entre risedronato, raloxifeno y alendronato. Sin embargo, entre los pacientes con antecedentes de fractura, se encontró mas riesgo de fractura no vertebral con raloxifeno que con alendronato (HR 1.78; IC95% 1.20-2.63). Los pacientes que recibieron calcitonina presentan un 40% más de riesgo que los tratados con alendronato (HR 1.40; IC95% 1.20-1.63). La figura 2 del artículo es ilustrativa de este incremento.

En una revisión sistemática publicada en la revista en febrero, que incluye 76 ECA y 24 metaanálisis, se compara la efectividad frente a placebo en fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera, así como la fuerza de esta evidencia. Encuentan que alendronato y risedronato previenen el riesgo en los tres tipos de fractura y la fuerza de la evidencia es calificada como «buena» en todos los casos (ver tabla 2). Raloxifeno, estrógenos y estrógenos con progestágeno incrementan el riesgo de eventos tromboembólicos y los bifosfonatos el riesgo de síntomas gastrointestinales. No encuentran ensayos que comparen dos o más agentes directamente.

 

Se consolida la asociación de Glitazonas y fracturas óseas.

Un estudio observacional publicado en Archives of Internal Medicine, corrobora la asociación entre el uso de Tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) y el riesgo de fracturas, descrito en otros estudios y notificado por la EMEA y la Agencia Española hace ahora un año. (HL 29/01/08).
Los autores realizan el estudio observacional de casos-controles en el Reino Unido, a partir de una base de registros de pacientes, destinada a investigación. Seleccionan pacientes de 30-79 años tratados en alguna ocasión con antidiabéticos orales (ADO). Los 1.020 pacientes seleccionados como casos habían padecido al menos una fractura no traumática después de ser diagnosticados de diabetes y tratados con un ADO. Por cada caso seleccionan 4 controles entre pacientes de las mismas características pero sin fracturas óseas. Se excluyen del estudio los pacientes con menos de tres años de seguimiento, antecedentes de alcoholismo, enfermedad de Paget, osteoporosis o los tratados con bifosfonatos.
Encuentran que los pacientes tratados durante más de 12-18 meses con glitazonas presentan un riesgo 2,4 veces mayor de padecer fracturas (fundamentalmente de cadera y muñeca) comparado con los no tratados (OR 2,43 IC95% 1,49-3,95); esta asociación se da tanto en los tratados con piogliazona como con rosiglitazona (OR 2,59 y 2,38 respectivamente). La asociación es independiente de la edad o del sexo del paciente y directamente proporcional a la dosis.
Con otros ADO no observan este incremento.

Incumplimiento primario y muerte tras infarto de miocardio

Un estudio canadiense publicado en el número de febrero de la revista Circulation, confirma la asociación entre el incumplimiento primario del tratamiento y el mayor riesgo de muerte, tras el alta por infarto agudo de miocardio (se considera que existe incumplimiento primario cuando el paciente no retira el medicamento de la farmacia). El estudio es novedoso, por cuanto la mayor parte de las investigaciones se han centrado sólo en el incumplimiento secundario.
Se estudió como variable principal, la mortalidad al año en una cohorte de 4.591 pacientes postinfartados mayores de 65 años. Diferencian 3 categorías de cumplimiento terapéutico: los pacientes que tras el alta retiran de la farmacia toda la medicación prescrita, los que retiran sólo parte y aquellos que no retiran ninguna. Se cuantificó el % de prescripciones dispensadas a los 7, 14, 30, 90 y 120 días tras el alta post-infarto.
A los pacientes les fueron prescritas 12.832 recetas, de las cuales el 92,3% fueron medicaciones para tratar la patología cardiaca. Durante la primera semana tras el alta se habían dispensado el 73% de las mismas, quedando todavía sin dispensar el 21,4% a los 120 días.

Globalmente, al final del estudio se dispensó mayor porcentaje de los medicamentos cardiacos que de los no cardiacos (82,3% frente a 34,6%; p<0,0001); los suplementos, antibióticos, antidepresivos y medicación para patología respiratoria fueron los menos dispensados de entre los no cardiacos. Excluidos los antiagregantes (AAS no requiere receta), más del 90% de los pacientes ya habían retirado los IECAs a los 7 días, las estatinas a los 30 y los β-bloqueantes, nitratos, antagonistas del calcio y fármacos hipocolesterolemiantes a los 90 días tras el alta.
Respecto a la variable principal, la mortalidad al año fue menor (12,8%) en pacientes que retiraron toda la medicación y del 20,5% y 30,4% en los que retiraron parte o nada, respectivamente. Utilizando un modelo de regresión, la mortalidad al año ajustada fue significativamente más alta en pacientes que no retiraron o retiraron solo parte de su medicación, que en aquellos que la retiraron toda (OR 1,80 [IC95% 1,35-2,42] y 1,44 [IC95%1,15-1,79] respectivamente).
Otras variables asociadas significativamente con el incremento de mortalidad al año fueron, entre otros, la edad avanzada, diabetes, insuficiencia cardiaca, creatinina elevada y depresión del segmento ST.

Escala de Riesgo Anticolinérgico

Los efectos adversos de los medicamentos anticolinérgicos pueden causar caídas, delirium y deterioro cognitivo en ancianos. Los autores del artículo que se publica en Arch Inter Med han desarrollado una Escala de Riesgo Anticolinérgico (ERA) para estimar este riesgo. La escala ERA clasifica medio centenar de medicamentos según su potencial anticolinérgico en niveles que van de 0-sin riesgo (los no incluidos en la tabla) a 1-moderado, 2-alto y 3-muy alto. El riesgo para un paciente se obtendría de la suma de puntos de cada uno de los medicamentos que toma.
La aplicación de la escala ERA a dos cohortes de pacientes ancianos, muestra que puntuaciones altas se asocian a incrementos del riesgo de efectos anticolinérgicos, tanto en la cohorte de pacientes del programa geriatrico (GEM) [RRaj. 1.3 (IC95% 1.1-1.6)], como en la cohorte de atención primaria [RRaj 1.9 (IC95% 1.5-2.5)]. Su aplicación puede ser útil para identificar pacientes con riesgo de reacciones adversas anticolinérgicas en bases de datos con registros de prescripción.

Posible efecto rebote tras la retirada de clopidogrel

En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), la duración óptima del tratamiento con clopidogrel no se ha establecido, si bien, los datos clínicos apoyan su utilización hasta 1 año, con un beneficio máximo a los 3 meses. JAMA publica un estudio realizado para evaluar las tasas de efectos adversos tras la retirada de clopidogrel en pacientes con SCA.
 
Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo realizado en 3137 pacientes, cuya medida principal es la incidencia de mortalidad por todas las causas o infarto agudo de miocardio (IAM) tras la retirada del tratamiento con clopidogrel. Para el análisis se realizó un agrupamiento de los eventos en los pacientes que habían recibido tratamiento médico sin stent y en los que habían sido tratados con intervención coronaria percutánea (ICP).
 
El tiempo medio de tratamiento hasta la retirada fue de 196±152 días para los pacientes con SCA tratados médicamente sin stents y 203±148 días para los pacientes con SCA tratados mediante ICP.En el 17.1% (n= 268) de los pacientes tratados médicamente ocurrió un evento de muerte o IAM, y el 60.8% de estos se produjo en los primeros 90 días tras la retirada de clopidogrel. En el grupo tratado con ICP los datos fueron similares, con un 7.9% (n=124) de eventos y un 58.9% de los sucesos ocurridos en los primeros 90 días de la suspensión. El riesgo de muerte o IAM tras la suspensión del clopidogrel está incrementado en los primeros 90 días respecto al del periodo va de los 91 a 180 días, en los pacientes tratados médicamente (IRR=1.98; IC95% 1.46-2.69) y en los pacientes con ICP (IRR=1.82; IC95% 1.17-2.83).
 
Los autores sugieren un posible efecto rebote tras las retirada del clopidogrel, siendo necesarios nuevos estudios para confirmar los resultados e identificar estrategias para atenuar este efecto.

Sustitución en farmacia: la excepción como regla

Con este subtítulo, los autores del estudio publicado en Gaceta Sanitaria (septiembre 2007) califican la situación de la sustitución de medicamentos en las farmacias de un área de salud de Baleares.
Los datos se obtuvieron con una aplicación de la versión de Abucasis (historia clínica informatizada) que utilizan en Baleares. De las 15.621 recetas dispensadas en farmacias durante el 2005 (el 95% de las prescritas) 5.541 (34%) correspondieron a especialidades genéricas y solo el 37% coincide la especialidad prescrita con la dispensada. En los casos en que la especialidad prescrita fue sustituida, la farmacia dispensó mayoritariamente (65%) otra especialidad más cara y solo en el 3% de los casos una especialidad más barata.
Los autores apuntan que la receta electrónica hará más difícil esta actividad industrial.