iSGLT2: no más infecciones urinarias en la vida real que el resto

Annals

Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2), son una clase de fármacos antidiabéticos que reducen la glucemia al inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal.

Debido a este mecanismo de acción, una fuerte justificación biológica indica que pueden aumentar el riesgo de infecciones del tracto urinario (ITU): la mayor concentración de glucosa en la orina con el uso de iSGLT2 puede promover el crecimiento bacteriano.

En 2015, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de infecciones urinarias graves con el uso de iSGLT2. Esta advertencia se basó en 19 casos de urosepsis y pielonefritis informados al Sistema de Informe de Eventos Adversos de la FDA. Dado el riesgo subyacente de ITU entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las limitaciones inherentes de tales sistemas (por ejemplo, sin comparador y sin denominador), las conclusiones que pueden extraerse de estos datos tienen una fuerza limitada.

Datos posteriores de ensayos controlados aleatorios (ECA) no encontraron un mayor riesgo de infección urinaria con iSGLT2 versus placebo, por lo que existe incertidumbre sobre el alcance de este efecto secundario.

Por ello, se acaba de publicar en el Ann Inter Med, un estudio de cohorte poblacional de EEUU (marzo 2013 a sep 2015) para evaluar si los pacientes que iniciaron el uso de iSGLT2 tienen un mayor riesgo de eventos urinarios graves en comparación con aquellos que iniciaron el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).

Se crearon 2 cohortes y se emparejaron 1:1 por puntaje de propensión (técnica estadística). Los pacientes tenían 18 años o más, diabetes mellitus tipo 2 e iniciaban el uso de iSGLT2 versus inhibidores de DPP-4 (cohorte 1) o agonistas de GLP-1 (cohorte 2).

El resultado primario fue un evento de ITU grave, definido como una hospitalización por infección urinaria primaria, sepsis con infección urinaria o pielonefritis; el resultado secundario fue una infección urinaria ambulatoria tratada con antibióticos. Se calcularon las Hazard Ratio [HR] en cada cohorte mediante puntaje de propensión con ajuste para más de 90 características basales (covariables).

En la cohorte 1 (123.752 pacientes), las personas que recibieron iSGLT2 tuvieron 61 eventos graves de ITU (tasa de incidencia [IR] por 1000 años-persona, 1.76), en comparación con 57 eventos en el grupo de inhibidores de DPP-4 (IR, 1.77) (HR, 0,98 [IC95%, 0,68 a 1,41]).

En la cohorte 2 (111.978 pacientes), los que recibieron iSGLT2 tuvieron 73 eventos (IR, 2.15), en comparación con 87 eventos en el grupo agonista de GLP-1 (IR, 2.96) (HR, 0.72 [IC, 0.53 a 0.99]).

Los resultados fueron sólidos en los análisis de sensibilidad; dentro de varios subgrupos de edad, sexo y fragilidad; y para canagliflozina y dapagliflozina individualmente. Además, los iSGLT2 no se asociaron con un mayor riesgo de infecciones urinarias ambulatorias (cohorte 1: HR, 0,96 [IC, 0,89 a 1,04]; cohorte 2: HR, 0,91 [IC, 0,84 a 0,99]).

Por ello, los autores concluyen que en una gran cohorte de pacientes atendidos en la práctica clínica habitual, el riesgo de episodios de infección urinaria graves y no graves entre los que iniciaron la terapia con iSGLT2 fue similar al de los pacientes que iniciaron el tratamiento con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea.

Gangrena de Fournier por iSGLT2, ampliación de casos de la FDA

Annals

Este artículo publicado en  junio en Ann Intern Med 2019 170:764-9 , incluye un análisis descriptivo de los casos recogidos en la base de datos del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas de la FDA (FAERS).

Amplia los 12 casos Gangrena de Fournier (GF) relacionados con inhibidores de SGLT2 identificados inicialmente hasta mayo de 2018, hasta un total de 55 casos, recogidos entre el  1 de marzo de 2013 y el 1 de enero de 2019.

Las características de los pacientes se resumen en: edades comprendidas entre los 33 y los 87 años (media 56 años); 39 eran hombres y 16 mujeres; 41 casos han sido declarados en USA.  El tiempo de tratamiento tras el inicio de la terapia con inhibidores de SGLT2 varió de 5 días a 49 meses (media 9 meses).

La distribución de casos según principio activo es: 21 con canagliflozina; 16 con dapagliflozina y 18 con empagliflozina. 31 pacientes llevaban tratamiento concomitante con otros antidiabéticos, 3 pacientes en monoterapia con inhibidores de SGLT2 y en 21 no constaba. El tratamiento ADO concomitante reportado fue biguanidas (20), insulinas (1), SU (8), arGLP1 (5), glitazonas (4), iDPP4 (1) o inhibidores de la alfa-glucosidasa (1).

Las reacciones adversas notificadas fueron graves, en 53 casos hubo hospitalización o bien se prolongó la misma, y 3 pacientes  murieron.

El factor precipitante solo consta en 6 casos: ITU (2),  infección fúngica recurrente (1),  colostomía (1), cáncer de colon (1) , dificultad de higiene perineal (1).

Por comparación, la FDA identificó 19 casos de GF asociados con otros agentes antidiabéticos entre 1984 y el 31 de enero de 2019: metformina (8), insulina glargina (6), insulina de acción corta (2), sitagliptina más metformina (2), y dulaglutida ( 1). Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 42 y 79 años; 12 eran hombres y 7 mujeres; y 2 pacientes murieron.

En  la discusión, señalan que el factor más importante para prevenir la muerte en pacientes con diabetes, es el reconocimiento temprano y la intervención quirúrgica. Que seis pacientes de la serie tuvieron más de un contacto con un proveedor antes de recibir un diagnóstico de GF indica que es posible que no sea fácil reconocer el diagnóstico, debido a sus síntomas inespecíficos.

Los síntomas sistémicos, como fatiga, fiebre y malestar general, pueden ser variables e inespecíficos. Los síntomas locales pueden incluir sensibilidad, eritema e hinchazón.  El dolor, que parece desproporcionado, junto con los hallazgos en el examen físico, es un fuerte indicador clínico de fascitis necrotizante y puede ser la clave diagnóstica más importante. Las complicaciones graves y la muerte son probables si la FG no se reconoce de inmediato y la intervención quirúrgica no se realiza dentro de las primeras horas del diagnóstico.

Aunque el riesgo de GF es bajo, la infección grave debe considerarse y sopesarse frente a los beneficios de la terapia con inhibidores de SGLT2.

Penfigoide ampolloso inducido por gliptinas

penfigoide ampollosoEl penfigoide ampolloso es un tipo de enfermedad ampollosa autoinmune, con una incidencia muy baja entre la población, habiendo estudios que sugieren un aumento de la incidencia en los últimos años.

Suele ser de curso crónico, afectando considerablemente la calidad de vida de los pacientes. Aparece en personas de edad avanzada y se caracteriza por la presencia de ampollas subepidérmicas.

En términos generales, el diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas, los hallazgos histopatológicos y la inmunofluorescencia directa.

Desde la publicación del primer caso de penfigoide ampolloso por sulfasalazina en 1970, un gran núlistado fármacos causantes penfigoidemero de fármacos (espironolactona, furosemida, cloroquina, beta-bloqueantes y varios antibióticos) se han relacionado con esta enfermedad.

 Recientemente, varias publicaciones de series de casos asocian la aparición de penfigoide ampolloso con los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV, conocidos también como gliptinas (ver referencias en tabla)

Béné J, Moulis G, Bennani I, et al. Bullous pemphigoid and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a case-noncase study in the French Pharmacovigilance Database. Br J Dermatol. 2016; 175(2):296-301. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031194
García M, Aranburu MA, Palacios-Zabalza I, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors induced bullous pemphigoid: a case report and analysis of cases reported in the European pharmacovigilance database. J Clin Pharm Ther. 2016;41(3): 368-370. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191539
Keseroglu HO, Taş-Aygar G, Gönül M et al. A case of bullous pemphigoid induced by vildagliptin. Cutan Ocul Toxicol. 2016; 11:1-2. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27460861
Haber R, Fayad AM, Stephan F, et al. Bullous pemphigoid associated with linagliptin treatment. JAMA Dermatol. 2016; 152(2):224-226.Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2458755
Pasmatzi E, Monastirli A, Habeos J, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors cause bullous pemphigoid in diabetic patients: report of two cases. Diabetes Care. 2011; 34:e133.Disponible en: http://care.diabetesjournals.org/content/34/8/e133
Skandalis K, Spirova M, Gaitanis G, et al. Drug-induced bullous pemphigoid in diabetes mellitus patients receiving dipeptidyl peptidase-IV inhibitors plus metformin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:249-253.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21466592
Aouidad I, Fite C, Marinho E, et al. A case report of bullous pemphigoid induced by dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. JAMA Dermatol. 2013;149:243-245. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23426497
Attaway A, Mersfelder TL, Vaishnav S, Baker JK. Bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. A case report and review of literature. J Dermatol Case Rep. 2014;8:24-28.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24748908
Béné J, Jacobsoone A, Coupe P, et al. Bullous pemphigoid induced by vildagliptin: a report of three cases. Fundam Clin Pharmacol. 2015;29:112-114. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/fcp.12083
Mendonça FM, Martın-Gutierrez FJ, Rıos-Martın JJ, Camacho-Martinez F. Three cases of bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: One  due to linagliptin. Dermatology. 2016;232(2):249-253. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26820308
López-Sánchez G, Reyna-Villamil E. Penfigoide ampolloso inducido por vildagliptina. Avan Biomed 2016; 5: 46-9.  Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5505269  
Khalaf Kridin MD, Reuven Bergman MD. Association of bullous Penphigoid With Dipeptidyl-Peptidase 4 Inhibitors in Patients with Diabetes: Estimating the Risk of the New Agents and Characterizing the Patients.  JAMA Dermatol. 2018 Aug 8. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.2352. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30090931

 ¿La explicación? La enzima DPP-IV degrada el péptido similar al glucagón 1, el cuál es un potente estimulador de la producción y secreción de insulina. La DPP-IV, presente como una molécula en la superficie celular en las células inmunes, también juega un importante papel coestimulador en la activación inmune. Los casos publicados en la literatura de penfigoide ampolloso asociado a gliptinas  se describen tras 2-13 meses del inicio del tratamiento con las mismas, de ahí que sea difícil en ocasiones detectar y/o atribuir esta reacción adversa.

Esta información, sumada a los resultados de los estudios de vigilancia post-comercialización de las diferentes gliptinas, ha conducido a que dicha reacción adversa se recoja en las fichas técnicas, tanto de vildagliptina, sitagliptina y linagliptina (solas o en combinación), recomendándose en el apartado de precauciones de empleo de estos medicamentos que ante sospecha de presencia de penfigoide ampolloso, el tratamiento con la gliptina debe interrumpirse.

 Una reciente revisión publicada en la revista Jama Dermatology en la que se estima el riesgo de desarrollo de penfigoide ampolloso asociado a la exposición a gliptinas, también concluye que ante la aparición de penfigoide ampolloso  en pacientes diabéticos tratados con gliptinas, se deben interrumpir dichos tratamientos.

Dado que se considera un tipo de reacción adversa que sucede a largo plazo, y está establecida en fichas técnicas como de “frecuencia no conocida”, en caso de sospecha de esta reacción adversa sería conveniente que se notifiquen al sistema de Farmacovigilancia.

Seguimiento ambulatorio del paciente trasplantado con terapia inmunosupresora

donacion organoEsta semana hemos amanecido con la noticia que España es líder mundial en donación y trasplante de órganos durante veintisiete años consecutivos. En los últimos años se han alcanzando máximos de actividad histórica en trasplante renal y pulmonar.

Por ello, cada vez son más los pacientes que pueden visitar nuestras consultas de atención primaria con un tratamiento inmunosupresor.

Los fármacos inmunosupresores se utilizan en la prevención del rechazo de los trasplantes, regulando la respuesta inmunológica frente al órgano implantado. Con el objetivo de minimizar al máximo los efectos adversos de cada medicamento inmunosupresor, en los tratamientos se combinan varios principios activos.

Están clasificados como medicamentos de Diagnóstico Hospitalario (deben ser médicos con experiencia en el tratamiento  inmunosupresor el que los recete y realice cambios en la pauta inmunosupresora) y de estrecho margen terapéutico (se deben monitorizar para conocer la cantidad de fármaco en sangre total).

Para evitar el rechazo del órgano implantado, es necesario mantener la inmunosupresión, por lo que no es posible establecer un límite para la duración del tratamiento oral, y suelen convertirse en tratamientos crónicos.

Aunque la titulación y seguimiento de la utilización de fármacos inmunosupresores no se realiza nunca desde la atención primaria, sí debemos tener ciertas precauciones a la hora de prescribir otras terapias en un paciente trasplantado, ya que se puede modificar la inmunosupresión deseada y esto puede conducir incluso a un rechazo del injerto o un aumento de la incidencia de efectos adversos.

Os dejamos un resumen actualizado del Seguimiento ambulatorio del paciente trasplantado renal con tratamiento inmunosupresor, elaborada por nuestro compañero José Luis Catalán Arlandis, farmacéutico de atención primaria del Departamento Salud Valencia – Doctor Peset.

Sobre todo hay que tener en cuenta las interacciones farmacocinéticas debidas a la inhibición o inducción del citocromo CYP3A4:

* Aumentan la biodisponibilidad de los inmunosupresores: algunos antihipertensivos, estatinas, fibratos, antidepresivos, azoles sistémicos, macrólidos,…….

* Disminuyen la biodisponibilidad de los inmunosupresores: antiepilépticos, rifampicina, plantas medicinales como  Hypericum perforatum…

Por último, nuestro más sincero reconocimiento a los donantes y nuestra felicitación a los profesionales de la salud por su dedicación. Sin todos ellos no se podrían salvar tantas vidas.

Riesgo de amputación de miembros inferiores con inhibidores de SGLT-2

En mayo de 2016 una nota informativa de seguridad de la AEMPS  alertaba del riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. Posteriormente, la nota informativa de  la AEMPS de febrero de 2017, confirmó el riesgo para canagliflozina y también se indicaba que no podía excluirse de este riesgo  al todo el subgrupo farmacológico.

Dos artículos recientes analizan el riesgo de amputaciones de miembros inferiores con iSGLT-2.

Diabetes y metab2018El primer estudio (Diabetes & Metabolism 2018, in press), es un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios (26.167 pacientes incluidos en 14 ECA) analiza el riesgo de síndrome de pie diabético y amputación. No encuentra riesgo de síndrome de pie diabético para los iSLGT-2 respecto a placebo (OR 1.05; IC95% 0.58-1.89).

Para el riesgo de amputación, no encuentran mayor riesgo para el grupo de iSLGT-2 (OR 1.40; IC95% 0.81-2.41). Sin embargo, se identifica heterogeneidad moderada entre estudios.  El metanálisis de subgrupos mostró que se asoció significativamente con un aumento en el riesgo de amputación para canagliflozina (OR 1.89; IC 95% 1.37-2.60), pero no para empagliflozina (OR 0.71; IC95% 0.71-1.48).

Concluyen que la evidencia actual de ECA sugiere que la canagliflozina puede estar asociada positivamente con un mayor riesgo de amputación. Debido a los datos limitados, se requieren estudios a gran escala para aclarar aún más la asociación entre la amputación y los medicamentos individuales iSGLT-2.

Diabetes, obes y metab2018

En el segundo estudio, (Diabetes Obes Metab 2018) los autores utilizan la base de datos de notificación reacciones adversas de la OMS (VigiBase®) para realizar un análisis de desproporcionalidad.

Entre los más de 8 millones de  informes disponibles entre enero de 2013 y diciembre de 2017, se identificaron 79 informes de amputaciones de miembros inferiores asociadas con iSGLT-2.  Se analizaron los grupos de fármacos antidiabéticos, y solo encontraron un incremento la razón de notificación proporcional (PRR) para los iSGLT-2 (PRR 5.55; IC95% 4.23-7.29).

Para canagliflozina, la PRR fue más elevada (7.09; IC95% 5.25- 9.57). La PRR también fue alta para empagliflozina (4.96; IC95% 2.89-8.50) y, en el caso de dapagliflozina lo fue solamente para las amputaciones de dedo (2.62; IC95% 1.33- 5.14).

Los valores obtenidos para los otros subgrupos analizados fueron: IDPP4 (1.24; IC95% 0.88-1.73),  análogos de GLP1 (0.37; IC95% 0.22-0.62), glitazonas (0.38; IC95% 0.24-0.60), alfa-glucosidasas (0), sulfonilureas (1.03; IC95%0.75-1.43) y biguanidas (1.12; IC95% 0.86-1.46).

Los autores concluyen que los resultados revelan una señal de desproporcionalidad positiva para la canagliflozina, y también para la empagliflozina y, para las amputaciones de dedos solamente, para la dapagliflozina. Como limitación, indican que el análisis se basa en un número limitado de casos y está expuesto a los sesgos inherentes a los estudios de farmacovigilancia y que se necesitan más datos prospectivos para caracterizar mejor el riesgo de amputaciones con los diferentes iSGLT-2.

AEMPS 2011Se aconseja seguir las recomendaciones de la AEMPS y las precauciones especiales de empleo recogidas en las fichas técnicas, y se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas.

Incremento del uso de medicamentos opioides

CDC

La prescripción de medicamentos opioides es preocupante en Estados Unidos. Un reciente informe del CDC recoge un análisis de los opioides prescritos en los Estados Unidos- Su uso alcanzó el máximo en 2010 y luego disminuyó cada año hasta 2015. A pesar de las reducciones de algunas regiones, la cantidad de opioides prescritos sigue siendo aproximadamente tres veces mayor que en 1999.  Este incremento de las prescripciones fue en paralelo con muertes e ingresos por sobredosis por opiáceos.

El aumento se debió principalmente a un incremento en el uso de opioides para tratar el dolor crónico no canceroso. Hasta entonces, los opioides se habían reservado principalmente para el dolor agudo severo, el dolor posquirúrgico y los cuidados paliativos. Este cambio en la práctica de la prescripción aumentó la cantidad de opioides prescritos, básicamente  por tres razones: el uso para el dolor no crónico aumentó el número de recetas; el uso para tratar las enfermedades crónicas aumentó la duración media del tratamiento y en tercer lugar, porque las dosis medias de prescripción de opioides tienden a ser más altas para los pacientes que reciben opioides durante largos períodos de tiempo.

 De 2006 a 2015, la duración media de las prescripciones de opioides aumentó en un tercio (de 13,3 a 17,7 días). Los nuevos datos sugieren que un menor número de pacientes inicia el uso de opioides recetados, mientras que los pacientes que ya toman opioides pueden estar utilizándolos a largo plazo. Tomar opioides durante períodos más largos aumenta el riesgo de trastorno por uso de opioides, sobredosis y muerte.  Según un estudio basado en datos administrativos de 2000 a 2005, los pacientes con dolor crónico no relacionado con cáncer que tomaron opioides durante más de 90 días, incluso a dosis bajas, tuvieron mayor probabilidad de desarrollar trastorno por uso de opioides en comparación con aquellos que no recibieron opioides (OR=14.92; IC95%  10.38-21.46).

Entre las conclusiones del informe, se señala que los médicos deberían sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos al prescribir opioides fuera de los cuidados paliativos, seguir recomendaciones basadas en evidencia como la Guía del CDC para Prescribir Opiáceos para Dolor Crónico, y considerar la terapia no opioide para el tratamiento del dolor crónico; que los cambios en la prescripción de opioides pueden salvar vidas; y que los resultados de este informe demuestran que son posibles cambios sustanciales.

Se ha propuesto utilizar como medida de consumo de opioides la dosis equivalente en morfina (MME), ya que la interpretación de las DHD en dolor crónico no canceroso puede ser limitada.  Con esta limitación y salvando las diferencias (EEUU tiene un consumo más elevado en DHD) el consumo de opioides está aumentando y el problema podría extenderse.

Los datos publicados en España también indican un incremento importante del consumo de opioides, con un incremento del 83.59% en el periodo 2008 a 2015, y no se observa un punto de inflexión.

En Castilla y León el consumo de opioides presenta un comportamiento similar al global de España y al de otras comunidades (Navarra, País Vasco, Cataluña).

El uso de opioides en la Comunidad Valenciana (CV), también ha sido motivo de análisis y revisión. El fentanilo y el tapentadol fueron los opiodes que más incrementaron el consumo en el periodo 2008-2014. Entre los fentanilos, los de liberación rápida incrementaron su uso un 352%. Además el 51.3% de ellos estaba siendo utilizado para indicaciones no aprobadas en ficha técnica.

DHD N02A

Precauciones con el uso de inhibidores de SGLT2 en diabetes mellitus

Diabetes Care ha publicado recientemente una alerta de posible daño renal hipóxico por el uso concomitante de i-SLGT2 con AINEs o contrastes yodados.  En este artículo se comenta que la FDA emitió en junio de 2016 una alerta de seguridad donde informaba de 101 casos de daño agudo renal en pacientes tratados con canagliflozina (73 pacientes) y dapagliflozina (28 pacientes), algunos de los cuales requirieron hospitalización y diálisis. De los 101 casos, 51 casos reportaron el uso concomitante de un IECA, 26 reportaron el uso concomitante de un diurético y 6 comunicaron el uso concomitante de un AINE.

Los autores del artículo recuerdan que el ensayo EMPA-REG OUTCOME (pivotal de empagliflozina) encontró que ésta proporcionó en los pacientes con DM-2 protección renal, y sugieren como posibles explicaciones a esta afectación renal:

  1. La deshidratación causada por diuréticos osmóticos y la natriuresis, particularmente entre pacientes frágiles con diuréticos.
  2. Intensificación de la hipoxia del parénquima renal. La introducción de i-SGLT2 puede agravar aún más la hipoxia medular. De hecho, investigadores han informado recientemente que la inhibición de SGLT en ratas diabéticas intensifica la hipoxia medular, reflejando una mayor liberación de soluto a los segmentos de nefronas distales, aumentando la carga de trabajo de transporte medular y el consumo de oxígeno. Recomiendan investigarlo y validarlo en seres humanos. Sugieren realizar estudios que utilicen biomarcadores en orina para evaluar la verdadera ocurrencia de lesión tubular hipóxica en pacientes con inhibidores de SGLT2 con disminución de la función renal. Además, recomiendan que se tenga especial cuidado en el mantenimiento del estado de hidratación, para reducir el riesgo depleción de volumen en pacientes de alto riesgo con diabetes tratados con inhibidores de SGLT2.

Por otra parte, la AEMPS acaba de informar de las recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia-PRAC (tras la revisión iniciada en mayo de 2016), sobre el riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. En ella, se establecen recomendaciones específicas para canagliflozina y otras para todo el  grupo terapéutico de i-SLGT2, pues a día de hoy no puede descartarse que dapagliflozina y empagliflozina también puedan asociarse a un incremento de este riesgo.

Se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Sistema Español de Farmacovigilancia, especialmente las de los fármacos de reciente comercialización. Para ello, está disponible el formulario electrónico en la web www.notificaRAM.es.

Lactancia y medicamentos

lactanciaDespués de hablar de embarazo y fármacos, toca hablar de lactancia. Cuando se apuesta por la lactancia materna, uno de los motivos que generan más ansiedad y preocupación es cuando la madre necesita tomarse uno o varios medicamentos ya sea vía oral, tópica, oftálmica, etc. Algunas de las frases más habituales que se encuentran en fichas técnicas y prospectos de los medicamentos dicen algo así como “Se desconoce si el fármaco *tal* se excreta en la leche humana”.”No se han realizado estudios en mujeres en periodo de lactación”.” No se debe utilizar el fármaco *tal* durante el periodo de lactancia.”

En Octubre de 2015, el boletín del Australian Prescriber publicó un artículo sobre medicamentos y lactancia. Pasamos a resumir lo que consideramos más destacado y útil:

Factores que influyen en la concentración del medicamento en la leche:

  • La concentración del fármaco en el plasma materno (a mayor volumen de distribución del fármaco, menor será la concentración plasmática materna, y menor por tanto la concentración en la leche).
  • % de unión a proteínas plasmáticas maternas (a mayor % de unión a proteínas plasmáticas menor será la cantidad libre en plasma, por lo que menor cantidad disponible para difundirse a la leche materna)
  • Tamaño molecular del fármaco (a mayor tamaño molecular, más difícil será que pase a la leche materna)
  • Grado de ionización. Para que atraviese las membranas el fármaco debe estar en su forma no ionizada. La regla nemotécnica es “La madre es lo básico”. El pH del plasma de la madre es 7,4, ligeramente más básico que el de la leche (pH de la leche= 7,2). Esto se traduce en que los fármacos de carácter básico suelen retenerse en la leche materna, y los de carácter ácido quedan más retenidos en el plasma materno, dificultándose así su difusión a la leche materna.
  • Liposolubilidad. Los fármacos más liposolubles pueden quedar disueltos en las gotitas de grasa de la leche y pasar así al bebé.
  • Farmacogenómica de la madre. Por ejemplo, se sabe que dosis repetidas de codeína en una madre cuyo fenotipo sea de metabolizador rápido del CYP450 2D6, acumula cantidades significativas de morfina en el plasma materno, que pasa rápidamente a la leche pudiendo causar depresión del sistema nervioso central e incluso la muerte en el bebe.

Factores que influyen en el riesgo de efectos adversos en el bebe:

  • La sincronización de la toma. Si se alimenta al bebe justo antes de tomar el medicamento, es más probable que el bebe reciba la concentración más baja posible del fármaco (Este principio no se cumple con los fármacos de larga semivida).
  • Dado que la capacidad de metabolización y excreción de los fármacos en los bebes es menor, la toxicidad de por sí de los fármacos está aumentada.
  • Biodisponibilidad oral. Algunos medicamentos presentes en la leche materna pueden ser destruidos por el intestino del bebe o no absorberse vía oral.
  • Cantidad de leche ingerida. Se estima que la cantidad de leche que toma un bebe con lactancia materna exclusiva es de 150 ml/kg/día. Cuando se ofrece el pecho sólo por la noche en bebes más mayores el volumen de leche ingerido es menor.
  • Dosis relativa en el bebe. Se refiere a la dosis que recibe el bebe, en función de la dosis que toma la madre, y se expresa como un porcentaje. Se establece por lo general que dosis relativas por encima del 10% son el dintel hipotético para empezar a preocuparse.
  • Edad del bebe. La capacidad de metabolización y excreción de los bebes al nacer es sólo de 1/3 respecto a cuando tienen 7-8 meses. Una revisión encontró que la mayoría de efectos adversos de los medicamentos ocurridos durante la lactancia acontecieron en recién nacidos de menos de dos meses de vida, y raramente suceden en bebes de más de 6 meses.
Ejemplos de fármacos contraindicados durante la lactancia (extraído y traducido de Australian Prescriber Vol 38 Nº 5 Oct 2015)
Medicamento Comentario
Amiodarona Larga semivida, molécula que contiene yodo y podría afectar la función tiroidea del bebe
Antineoplásicos Leucopenia, supresión de la médula ósea
Sales de oro Rash, nefritis, alteraciones hematológicas
Litio Lactancia sólo factible bajo rigurosa monitorización
Radio fármacos Contactar con el servicio de información obstétrico
Retinoides (orales) Riesgo potencial de efectos adversos graves

Como colofón pasamos a recopilar las dos fuentes de consulta que creemos de interés.

Base de datos puesta en marcha desde el 2002 por un grupo de pediatras españoles, que proporciona información gratuita sobre la lactancia y compatibilidad con medicamentos, plantas, enfermedades y procedimientos médicos. A fecha 2 de febrero 2016 contiene información sobre más de 1.700 productos que catalogan según una escala de riesgo de 4 niveles.

leyenda elactancia

La información se presenta mediante un breve resumen en el comentario, y se proponen alternativas de prescripción (cuando así se consideran). Hay un apartado sobre otros nombres (se expresa en otros idiomas o mediante la nomenclatura USAN u otras) , listado de marcas comerciales en diferentes países que contienen dicho principio activo, y encuadra al principio activo según el grupo farmacológico al que pertenece según la clasificación ATC de la Organización Mundial de la Salud. Continúan con un apartado que resume la farmacocinética del medicamento (en dónde sabido bien lo que hemos resumido más arriba, te puede orientar mucho).

Como dato MUY recomendable, la sección de bibliografía. Te lista y enlaza a los artículos y fuentes de información en los que se basan para clasificar ellos el riesgo. También se aporta la fecha de la última revisión. Puedes conocer que fuentes de información utilizan sistemáticamente para mantener actualizada la base de datos en la sección de Conócenos.

Se pueden ver las consultas más frecuentes desde su apartado de cifras. En el último año, el rey de las consultas fue el ibuprofeno (más de 313.000 veces consultado), seguido de paracetamol, amoxicilina, loratadina, diclofenaco,…. También se puede ver el perfil de usuario que consulta la web y los países de origen de las consultas.

En breve sacarán la versión app para dispositivos móviles.

lactmedBase de datos on-line de la U.S National Library of Medicine americana, sobre medicamentos y otros productos y lactancia. Se actualiza mensualmente y existe una versión app gratuíta para dispositivos móviles iPhone y Android.

Incorpora en los informes también un resumen, y hay un apartado específico sobre niveles de fármaco en la madre y en el bebe lactante. Utilizan la metodología Naranjo para definir si un posible efecto adverso de un medicamento en un bebe es “definido”, “probable”, “posible” o “incierto”.

También aporta fármacos alternativos (ojo, porque se refiere a medicamentos comercializados en EEUU, y ya sabemos que pueden ser diferentes a los comercializados en España), un apartado de referencias bibliográficas y la fecha de la última revisión. Utiliza la nomenclatura USAN.

Tras lo revisado, estas son las dos fuentes que nos atrevemos a citar. Nos reiteramos en que el uso de apps de las que se desconozca el origen de la información no nos atrevemos a recomendarlas, dado que no existe ningún organismo oficial sanitario propio que se dedique a evaluar la calidad de su información contenida. Y haberlas, las hay…

¿Por qué las gliflozinas disminuyen eventos cardiovasculares?

NEJM 2011

De todos es sabido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal, los cuales aumentan el riesgo de muerte. Aunque el control intensivo de la glucemia ha mejorado los marcadores de riesgo cardiovascular en estos pacientes, no se ha obtenido una reducción significativamente importante en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluido el accidente cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares.

Como ya comentamos, según el estudio EMPA-REG OUTCOME añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.

Para entender las implicaciones de este estudio, es importante recordar que la glucosa es un compuesto polar y que su solubilidad y transportabilidad se producen a través de transportadores de glucosa en tejidos especializados, sobre todo en el túbulo renal, el intestino delgado, el cerebro y los tejidos periféricos, gracias a los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) y a los transportadores facilitadores de glucosa (GLUTs). Mientras GLUTs facilitan el transporte esencialmente pasivo a lo largo de las membranas, los SGLT están involucrados en el transporte activo. SGLT2, el transportador renal más importante, reabsorbe casi el 90% de la glucosa que se filtra por los glomérulos y se expresa mínimamente en otros lugares, y SGLT1 actúa en el resto de órganos. Por lo tanto, la inhibición de SGLT2 es esencialmente específica en el riñón.

Sobre estas nociones, han surgido y se han desarrollado recientemente varios inhibidores de SGLT2. Hasta la fecha, tres de estos medicamentos – canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina – han sido aprobados por los organismos reguladores para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Estos inhibidores de SGLT2 tienen efectos insulina-independiente. Los datos preclínicos indican que inducen pérdida de peso y disminuyen la presión arterial a través de procesos que son distintos de los implicados en la disminución de los niveles de glucosa en plasma. En modelos experimentales, la reabsorción tubular proximal de sodio se aumenta en la diabetes sin tratar, y hay menos sodio suministrado a porciones distales de la nefrona y al aparato yuxtaglomerular. Esto provoca una disminución del volumen de plasma, lo que conduce a un aumento de la presión intraglomerular y, en última instancia, una hiperfiltración junto con aumentos en la presión arterial.

Los inhibidores de SGLT2 revierten estos cambios mediante el bloqueo de la reabsorción tubular proximal de sodio, obteniéndose un balance de sodio negativo, una disminución de volumen de plasma y, por lo tanto, una reducción de la presión arterial. Por lo tanto, alteran la hemodinámica intrarrenal y ahora se sabe que las irregularidades renales conducen a un aumento del riesgo cardiovascular.

A pesar de todos estos beneficios, hay que ser muy cauto a la hora de prescribir un inhibidor de SGLT2, ya que en el estudio EMPA-REG OUTCOMES los pacientes incluidos fueron específicamente de muy alto riesgo cardiovascular. Casi la mitad de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio, cerca de tres cuartas partes tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria, un 25% habían tenido ictus previo y una quinta parte presentaban enfermedad vascular periférica. La mayoría de los pacientes tenían más de 10 años de historia de diabetes tipo 2, la tercera parte habían sufrido microalbuminuria y la décima parte tenía macroalbuminuria.

Por lo tanto, estos resultados no deben ser aplicados en la diabetes tipo 2 sin enfermedad cardiovascular y el perfil de beneficio-riesgo de estos antidiabéticos necesita mayor aclaración (en particular los efectos adversos genitales, infecciones, cetoacidosis,….). Se necesita más experiencia de uso para establecer el lugar de los inhibidores de SGLT2 entre los múltiples medicamentos antidiabéticos en el manejo clínico de la diabetes tipo 2.  Por lo tanto, será importante confirmar estos resultados con otros ensayos en curso de inhibidores SGLT2 (canagliflozina – CANVAS y dapagliflozina – DECLARE-TIMI58).

RELEVANCIA DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA POR CANAGLIFLOZINA

ADA 2015
En mayo de 2015 la FDA
emitió una nota informativa de seguridad sobre los inhibidores del SGLT2 (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina) y cetoacidosis. El estudio que ha evaluado la incidencia de estos eventos adversos graves se acaba de publicar en Diabetes Care.

Los registros de farmacovigilancia contenían datos de 17.596 pacientes, con cerca de 24.000 pacientes-años expuestos, procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, finalizados o todavía en marcha de canagliflozina. La media global de exposición en este análisis es de 1,4 años. Los estudios incluidos en el análisis fueron patrocinados por el laboratorio fabricante de la canagliflozina y fueron criterios de exclusión la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis.

Hasta el 11 de mayo de 2015 había 12 pacientes con 13 acontecimientos adversos graves de cetoacidosis, y 3 eventos adicionales que no fueron incluidos en el análisis. Estos 3 eventos adicionales provenían del estudio CANVAS, actualmente en marcha.

Se informaron eventos adversos graves de cetoacidosis y eventos relacionados en 12 pacientes (0,07%), de los cuales 4 (0,07%), 6 (0,11%) y 2 (0,03%) tratados con canagliflozina 100 y 300 mg y comparador, respectivamente; las tasas de incidencia correspondientes fueron 0,522, 0,763 y 0,238 por cada 1.000 pacientes-año, respectivamente. La mayoría de estos pacientes tenían durante la cetoacidosis una glucemia> 300 mg/dl, recibían insulina y tenía factores precipitantes de cetoacidosis ,  algunos de ellos con diabetes tipo 1 / diabetes autoinmune latente de la edad adulta.

La incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis fue del 0,07% (12 pacientes de 17.596). Por grupo de tratamiento fue 0,07% (4 de 5.337 pacientes con canagliflozina 100 mg), 0,11% (6 de 5.350 pacientes con canagliflozina 300 mg) y 0,03% (2 de 6.909 pacientes con el comparador) correspondiendo la tasa de incidencia 0,522; 0,763 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Después de ser diagnosticados con cetoacidosis, 6 pacientes con canagliflozina tenían diabetes autoinmune o dieron positivo a anticuerpos a la decarboxilasa del ácido glutámico, marcador de la destrucción inmunológica de las células beta del  páncreas.

Excluyendo a estos pacientes, la incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis en el grupo de pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 fue 0,02% (1 paciente de 5.334), 0,06% (3 pacientes de 5.347) y 0,03% (2 pacientes de 6.909) con canagliflozina 100 mg, 300 mg y comparador, respectivamente, con una tasa de incidencia de 0,130; 0,381 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Comparados con otros pacientes en el programa de canagloflozina, estos 12 pacientes fueron predominantemente hombres, blancos, mayores, y con una larga duración de la diabetes, bajo índice de masa corporal, alta hemoglobina glicosilada y bajo filtrado glomerular estimado.

Los autores concluyen que la cetoacidosis ocurre con una baja frecuencia y no hay un fenotipo clínico de base que permita identificar a los pacientes con riesgo de desarrollarla. Sin embargo la mayoría de los pacientes tienen factores precipitantes de cetoacidosis. Son necesarias futuras investigaciones para conocer y entender mejor, el mecanismo de la cetoacidosis asociada a los inhibidores SGLT2.

Nota:

Los SGLT2 son antidiabéticos orales que inhiben el cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Dicho cotransportador es el responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto reduce sus concentraciones plasmáticas. Estos fármacos están autorizados para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (bien en monoterapia o en asociación con otros medicamentos hipoglucemiantes), pero no tienen la indicación autorizada en diabetes tipo 1.