Lagunas cuando se trasladan los ensayos clínicos de los NOACs a la realidad

En todo el mundo hay una enorme necesidad de disponer de anticoagulantes asequibles que no necesiten monitorización”.
 
 
Así comienza el relato de un artículo publicado en el Thromb Haemost, donde nos proporcionan datos sobre como identificar lagunas en nuestro conocimiento actual sobre el uso de los nuevos anticoagulantes (NOACs), describen las posibles consecuencias de estas lagunas para la práctica clínica, y resaltan las zonas de investigación necesarias para optimizar aún más su uso en la prevención del ictus en la Fibrilación Auricular.
 
Debido a que la población de los ensayos clínicos es a menudo más joven, menos enferma y más cumplidora con los tratamientos, los resultados de los ensayos aleatorios no siempre se traducen en la práctica clínica. El seguimiento de los pacientes incluidos en un ensayo clínico, es mayor en todos los sentidos, por lo que es más probable que el paciente tenga un mejor control de otros factores de riesgo clave, especialmente la hipertensión y la diabetes mellitus.
 
En el artículo se hacen interesantes preguntas como:
 
– La hemorragia intracraneal (ICH) ¿los NOACs logran la misma reducción en ICH en la práctica real como lo hicieron en los ensayos aleatorizados?
 
– La hemorragia gastrointestinal (GI) ¿los NOACs provocan más hemorragias GI en la práctica real que en los ensayos? ¿Hay intervenciones para mitigar este riesgo?
 
-¿Existen directrices adecuadas sobre el manejo óptimo de estos fármacos en un entorno fluctuaciones en la función renal de los pacientes?

 

Incluyen muchas más preguntas, pero nos centraremos en la que se debate sobre la posología de dosis fija y ventana terapéutica:

 

¿Se conseguiría una mayor eficacia y seguridad si se individualizase la dosis?

 

En marcado contraste con las nueve dosis disponibles para la warfarina, los nuevos anticoagulantes presentan una dosis fija para todos los pacientes, reduciéndola solo en caso de insuficiencia renal.
 
Se postula que los NOACs tienen una ventana terapéutica amplia por lo que se puede obviar la necesidad de un seguimiento. No obstante, datos recientes del estudio RE-LY demuestra que la concentración de dabigatrán depende de varios factores, incluyendo la función renal, la edad, el peso y el sexo femenino.
 
Niveles valle de dabigatrán se asociaron con accidente cerebrovascular isquémico y niveles plasmáticos con hemorragia grave entre los participantes del estudio RE-LY. Las implicaciones clínicas de estos resultados no están claras y actualmente se desconoce cómo traducir estos hallazgos en la selección individualizada de la dosis.
 
En un estudio de asociación genética basado en 2.944 participantes del ensayo RE-LY, se identificó una mutación en la enzima responsable de la biotransformación de dabigatrán.

 

Explicamos: Dabigatrán etexilato es un profármaco absorbible oralmente. La CES1 (carboxilesterasa 1 humana) es responsable de la biotransformación de dabigatrán etexilato en dabigatrán. Una variante genética común, el polimorfismo de nucleótido único (SNP) de CES1 rs2244613, limita la biotransformación de la forma de etexilato (oral) al dabigatrán activo. Se ha estimado que aproximadamente un 33% de los europeos son portadores de esta variante y se beneficiarían con una dosis menor de dabigatrán.

 

Un subanálisis de los 1694 pacientes de ascendencia europea en el ensayo RE-LY ha mostrado lo siguiente:

 

– Cada alelo menor está asociado con una disminución de un 15% en la concentración mínima

– Los portadores tienen una disminución del 27% en el riesgo relativo de sangrado

– Se ha observado una disminución del 14% en el riesgo relativo de sangrado para la dosis baja frente a la alta de dabigatrán en el estudio madre

 

Los investigadores han sugerido que el “diseño a medida” de la dosis de dabigatrán basado en los resultados de los genotipos podría ser posible en el futuro. Estamos a la espera de los estudios de asociación genética para los inhibidores del factor Xa.

 

El artículo termina comentado que los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K representan un gran avance para la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica. Sus menores interacciones con otros medicamentos y la dieta así como la amplia ventana terapéutica obvian la monitorización de rutina que ha sido un obstáculo importante para muchos pacientes que requieren terapia anticoagulante.

 

La reducción de las hemorragias intracraneales constituye la mayor razón de peso para su uso. No obstante, para optimizar la eficacia de los NOACs en un amplio espectro de pacientes en la práctica habitual, se necesitan más datos para informar a las preguntas clínicas que se presentan en este resumen.

 

Si se continúa con la investigación rigurosa, se mejorará la eficacia y seguridad de los NOACs y se mitigarán las preocupaciones de médicos y pacientes respecto a su uso.

 

Posdata: NOACs = NACOs

“Yo no he cometido ningún delito, no tengo por qué estar atado”

manosEsta frase junto con otras y diversos comentarios del mismo género, la hemos leído en e-PANORAMIX y tal como indica Ana Isabel Rigueira García autora del  artículo “el efecto adverso más perverso de los tranquilizantes en mayores: que los aten a perpetuidad, hasta la muerte”,  la pronunció en marzo de 2013 D. José R, paciente, diagnosticado de demencia senil.

 La autora pone de nuevo en actualidad una problemática real, las sujeciones físicas y químicas a la que pueden estar sometidas las personas mayores institucionalizadas en el sistema sociosanitario español. Son diversas las instituciones tanto privadas como públicas que han trabajado y trabajan en este campo: Instituto Joanna Briggs, el Servicio de Bienestar Social de la Comunidad de Madrid, el Hospital Universitario Príncipe de Asturias de Alcalá de Henares, el método Libera-Ger de la Fundación Cuidados Dignos, el Gobierno Foral de Navarra Decreto 221/2011, Sociedad Española de Geriatría y Gerontología, el  grupo La Saleta, etc…

La Confederación Española de Organizaciones de Mayores CEOMA, en el programa Desatar al anciano y al enfermo de Alzheimer, plantea el objetivo de “tolerancia cero al uso de sujeciones en personas mayores” con el fin de conseguir una actitud profesional que sirva como motor de mejora de la calidad asistencial en Residencias. El programa mencionado consiguió en 2010 el premio internacional Príncipe de Viana de atención a la dependencia. Es muy sugestivo leer el folleto donde son definidas las sujeciones físicas dirigido a familiares de enfermos, y analizada la evidencia, así como los mitos, realidades, riesgos y beneficios de las sujeciones físicas. En la guía para personas mayores y familiares editada por la misma organización se da a conocer el desarrollo del programa, procediendo a la definición de sujeción física y también las primeras descripciones de otro tipo de sujeción denominada química. Las evidencias sobre su uso, los aspectos éticos y legales, las circunstancias y actitudes de las sujeciones, los materiales y sustancias usadas para la sujeción, etc…

Prácticamente los primeros estudios y trabajos al respecto se centran en las sujeciones físicas, pero es a partir de mediados y finales de la primera década del actual siglo cuando aparecen en España los primeros intentos de calibración y cuantificación de la sujeción química. Son muy interesantes los trabajos dirigidos por Mary Martínez, directora técnica del grupo la Saleta, presentados en las I Jornadas Internacionales de uso de sujeciones en personas mayores dependientes celebradas en Pamplona, donde se esboza una clara definición de la sujeción química, así como se presentan diversos resultados obtenidos en centros gestionados por este grupo, pionero en España en la practica del desatar químico.

Existen experiencias en el campo de la Farmacia de Atención Primaria sobre actividades de un Servicio de Farmacia de Área de Salud de la Comunidad Valenciana encaminadas a la implantación de un programa de desatar químico en personas mayores y enfermos de Alzheimer en centros sociosanitarios, como el realizado en el Departamento de Sagunto, en la Comunidad Valenciana.

También destacaría otros resultados, como los presentados en el Congreso Nacional de atención sanitaria al paciente crónico, en la comunicación oral “desprescripción de medicamentos antipsicóticos en pacientes institucionalizados con demencia”.  En el mismo se describe como, tras la intervención de un equipo multidisciplinar coordinados por el Servicio de Farmacia Sociosanitaria de un centro de 120 camas de Castellón, y utilizando un protocolo preestablecido de utilización de fármacos antipsicóticos en pacientes mayores con demencia y trastornos de conducta que incorpora criterios de prescripción y desprescripción se consiguió,  la retirada del tratamiento neurológico al 80 % y la reducción del tratamiento a la dosis mínima eficaz al 20 %, de los pacientes valorados.

Por otro lado diversos autores publicaron en 2009 y en 2010 en la revista Española de Geriatría y Gerontología sendos artículos relacionados con prescripción farmacológica en las personas mayores:  La Prescripción inapropiada de medicamentos en los pacientes mayores: criterios STOPP/START y las Recomendaciones en la prevención de reacciones adversas a medicamentos en personas mayores con demencia. Criterios que deben servir de base en las actuaciones relacionadas con el desatar químico.

Seria también interesante debatir  y estudiar para mejorar, si la realidad es que los pacientes llegan a los centros  “atados” al proceder de un entorno familiar con menos recursos para el cuidado que los disponibles en un centro. El que posteriormente se desate o no, sí que recae en los profesionales del centro, y por tanto es importantísima la relación con la atención primaria y la asistencia especializada.

En julio de 2014 se ha aprobado el documento de consenso de la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología sobre sujeciones mecánicas y farmacológicas. En el citado consenso el “Comité Interdisciplinar de sujeciones” define la sujeción química como el uso de psicofármacos independientemente del grupo o familia utilizada y/o de sus dosis, que limiten o restrinjan la movilidad y comprometan las actividades de la vida diaria (levantarse, vestirse, bañarse, ir al baño,etc), así como el funcionamiento mental (enlentecimiento del pensamiento), con el objetivo de controlar una conducta inadecuada o molesta (vagabundeo, rechazo de los cuidados,etc), y siempre que no tenga su base en un trastorno psiquiátrico o médico diagnosticado, sino que se utilizan por conveniencias organizativas y no en beneficio de la persona. En definitiva, la utilización de medicamentos para tratar un problema para el cual existe mejor solución terapéutica. Son interesantes los comentarios que acompañan a la citada definición, como por ejemplo que existen ya estudios, que demuestran que la disminución de sujeciones mecánicas, han aumentado  la utilización de sujeciones químicas.

Por tanto y a raíz del artículo leído en e-PANORAMIX y como resumen de estos pequeños comentarios que solo pretenden un acercamiento a la realidad sociosanitaria española sobre las sujeciones químicas, quiero finalizar con  el mensaje que la autora realiza:

Esta va por ti, papá. Espero que algún día mi hijo lea esto, pero que jamás tenga que luchar  por mi dignidad, como yo vengo luchando por la tuya”.

Insuficiencia renal inducida por fármacos: La Triple Whammy

La prescripción concomitante de un IECA o un ARA II junto con un diurético y un AINE (incluído los inhibidores de la COX2), se conoce como “triple whammy”. Esta asociación de fármacos se ha visto que incrementa el riesgo de fallo renal un 30% (RR 1,31; IC 1,12-1,53), siendo este aumento de riesgo aún mayor (82%) en los primeros 30 días del inicio del triple tratamiento (RR 1,82; IC 1,35-2,46).
 
El mecanismo de acción se resume:

  
1- Durante el flujo de sangre renal normal, la angiotensina II actúa como un vasoconstrictor y promueve la reabsorción de sodio e induce la sed. Al disminuir los niveles de angiotensina II, el IECA (o ARA II) hace que se dilate la arteriola eferente, disminuyendo la presión de perfusión glomerular y reduciendo así la tasa de filtración glomerular.
 
2- Los diuréticos por otra parte, inducen a una disminución del volumen plasmático, lo que reduce también la tasa de filtración glomerular. El mismo efecto sucede en pacientes con deshidratación, insuficiencia cardíaca o sepsis, por lo que la combinación de IECA o ARA II con antiinflamatorios en estos casos debe también tomarse en consideración.

3- Las prostaglandinas mantienen la dilatación de la arteriola pre-glomerular, que promueve el flujo de sangre a través del glomérulo. Los antiinflamatorios (tanto los tradicionales como los coxibs), constriñen el flujo de sangre en el glomérulo a través de la arteriola aferente, mediante la inhibición de estas prostaglandinas.

 

  

 

Por ello, teniendo en cuenta el uso extendido de AINE en la población, en pacientes en tratamiento con IECA o ARA II y diurético se deben extremar las precauciones en la elección del tratamiento analgésico.

 

  

 

Se debería evitar el uso de esta asociación triple siempre que sea posible y de lo contrario, se recomienda monitorizar estrechamente los niveles de creatinina y de potasio, especialmente durante el primer mes de tratamiento. (Según un estudio de cohortes diseñado al efecto, en sólo el 10,7% de los pacientes con esta triple asociación se suele monitorizar la creatinina sérica y potasio).

 

  

 

Respecto a estas recomendaciones, enlazamos lo publicado por la Agencia Australiana de Seguridad de medicamentos ADRAC en 2003 y 2006. Terminamos con un resumen de un interesante trabajo en dónde se estudió la mortalidad y costes asociados al fracaso renal agudo (FRA) extrahospitalario, secundario a la combinación triple whammy. Durante 14 meses, detectaron 85 ingresos extrahospitalarios por FRA debidos a la combinación de estos fármacos, de los cuales 3 de ellos finalizaron en éxitus atribuidos directamente al FRA.  El coste de estos ingresos ascendía a 187.049 euros /año.

 

Grandes superproducciones y su evidencia incompleta: a propósito del dabigatran

El Brithis Medical Journal ha publicado varios artículos de investigación sobre grandes superproducciones de la farmacoterapia cardiovascular, entre ellos el dabigatrán. Como dice en su editorial, el BMJ reconoce el valor terapéutico de este medicamento, pero piensa que se ha enfatizado mucha más en la fe de médicos y pacientes, dando mucho bombo promocional dejando de lado la transparencia.

El dabigatrán fue el primero de los nuevos anticoagulantes orales con licencia para prevenir el accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de EE.UU. en 2010 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) un año después.
 
La única ventaja para prescribir este anticoagulante, según dijo su fabricante Boehringer Ingelheim, es que no necesita ningún seguimiento, a diferencia de la warfarina. Una vez en el mercado, dabigatrán demostró ser un éxito financiero rápido, con una facturación mundial de más de $1bn en abril de 2012. Pero, a la vez que las ventas se disparaban, crecían las preocupaciones acerca de los informes de hemorragias fatales que empezaban a surgir.

Como Deborah Cohen revela en su artículo de investigación, la compañía ha retenido importantes datos que muestran que la monitorización de las concentraciones plasmáticas del fármaco y el ajuste de la dosis podrían mejorar la seguridad del paciente.

 
En cambio, la estrategia comercial de Boehringer Ingelheim fue enfatizar el mensaje SIN SUPERVISIÓN. No hay necesidad de análisis de sangre periódicamente para ver si el nivel de anticoagulación sanguínea está en el rango correcto”, presumían en uno de sus anuncios publicitado en Estados Unidos.

Documentos de la empresa
revelados en el curso de un litigio en EE.UU. sobre dabigatrán muestran que con un control adecuado y el cambio de la dosis cuando sea necesario dependiendo de ese control, las hemorragias mayores se podrían reducir en un 30-40% en comparación con la warfarina bien controlada. Pero, como Cohen descubrió, ni los médicos ni las agencias del medicamento han sido alguna vez conscientes de estos datos. Actualmente, en lugar de ello, las directrices actuales recomiendan la nueva generación de anticoagulantes orales en parte debido a que no requieren monitorización.

En un artículo de análisis que acompaña, Thomas Moore,
científico senior del Instituto para la seguridad de los medicamentos en EE.UU., dice que la reducción de la hemorragia merece ser clasificado como un problema de seguridad de los pacientes de primer orden“. Y otro de los problemas, como señalan Rita Redberg y Blake Charlton en otro editorial, es queel dabigatrán se benefició de los programas de la FDA para estimular la innovación, y esto también contribuyó a que se realizara una evaluación menos robusta de beneficios y riesgos“.

Terminan comentando que la sociedad debe tener en cuenta las ventajas y desventajas de la aprobación acelerada de medicamentos en términos de garantía de eficacia y seguridad. Es necesario un proceso más transparente en la recopilación de datos y una revisión más a fondo de la información clínica disponible, sin tener que llegar al extremo de obtenerla a base de litigios y citaciones.


Sin duda, la sociedad se beneficia cuando existe una vía rápida para obtener nuevos tratamientos, sobre todo en las enfermedades que no tienen tratamientos alternativos. Sin embargo, como estamos aprendiendo del dabigatrán, un mayor rigor metodológico antes de la aprobación administrativa y una vigilancia post-comercialización cuidadosa y accesible podrían proporcionar una mejor atención al paciente y permitirnos reconocer cuando un tratamiento es realmente novedoso.

Profilaxis antibiótica continua en infecciones recurrentes de tracto urinario

Las infecciones recurrentes suelen ser motivo de consulta frecuente en atención primaria. Suelen producirse por reinfecciones (distinta cepa, en el 80% de los casos), o recidivas (misma cepa, 20%). En el caso de las reinfecciones, suelen aparecer con más de dos semanas tras la primera infección y se suelen asociar a las relaciones sexuales, a una patología uroginecológica subyacente o  en mujer postmenopáusica, a déficit estrogénico.
 
Los consejos clásicos de orinar con frecuencia, el realizar una micción postcoital y los hábitos higiénicos a menudo fracasan, pero pueden ser útiles en determinados episodios aislados, por ello se siguen recomendando.
 
Según la guía de cistitis no complicada en la mujer de la Sociedad Española de Urología 2013, y la Guía de la Asociación Europea de Urología 2014 :
 
 
          Cuando sean <3 reinfecciones al año, se debería considerar el tratamiento aislado de cada uno de los episodios, valorando el autotratamiento. Se recomiendan pautas cortas del mismo antibiótico que se utilizaría para tratar infecciones urinarias esporádicas.
 
           Si son reinfecciones frecuentes (>3 al año)
 
      o        En caso de asociarse a relaciones sexuales se recomienda dar tratamiento antibiótico profiláctico postcoital. Sólo si la actividad sexual es muy intensa se podría plantear la profilaxis antibiótica continua en lugar de postcoital.
 
      o        En caso de mujer postmenopáusica en la que se asocie falta de estrógenos: aplicar estrógenos tópicos vaginales.
 
      o        Si hay anomalía urológica, se valora si es o no corregible. En caso de no ser corregible, solo se valoraría la profilaxis antibiótica continua cuando fuesen sintomáticas las infecciones.
 
      o        Sólo se considerará tratamiento profiláctico continuo o postcoital cuando las recomendaciones clásicas de prevención y los tratamientos no antibióticos no funcionen. 
 
Si se decide instaurar profilaxis con tratamiento antibiótico continuo, hay que instaurarlo una vez confirmada la erradicación del microorganismo causante de la infección en curso, mediante urocultivo 1-2 semanas tras finalizar el tratamiento antibiótico erradicador. Según una revisión  Cochrane del 2007  la profilaxis continua con antibióticos durante 6 a 12 meses reduce la tasa de Infecciones Urinarias (ITU) durante la profilaxis en comparación con placebo pero, como cabría esperar, se expone a más eventos adversos al grupo tratado con antibióticos (candidiasis vaginal y oral, síntomas gastrointestinales) vs placebo.

La duración recomendada es de 6 a 12 meses. Si al finalizar la profilaxis, reaparece una infección (suele reaparecer en un 20-30% de los casos), las guías proponen reinstaurar la profilaxis durante más tiempo (1-2 años).
 
La selección del antibiótico se realizará según susceptibilidad del microorganismo aislado en el cultivo, historial de alergias del paciente y daño colateral de los antibióticos. Por ello no se recomienda utilizar fluorquinolonas orales ni cefalosporinas
 
No debe usarse la nitrofurantoína 50mg/día durante 6-12 meses al acostarse como profilaxis de larga duración dados los efectos adversos graves pulmonares y hepáticos descritos
 
Por su comodidad y eficacia, se recomienda fosfomicina-trometanol 3 gr cada 10 días.  (El estudio que sustenta esta pauta es un ensayo clínico del 2005, con 317 mujeres en el que comparado con placebo, se establece profilaxis durante 6 meses. Outcome: tiempo en el que aparece la primera recurrencia tras cese de profilaxis. Fue significativamente mayor entre las tratadas con fosfomicina (38 días), frente al grupo placebo (6 días). La frecuencia de efectos adversos no fue diferente entre los dos grupos.) 
 
Otras opciones en nuestro medio: cotrimoxazol 40/200mg al día (equivale a medio comprimido de la presentación de 80/400, o dos comprimidos de la presentación de 20/100 pediátrica)
 
Esto es lo que dicen las Guías.
 
Lo que destaca la revisión publicada en la revista Prescrire Int de febrero de 2014, nos resulta interesante, y por eso lo resaltamos: “La cantidad de fosfomicina-trometanol que se consumiría en 6 meses siguiendo la pauta profiláctica contínua de 3gr cada 10 días, equivaldría a tratar 18 episodios agudos de cistitis durante ese periodo”. 
 
Según Prescrire, en la práctica diaria hay que encontrar un compromiso entre las recurrencias, y la exposición a los antibióticos. El uso continuado de antibióticos como profilaxis favorece el desarrollo de resistencias bacterianas, y expone a unos efectos adversos que como cualquier fármaco, los antibióticos también pueden producir.
 
Sugieren que la estrategia más sensata sería tratar cada uno de los episodios tan pronto como los signos y síntomas clínicos aparezcan, posibilitando el autotratamiento de la paciente. Textualmente: “Es mejor facilitar el acceso al tratamiento para cada episodio, y entrenar a la paciente en cuando y cómo tomarlo, que prescribir profilaxis antibiótica de forma continua, aunque sea a dosis bajas. Los casos en los que la frecuencia de recurrencias es tal que imperaría la profilaxis continua son raros. En tal caso, se podría ofertar fosfomicina trometanol a intervalos regulares o como profilaxis postcoital, pero no hay consenso en cuanto al tratamiento óptimo. Ninguna opción es completamente satisfactoria. De ahí la importancia de debatir con la paciente los beneficios y los riesgos”.
 

La prescripción de la ezetimiba no se sustenta en la evidencia

 
 
 
 
 
Un articulo publicado esta semana en JAMA en la sección Medical News and Perspectives, sugiere que la prescripción de ezetimiba no se ajusta a la evidencia actual.
 
 
La FDA aprobó el uso del fármaco en 2002 en base a una variable subrogada en la prevención de la enfermedad cardiovascular, el descenso en los niveles de colesterol-LDL.
 
El artículo señala que los médicos de EE.UU. y Canadá continúan prescribiendo ezetimiba incluso después de la publicación en 2008 del estudio ENHANCE.
 
El estudio ENHANCE fue diseñado para mostrar que la combinación de ezetimiba y simvastatina podría reducir la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar, utilizando otra variable subrogada: cambio en el grosor de las capas media e intima de la arteria carótida. 
 
No se pudo demostrar una reducción de la progresión de la aterosclerosis a pesar de disminuir los niveles de colesterol-LDL y de proteína C reactiva.

Tras la publicación, se dijo que con el estudio incrementaba la incertidumbre del valor clínico del fármaco y que su uso debería ser relegado a la última opción para los pacientes con hipercolesterolemia, e incluso en estos casos sería razonable esperar a tener más información antes de considerarlo.
 
A la vista de los datos publicados en el American Heart Journal sobre el impacto del ENHANCE en el uso de ezetimiba, la práctica clínica ha cambiado algo en EE.UU. y no lo ha hecho en Canadá.
 
En EE.UU. las prescripciones de ezetimiba pasaron de 6 a 1082 por 100.000 habitantes desde su aprobación hasta enero de 2008 (fecha de publicación del ENHANCE) y disminuyeron un 47% hasta 572 prescripciones por 100.000 habitantes en diciembre de 2009. En Canadá las prescripciones han pasado de 2 a 495 prescripciones por 100.000 habitantes desde su aprobación hasta diciembre de 2009, sin cambios tras la publicación del ENHANCE. Los gastos en EE.UU. ascendieron a 2,24 mil millones dólares en 2009, a pesar del descenso de prescripciones.
 
¿Y en España, los resultados del ENHANCE han modificado la práctica clínica? A tenor del informe publicado este año sobre Utilización de medicamentos hipolipemiantes del Observatorio de Uso Medicamentos de la AEMPS, no. El uso de ezetimiba ha pasado de 0,26 DHD el primer año de aprobación a 2,98 en el año 2008 y a 3,44 DHD en el año 2012.

La ADA pide una evaluación independiente de las terapias basadas en la incretina


 
La Asociación de Diabetes Americana (ADA) ha solicitado a las compañías farmacéuticas involucradas en el desarrollo y comercialización de medicamentos basados en la incretina, que pongan a disposición de una revisión independiente los datos disponibles de sus productos a nivel de paciente, que podría resolver la cuestión de si estas terapias contribuyen al desarrollo de pancreatitis o cáncer de páncreas.
 
La ADA se propone lanzar una convocatoria de candidaturas para organizaciones académicas y de investigación capaces de integrar grandes bases de datos experimentales para analizar de forma independiente los datos clínicos y patológicos disponibles.
 
Publicaciones recientes han intensificado la polémica en torno a este asunto. Tras los artículos de Diabetes Care ya comentados en este blog, esta semana se han publicado en BMJ dos artículos (1-Deborah Cohen; 2-Halfdanarson TR and Pannala R) y dos editoriales (Ed1- Edwin Gale y Ed2- Victor M Montori), además de un interesante programa emitido en Canal 4 de Reino Unido sobre “Las dietas, los fármacos y la diabetes”.
 
El contenido del documental, solo está disponible para UK, pero por lo leído en Medscape se intuye muy interesante.
 
La investigación comienza relatando la historia de cómo la preocupación por la pancreatitis y cáncer de páncreas comenzaron a surgir entre la comunidad científica con respecto a una nueva clase de medicamentos para la diabetes tipo 2, los agonistas del péptido glucagón-1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP-4). Las anomalías se observaron por primera vez en el páncreas de las ratas tratadas con la sitagliptina inhibidor DPP-4 (Januvia, Merck), por Peter Butler, de la Universidad de California, Los Ángeles, trabajo que posteriormente publicó en 2009. El Dr. Butler más tarde encontró cambios anormales, incluyendo lesiones precancerosas en el páncreas de ocho donantes de órganos que toman fármacos GLP-1 basados ​​en comparación con los pacientes que toman otros otros medicamentos antidiabéticos.
 
BMJ y Channel 4 Reportajes han revisado miles de páginas de documentos normativos obtenidos bajo la Ley de Libertad de Información y descubierto datos que apuntan a “efectos pancreáticos proliferativos o inflamatorios no deseadas” de estos medicamentos que no han sido publicadas.

Además, a pesar de los informes publicados que indicaban preocupaciones, las empresas farmacéuticas no han realizado algunos estudios de seguridad críticos, ni los reguladores les han solicitado. El acceso a los datos en bruto que podrían ayudar a resolver las dudas sobre la seguridad de estos fármacos, ha sido negado.
 
También se contempla en el documental con preocupación el hecho de que la Dra. Cohen logre adquirir liraglutida para la pérdida de peso, un uso sin indicación autorizada (off-label). 
 
Según la Dra Cohen, estos medicamentos son utilizados por cientos de miles o millones de pacientes y si la seguridad no ha sido estudiada adecuadamente, entonces hay gran cantidad de personas en riesgo de sufrir efectos secundarios muy graves.
 
En aras a tranquilizar, Diabetes UK insta a la calma y no recomienda ningún cambio en el uso de medicamentos de GLP-1 y de inhibidores de la DDP-4 en los pacientes con DM tipo 2, en espera de los resultados de la investigación de la EMA.
 

Actuación de agencias reguladoras en la comunicación de riesgos: ¿que hacer con la interacción clopidogrel-IBP?

Desde que la AEMPS publicara en el año 2009 una nota informativa advirtiendo de la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones, ha planeado sobre el profesional sanitario la duda sobre qué hacer en la práctica clínica diaria con la utilización de uno de los grupos terapéuticos más prescritos (IBP) en los pacientes tratados con clopidogrel.
 
Posteriormente, ya comentamos en Hemos Leído que los datos del estudio COGENT no confirmaban dicha interacción, y sí se observaba una reducción de los efectos adversos gastrointestinales cuando se administraban conjuntamente ambos fármacos.
 
La última revisión sobre este tema, lo hemos encontrado en las XII Jornadas de Farmacovigilancia, donde Luis Carlos Saiz Fernández, Coordinador de Investigación en Farmacoterapia del Servicio de Prestaciones Farmacéuticas del Servicio Navarro de Salud, analizó la actuación de las agencias reguladores en la comunicación a los profesionales sanitarios de los potenciales riesgos sobre la salud de los medicamentos e ilustró la necesidad de transparencia y equilibrio analizando el caso de la interacción clopidogrel-IBP.
 
Quien mejor que el propio autor para contarlo a través del siguiente video (5,31minutos esclarecedores):    
 

 
En el resumen de la comunicación, se pueden leer las siguientes
CONCLUSIONES/RECOMENDACIONES 
 
– En beneficio del paciente se requiere que las autoridades sanitarias sean más explícitas al fundamentar sus posicionamientos y faciliten con transparencia el dossier completo de sus evaluaciones.
  
 
– Un paciente con alto riesgo de hemorragia precisa de IBP como protección gástrica. La debilidad de los argumentos al diferenciar negativamente a Omeprazol/Esomeprazol en este caso de interacción invita a una urgente reflexión.
 

Reducción del colesterol con anticuerpos anti-PCSK9 en pacientes intolerantes a estatinas

Las estatinas son uno de los grupos farmacológicos más ampliamente utilizado en todo el mundo y habitualmente bien tolerado. Asociadas a la dosis y su potencia se describen una variedad de afectaciones musculares tales como las mialgias, miositis, rabdomiolosis o el aumento de las enzimas musculares (CK), que comprometen la adherencia al tratamiento y que han supuesto la retirada de alguna de ellas. La incidencia de esta miotoxicidad según varios estudios observacionales, está entre el 5-20%, por lo que en todo el mundo habrían aproximadamente 1,5 millones de personas afectadas por este tipo de reacción adversa.

Habitualmente, cuando un paciente tiene alguno de estos síntomas o sus CK son elevadas, se modifica la dosis del tratamiento, se espacia la cadencia o se alterna de estatina. En los casos más acusados  o cuando CK superan 10 veces el límite superior, se suspende la estatina cambiando a otro fármaco reductor de lípidos como la ezetimiba, o quelantes de sales biliares como la colestiramina.

Con el sugerente título “Si te duelen los músculos, pravastatina o lovastatina”, resumen en 3clics una revisión publicada en PLOS ONE de este pasado agosto, en la que se recopilan y analizan todas las notificaciones de reacciones adversas de la FDA de estatinas relacionadas con afectación muscular y de los tendones. Según los casos americanos notificados durante 2005-2011, el ratio de riesgo relativo para rosuvastatina fue consistentemente más alto que para otras estatinas. Atorvastatina y simvastatina se mostraron con riesgos intermedios, mientras que pravastatina y lovastatina aparentaban tener los ratios de riesgo más bajos. Pese a los sesgos que este tipo de estudios pueden conllevar y que los propios autores detallan en la discusión, la potencia relativa parece relacionarse con el riesgo de efecto adverso muscular, con la excepción de la fluvastatina que pese a ser la menos potente, tiene un riesgo del 74% comparado con rosuvastatina.

Recientemente se ha publicado en el European Journal of Internal Medicine una revisión sobre la miotoxicidad inducida por estatinas. En esta revisión, repasan la epidemiología, manifestaciones clínicas, fisiopatología, así como el diagnóstico y el manejo de dicha miotoxicidad. Resumimos los factores de riesgo que podrían inducirla cuando utilizamos estatinas en la siguiente tabla:

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Y dicho esto… parece que las compañías farmacéuticas ya búscan nuevas dianas terapéuticas. Nos referimos a los anticuerpos monoclonales humanos anti-PCSK9 (proproteína sérica convertasa subtilisin/hexin tipo 9).

La PCSK9 se une a los receptores de LDL degradándolos de manera que quedan pocos disponibles en los hepatocitos para eliminar el exceso de LDL-c de la sangre. El mecanismo de acción de estos anticuerpos monoclonales sería que, al bloquear las PCSK9, se incrementaría el número de receptores libres de LDL que pueden unirse al LDL circulante, disminuyéndose así los niveles de colesterol en sangre.

Recientemente se ha publicado los resultados de un ensayo en fase 2, el  Ensayo GAUSS descrito en JAMA, en donde valoran el efecto del anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 en los niveles de LDLc de pacientes con intolerancia a estatinas por reacciones de miotoxicidad.

Es un estudio de 12 semanas de duración de Amgen, en dónde el Ac monoclonal anti- PCSK9 denominado AMG145, se ensaya controlado con placebo y ezetimiba. Se seleccionan 236 pacientes de los cuales se randomizan 160 en cinco grupos diferentes. Grupo 1: 280 mg de AMG145, grupo 2: 350 mg de AMG145, grupo 3: 420 mg de AMG145, grupo 4: 420 mg AMG145 + 10 mg/día ezetimiba, y grupo 5: placebo + 10 mg/día ezetimiba. El AMG145 y el placebo lo administran vía subcutánea cada 4 semanas.

Como resultado primario midieron la disminución en los niveles basales de LDL-c a las 12 semanas, resultando de -67, -70, -90, -110 y -14 mg/dL en cada grupo, respectivamente. También incluyeron medidas de seguridad y tolerabilidad a las diferentes dosis del AMG145 sólo o combinado con ezetimiba, encontrando 4 RAM graves con AMG145: enfermedad arterio-coronaria, pancreatitis aguda, fractura de cadera y síncope, y siendo la mialgia la RAM más frecuente.

Concluyen: el Ac monoclonal anti-PCSK9 administrado vía subcutánea reduce significativamente los niveles de LDLc, y se asocia a una tolerabilidad a corto plazo.

Hemos leído varias publicaciones recientes sobre estos anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 :  sólo o combinado con estatinas para pacientes con hipercolesterolemia primaria ( publicado en el NEJM un ensayo en fase 2 patrocinado por Sanofi) , y en  Ensayo RUTHERFORD publicado en Circulation, también de Amgen para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Esperaremos a los estudios en fase III y seguiremos informando.

Ictus y el coste de los nuevos anticoagulantes para FA

El ictus es una de las principales causas de muerte y de discapacidad adquirida. Los pacientes que han padecido un ictus, presentan un riesgo elevado de sufrir episodios vasculares posteriores (nuevo ictus, infarto de miocardio y muerte de origen vascular). Entre un 30-43% de los pacientes sufrirán un nuevo ictus en los siguientes cinco años, siendo el riesgo máximo durante el primer mes.  
 
Se estima que con un tratamiento integral que incluya modificaciones en el estilo y hábitos de vida (ejercicio regular, dejar de fumar, control del peso), tratamiento farmacológico y una adecuada identificación de la patogénesis encaminada a detectar causas cardiacas o vasculares, se podrían evitar al menos el 80% de los nuevos episodios. 
 
 
 
New England Journal of Medicine publica una revisión de la prevención secundaria del ictus isquémico, haciendo especial hincapié en la disminución de la presión arterial, del nivel de colesterol y la terapia antiagregante, excepto en pacientes en los que esté indicada la terapia anticoagulante.
 
La presión  arterial es el factor de riesgo modificable más importante para la prevención del ictus tanto primario como secundario. Que los beneficios observados sean mayores para algún grupo de fármacos antihipertensivos respecto a otros o sea debido al propio efecto antihipertensivo continúa siendo una cuestión controvertida, aunque mucha de la evidencia parece apoyar esta última idea. 
 
La disminución de los niveles de colesterol se ha mostrado eficaz en la prevención secundaria del ictus isquémico. Las directrices recomiendan como prevención secundaria tratamiento para pacientes con un nivel de LDL colesterol de 100 mg/dl o superior, con el objetivo de disminución del 50% o conseguir un LDL de 70 mg/dl.  
 
A menos que la anticoagulación esté indicada, los pacientes deben recibir tratamiento antiagregante como prevención secundaria. Se considera adecuado el tratamiento con aspirina sola, clopidogrel o dipiridamol más aspirina. A largo plazo no se aconseja el uso de aspirina más clopidogrel, al no mostrarse un mayor beneficio y sí un mayor riesgo de hemorragia. El ensayo clínico piloto FASTER, sugiere posibles beneficios en el uso combinado de aspirina más clopidogrel durante los primeros 90 días tras un ataque isquémico transitorio. Sin embargo, la potencia de dicho ensayo clínico era escasa, motivo por el que actualmente existe un ensayo clínico (POINT) en marcha con dicha hipótesis.  
  
Y por último, para la fibrilación auricular, responsable del 15% de los ictus isquémicos, la terapia anticoagulante ha sido, en las últimas décadas, el tratamiento de elección en la prevención del ictus.
 
El artículo del NEJM postula que las nuevas estrategias anticoagulantes – entre las cuales hay fármacos que no requieren monitorización – podrían reemplazar a la warfarina en muchos casos, pero que actualmente son tratamientos más costosos. Se mencionan los resultados obtenidos con dabigatran, ribaroxaban y apixaban en comparación a warfarina en los ensayos clínicos RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE respectivamente.  
 
El Grupo GENESIS-SEFH ha publicado recientemente una exhaustiva revisión de toda la evidencia sobre los nuevos anticoagulantes en FA. Como el único “pero” que estipula el artículo del NEJM es el coste de la terapia, vamos a destacar de este documento la estimación del impacto económico sobre la prescripción en Atención Primaria que supondría cambiar sistemáticamente el tratamiento de los AVK (warfarina o acenocumarol) por los nuevos anticoagulantes, partiendo de la base de que el número de pacientes anticoagulados por FA en España es de 7 por cada 1.000 habitantes. 
 

 
Por ejemplo, en el Escenario 3 (solo el 10 % de los pacientes con FA son candidatos a un nuevo anticoagulante), el impacto económico anual de la incorporación de los nuevos anticoagulantes en una población de 1.000.000 de habitantes sería del orden de 300.000 a 600.000 € anuales y obtendríamos un beneficio de entre 2 y 4 ictus o embolismos sistémicos evitados/año. 
 
La adecuada selección
de los pacientes es el elemento clave en la relación coste efectividad de la utilización de estos nuevos anticoagulantes, en la actual situación precaria española: 
 
No cambiar de fármaco anticoagulante a los pacientes que actualmente están bien controlados con acenocumarol o warfarina y que presentan un INR en niveles adecuados por encima del 65% del tiempo de tratamiento.  
 
– Pacientes mal controlados con acenocumarol o warfarina: 
 
      o       Identificar la causa y mejorar su seguimiento asistencial. Si la causa del control inadecuado es la falta de adherencia terapéutica, no es de esperar que el cambio a los nuevos anticoagulantes mejore el tratamiento (no cambiar; plantear acciones para mejorar adherencia terapéutica). 
 
      o       Considerar los nuevos anticoagulantes como una alternativa terapéutica sólo en pacientes en los que esté contraindicado el acenocumarol o la warfarina, que no pueden seguir la monitorización requerida del INR, o en los que el control es pobre a pesar de todos los esfuerzos.
 
– Considerar las precauciones en pacientes con función renal disminuida, riesgo coronario y de hemorragia gastrointestinal, e interacciones específicas.
 
La decisión debe ser debatida entre el médico y el paciente. Ustedes mismos