La evidencia actual no avala el uso de terapias con progestágenos para la caquexia no cancerosa

Una revisión sistemática publicada en BMJ Supportive & palliative Care publicada en el número de septiembre, ha revisado la evidencia disponible de los tratamientos con progestágenos (megestrol acetato y medroxiprogesterona acetato) en la caquexia no cancerosa.

 La revisión incluye 18 estudios y un total de 916 pacientes con VIH/SIDA, enfermedad renal terminal, EPOC y caquexia geriátrica.

 Comparada la terapia con megestrol (800mg/dia)  frente a placebo, no mostró un cambio en el peso significativo (media de la diferencia 1.56; IC95% -0.36 a 3.52, p=0.12).

 Para los autores, existe una falta de evidencia para demostrar que las terapias con progestágenos analizadas provocan aumento de peso nutricionalmente significativo en pacientes con caquexia no cancerosa; y por lo tanto, su uso clínico de rutina no se puede recomendar.

 Hallan un pequeño aumento en la masa corporal magra (LBM), pero señalan que es poco probable que sea de magnitud significativa frente al placebo. En los ensayos no se recogieron resultados sobre la fuerza muscular.

 Su impacto en los síntomas como el apetito y la calidad de vida (HRQOL) sin embargo, es en general positivo (aunque la evidencia es de baja calidad).

 Aunque en esta revisión no se encontró evidencia de aumento de la mortalidad en pacientes que reciben terapia con progestágenos; sin embargo, señalan que en revisiones más grandes incluyendo otros tipos de pacientes, han mostrado aumento de las tasas de mortalidad, posiblemente debido al aumento del riesgo de tromboembolismo venoso. La retención de líquidos es un efecto secundario común reportado y puede contribuir, en algunos, al aumento de peso observado.

 Por todo ello concluyen que la evidencia actual no avala el uso de terapias con progestágenos para la caquexia no cancerosa. Sin embargo, analizando caso por caso, podría tener un papel limitado como estimulante del apetito en un contexto paliativo,

La Sociedad Americana de Geriatría (Criterios Beers) en 2015 recomienda evitar el megestrol en ancianos por sus mínimos efectos en el peso y por los incrementos del riesgo de eventos trombóticos y posibles muertes en personas mayores.

 Una revisión Cochrane, de 2013, de megestrol acetato para el síndrome anorexia-caquexia,  incluye también pacientes con cáncer, muestra que el acetato de megestrol mejora el apetito y tiene un pequeño efecto sobre el aumento de peso; no mejora la calidad de vida; y los efectos secundarios son más frecuentes. Se asocia con un mayor riesgo de coágulos sanguíneos, retención de líquidos y muerte.

 Se han descrito eventos adversos graves relacionados con la actividad glucocorticoide como el síndrome de Cushing, diabetes o la insuficiencia suprarrenal.

Un artículo publicado en Endocrinol Nutr. 2015 Dec;62(10):515-6, advierte que la insuficiencia suprarrenal parece ser una complicación frecuente, que podría estar infradiagnosticada entre estos pacientes ya que en ocasiones los síntomas del déficit de cortisol pueden confundirse con los de la caquexia (cansancio, náuseas, malestar gastrointestinal, etc.).

 En España Borea® y Megefren® están indicados en adultos para el tratamiento paliativo del cáncer avanzado de mama o endometrio y para el tratamiento del síndrome de caquexia-anorexia asociada a neoplasia avanzada.

Marchando una de antibióticos

bacterias2

Los estamos utilizando mal. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios nos alerta en este estupendo video que para el 2050 se preveen 40.000 muertes anuales en España debidas a infecciones bacterianas que antes eran fácilmente curables. Las bacterias nos están ganando la batalla, pero tú, yo, y todos tenemos algo que aportar.

bacterias3Y aquí va nuestro granito de arena al Plan Nacional frente a la Resistencia a Antibióticos. Desgranamos la revisión de efectividad comparada que la Agency Healthcare Research and Quality (AHRQ) publica en enero de 2016, sobre “cómo mejorar la prescripción antibiótica en infecciones agudas no complicadas del tracto respiratorio”, para las cuales los antibióticos no estarían indicados.

Se trata de una extensa revisión que selecciona y analiza 133 estudios (88 ensayos clínicos, 40 estudios observacionales y 5 revisiones sistemáticas) publicados hasta principios de 2015, en las que se abordan intervenciones educativas, campañas en los medios de comunicación, intervenciones clínicas, estrategias enfocadas a un determinado nivel asistencial (como recordatorios, auditorias clínicas y feedback, incentivos o revisiones por farmacéuticos) o intervenciones multifactoriales. Clasifican la mayoría de los estudios de una calidad modesta, y sólo incluyen trabajos publicados en ingles.

Se identifican las intervenciones con evidencia sobre la reducción de resistencias a antibióticos para mejorar la prescripción de los mismos de acuerdo a las guías, y las intervenciones que disminuyen la prescripción de antibióticos sin causar complicaciones médicas o insatisfacción en los pacientes. Miden también la calidad de los estudios y la fuerza de la evidencia, y los resultados son:

1.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos y con evidencia de no incrementar las consecuencias adversas (estas son las intervenciones que resaltan deberían aplicarse)

tabla1 resistencias

2.- Intervenciones con evidencia de mejorar o reducir la prescripción de antibióticos pero con evidencia nula, insuficiente o variable respecto a las consecuencias adversas (estas intervenciones los autores consideran que requieren más investigación para aclarar el efecto de las mismas)

tabla2 resistencias

Otras intervenciones que mejoran la prescripción antibiótica pero tienen efectos variables respecto a las consecuencias asociadas a su uso, son la prescripción diferida de antibióticos, el uso de proteína C reactiva, el entrenamiento en entrevista clínica y la combinación del entrenamiento en entrevista clínica más uso de proteína C reactiva. Los autores consideran sopesar el uso de estas intervenciones según la situación clínica, económica y preferencias del paciente a la hora de aplicarlas.

3.- Intervenciones con evidencia de que no producen ningún efecto de mejora en la prescripción de antibióticos. Estas son:

  • Educación sanitaria enfocada a los padres de niños menores de 2 años con otitis media aguda.
  • Uso de tests de influenza en los puntos de atención en niños.
  • Uso de timpanometría en los puntos de atención en niños.
  • Formación a médicos combinada con auditoría y feedback.

4.- Intervenciones con evidencia de que producen un efecto negativo en la prescripción de antibióticos.

El uso en niños del algoritmo de procalcitonina para adultos se ha visto que incrementa la prescripción de antibióticos y los efectos adversos.

Conclusiones

Las intervenciones con mejores evidencias dirigen hacia promover intervenciones educativas especificas dirigidas a padres/pacientes y clínicos, el uso de procalcitonina en adultos y los sistemas electrónicos de soporte en la toma de decisiones, para así reducir la prescripción antibiótica en infecciones agudas del tracto respiratorio sin causar consecuencias adversas.

Otras intervenciones también reducen la prescripción, pero la evidencia respecto a las consecuencias adversas asociadas es inexistente, insuficiente, o muy variable entre los trabajos publicados.

Los futuros estudios deberían considerar el uso de intervenciones complejas, con mejores medidas de evaluación en cuanto a efecto sobre las resistencias bacterianas, el concepto de “prescripción apropiada” y las consecuencias adversas asociadas (como hospitalizaciones). También deberían considerar la sostenibilidad, el uso de los recursos o el posible efecto modificador de diferentes factores (influencia estacional, las diferentes infecciones agudas del tracto respiratorio que se midan, la metodología empleada en considerar “prescripción apropiada”, etc).

———————————————————————————————————————

Dado que esta revisión se quedó con lo publicado previo a principios de 2015, consideramos interesante citar el trabajo publicado este enero de 2016 en la revista JAMA Internal Medicine por médicos de nuestra Atención Primaria española, en relación a la prescripción diferida de antibióticos para infecciones agudas del tracto respiratorio. Se trata del primer ensayo clínico que compara directamente la prescripción diferida con la prescripción inmediata fuera del ámbito anglosajón, mediante 4 estrategias.

estrategiasSe observó una ligera mayor carga y duración de los síntomas en los grupos en los que se aplicó la prescripción diferida, aunque las diferencias fueron clínicamente poco relevantes. Como resultados secundarios se midió el uso de antibióticos (disminuyó notablemente el consumo de los mismos en las ramas de prescripción diferida o no prescripción), la satisfacción de los pacientes (similar en todos los grupos) y la creencia sobre la efectividad de los antibióticos (menor en los grupos de prescripción diferida o no prescripción de antibióticos). No encontraron diferencias entre las distintas estrategias en cuanto a complicaciones, efectos adversos ni necesidad de visitas adicionales no programadas.

Los autores publican unas diapositivas (realizadas por ellos) para que el estudio pueda difundirse en sesiones clínicas de los diferentes centros de salud españoles con licencia Creative Commons.

Ahora, tú tienes algo que aportar.

Únete al PLAN!

Preguntas sin respuesta clínica en la gestión del riesgo cardiometabólico en ancianos

En España entre 1992 y 2012, la esperanza de vida de los hombres ha pasado de 73,9 a 79,4 años y la de las mujeres de 81,2 a 85,1 años, según tablas de mortalidad del Instituto Nacional de Estadística (INE).  

A pesar del progresivo incremento de la esperanza de vida, y de la relación existente entre el envejecimiento, la multimorbilidad y el incremento en la utilización de recursos sanitarios, las guías de práctica clínica actuales sobre riesgo cardiometabólico no son aplicadas adecuadamente a los pacientes ancianos con pluripatología. 

Para despejar ciertas dudas, en relación con el manejo de la dislipemia, diabetes, obesidad y nutrición, hipertensión arterial y terapia antitrombótica en la población anciana, la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) ha publicado en BMC Cardiovascular Disorders el trabajo realizado por un panel de 59 expertos de esta sociedad, con el objetivo de analizar varias cuestiones relacionadas con el manejo del riesgo cardiometabólico en los pacientes ancianos. 

DISLIPEMIAS 

  1. ¿Son las ecuaciones de riesgo cardiovascular útiles para estimar el riesgo cardiovascular en la población anciana española? 

La tabla SCORE calibrada para España establece una edad límite de 65 años, de forma que los pacientes mayores de 65 años son asignados a este grupo de edad, incluso asumiendo que su riesgo podría estar subestimado. Por otra parte, las tablas de Framingham adaptadas no son adecuadas para predecir eventos cardiovasculares en sujetos mayores de 80 años. 

El panel de expertos indica que es necesario desarrollar urgentemente tablas de riesgo nacionales que puedan ser aplicadas en todos los grupos de edad, pero mientras tanto, recomienda utilizar las tablas de riesgo disponibles, sabiendo que existe un riesgo de subestimar el riesgo real. 

  1. ¿Deberían ser considerados todos los ancianos como población de alto riesgo? 

Aunque la edad es un factor aceptado de riesgo cardiovascular independiente, los ancianos no deben ser incluidos en la categoría de riesgo alto sólo por su edad. Se debe evaluar el riesgo cardiovascular de forma individual en todos los grupos de edad. 

  1. ¿Son las estatinas útiles en la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares en los ancianos? 

Según un metanálisis publicado recientemente, en sujetos mayores de 65 años sin enfermedad cardiovascular establecida, las estatinas reducen significativamente la incidencia de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular (ACV), aunque la supervivencia no se prolongó de forma significativa. En este metanálisis, no se dio información sobre los pacientes mayores de 80 años, y el NNT fue relativamente alto (83 para infarto de miocardio y 142 para ACV). 

El grupo de expertos concluyó que el uso de estatinas en prevención primaria podría ser beneficioso, aunque después de considerar la evidencia y la relación coste/beneficio, las recomiendan exclusivamente a los pacientes de alto riesgo con buen estado de salud. 

  1. ¿Son las estatinas útiles en la prevención secundaria de las  enfermedades cardiovasculares en los ancianos? 

La evidencia es clara; el tratamiento con estatinas debe ser considerado tanto en pacientes jóvenes como en ancianos con enfermedad cardiovascular establecida. 

DIABETES, OBESIDAD y NUTRICIÓN 

  1. ¿Cuál debería ser el objetivo glucémico en los ancianos diabéticos españoles? 

Las hipoglucemias son críticas en este tipo de población (riesgo de caídas y deterioro funcional y cognitivo). La posible disfunción hepática y renal y las potenciales interacciones farmacológicas deben ser tenidas en cuenta. 

El uso de sulfonilureas debe ser restringido en la población anciana, favoreciendo el uso de antidiabéticos con bajo riesgo de hipoglucemia (metformina, inhibidores de DPP-4). 

  1. ¿Existe alguna evidencia de que la pérdida de peso pueda beneficiar a los diabéticos ancianos con sobrepeso/obesos? 

         Las dietas muy restrictivas deben ser evitadas en la población anciana.

La dieta mediterránea aporta una cantidad adecuada de fibra y de grasas saturadas bajas, y ha mostrado efectos muy positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular. 

  1. ¿Es necesario el consejo nutricional en los diabéticos ancianos hospitalizados? 

Varios estudios han mostrado una relación entre la malnutrición y la  hospitalización prolongada, el aumento de costes y el alto número de readmisiones. Por ello, una detección temprana de la malnutrición es fundamental para evitar futuras complicaciones. 

HIPERTENSIÓN ARTERIAL 

  1. ¿Qué objetivo de presión arterial debería aplicarse a la población anciana? 

En población mayor de 79 años, donde no hay ninguna evidencia pues es un tipo de población que no se incluye en los ensayos clínicos, el objetivo de presión arterial se debe establecer en función del estado de salud del paciente, no de su edad. En general se puede fijar en 140/90 mmHg, siempre evitando un presión diastólica por debajo de 75-80 mmHg. 

  1. ¿Cuál debería ser el primer fármaco utilizado en los ancianos hipertensos? 

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del calcio y las combinaciones de dosis fijas, podrían ser probablemente la mejor opción farmacológica debido a su buena tolerabilidad. Se recomienda utilizar dosis bajas y titular para evitar efectos adversos que afecten negativamente a la calidad de vida del paciente. 

  1.  Más allá de la hipertensión, ¿qué aspectos deberían ser considerados a la hora de decidir el tratamiento antihipertensivo en los pacientes ancianos? 

El estado funcional, las comorbilidades y la esperanza de vida son los indicadores más relevantes para elegir el tratamiento. Un estudio reciente ha mostrado que la fragilidad es uno de los predictores más robustos de mortalidad. 

  1.  ¿Puede la MAPA tener una función específica en los pacientes hipertensos ancianos? 

La MAPA debería tenerse especialmente en cuenta en este tipo de pacientes, para garantizar el diagnóstico y una individualización del tratamiento farmacológico. 

TERAPIA ANTIPLAQUETARIA 

  1.  ¿Cuándo está indicada la terapia antiplaquetaria en los pacientes ancianos sin enfermedad cardiovascular? 
     
    El uso de aspirina en prevención primaria confiere un beneficio modesto en el infarto de miocardio no fatal y en los eventos cardiovasculares, e incrementa el riesgo de sangrado asociado. 
     
    Por este motivo, la relación beneficio/riesgo para recomendar su uso  debería ser cuidadosamente evaluada en cada paciente.
     
  2.  ¿Es la terapia antiplaquetaria la alternativa más razonable según el balance beneficio/riesgo frente a la anticoagulación en los pacientes ancianos con fibrilación auricular (FA)? 
     
    En general, la anticoagulación (con antagonistas de la vitamina k o con los nuevos anticoagulantes) proporciona un beneficio neto sobre la antiagregración en pacientes ancianos con FA. Una posible excepción, debido a la falta de evidencia, podrían ser los pacientes con CHADS-VASc = 1 (pacientes de bajo riesgo tromboembólico), especialmente si tienen un alto riesgo de sangrado (HAS-BLED 3).
     
  3.  ¿Hay alguna indicación para utilizar la terapia dual antiplaquetaria en los ancianos? 

La doble terapia antiplaquetaria, generalmente con aspirina y clopidogrel, es una recomendación general en pacientes con síndrome coronario agudo y tras una intervención coronaria percutánea. 

  1.  ¿Hay alguna indicación para utilizar la terapia dual antiplaquetaria – anticoagulante en los ancianos? 

La adición de la terapia antiagregante a la anticoagulante en los pacientes ancianos está indicada en las mismas condiciones clínicas que las recomendadas en población joven (FA con reemplazo de stent coronario), siempre teniendo en cuenta el mayor riesgo de sangrado. 

  1. ¿Conlleva el envejecimiento alguna excepción relacionada con las recomendaciones sobre terapia antiplaquetaria en las enfermedades cardiovasculares?  
     
    En general, el envejecimiento per se  no está contraindicado para seguir las recomendaciones sobre terapia antiplaquetaria en la prevención de enfermedades cardiovasculares, aunque a la hora de tratar se deberían tener en cuenta la esperanza de vida y el estado funcional del paciente.
     
    La evaluación de las escalas de riesgo tromboembólico (CHADS-VASc) y riesgo hemorrágico (HAS-BLED) son muy importantes en la población anciana.

Extensión de la terapia antiagregante dual: el estudio DAPT y metanálisis

Se ha publicado en NEJM el estudio DAPT (Dual Antiplatelet Therapy Study) ensayo aleatorizado, controlado con placebo, diseñado para determinar los beneficios y riesgos de continuar la terapia antiplaquetaria dual (TAD) más allá del año tras la colocación de un stent coronario.
 
El estudio incluia una fase de diseño abierto donde se incluyeron 22.866 pacientes a los que se implantó un stent farmacológico (DES). A los 12 meses, los pacientes que no habían sufrido un evento cardiovascular o cerebrovascular grave, revascularización repetida, o una hemorragia moderada o severa se aleatorizaron para recibir 18 meses adicionales de TAD o aspirina sola (se incluyeron un total de 9.961 pacientes en ambos brazos de tratamiento).

Como objetivo primario de eficacia se evaluó la trombosis de stent y los eventos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (MACCE = mortalidad + infarto de miocardio + ictus). El objetivo primario de seguridad evaluado fue hemorragias moderadas y graves.

Los resultados han mostrado que la continuación de la terapia DAPT más allá de los 12 meses de tratamiento respecto a aspirina sola presenta una reducción de la trombosis del stent (0.4% vs 1.4%; HR=0.29; p<0.001) y una reducción de los eventos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (4.3% vs. 5.9%; HR=0.71; p<0.001). Por contra, aumentan las hemorragias moderadas y graves (2.5% vs. 1.6%; HR=1.61; p=0.001).

La mortalidad fue más alta en el grupo de extensión (2.0% vs. 1.5%; HR=1.36; p=0.05). Se debió a un aumento de la mortalidad no cardiovascular (1,0% vs 0,5%, HR=2.23; p=<0.001) que los investigadores atribuyen a un desequilibrio en los grupos del número de pacientes con cáncer (102 vs. 80; p=0.14, 22 pacientes con cáncer más en el grupo de continuación). Hubo diferencias significativas en el número de muertes por cancer entre ambos grupos (31 vs. 14; p=0.02).

Para descartar el inesperado incremento de la mortalidad no cardiovascular, se ha realizado un meta-análisis con 14 ensayos clínicos y 69.644 pacientes que se ha publicado en The Lancet. Analiza el riesgo de la terapia TAD de extensión comparada con la terapia corta (< 6 meses) o aspirina sola, sobre la mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular y mortalidad no cardiovascular, no encontrando diferencias significativas en ninguna de las tres.

Los artículos editoriales que acompañan ambos estudios coinciden en señalar que la duración de la TAD debe ser individualizada para cada paciente teniendo en cuenta el balance beneficio-riesgo.
 

Terapia dual tras implantación de stent: el estudio ARCTIC-Interruption

Se ha publicado en The Lancet el estudio ARCTIC-Interrumption, estudio de extensión del ARCTIC-MONITORING. En el estudio inicial se asignaron aleatoriamente 2.440 pacientes a una estrategia de monitorización de las pruebas de la función plaquetaria o a una estrategia convencional tras colocación de un stent coronario liberador de fármaco (DES), no hallando diferencias entre ambas estrategias.
 
Tras 1 año de seguimiento,
se seleccionaron 1.286 pacientes sin contraindicación para la interrupción de la terapia antiagregante dual (DAPT), que se incluyeron en el estudio ARCTIC-Interrumption. En él se aleatorizaron 645 pacientes al grupo de continuación de la terapia DAPT y otros 641 pacientes se asignaron al grupo de interrupción, donde se mantuvo como tratamiento aspirina sola.

 El estudio de extensión tenía como objetivo principal demostrar la superioridad de la continuación de la terapia DAPT durante más de un año frente a la interrupción de la tienopiridina (clopidogrel o prasugrel).

 La variable principal de eficacia estaba compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, revascularización coronaria urgente y trombosis del stent.

 Los resultados no muestran diferencias estadísticamente significativas entre las dos opciones en el objetivo principal (HR=1.17; IC95% 0.68-2.03; p=0.58), ni en los objetivos secundarios.

 Hubo 15 eventos de sangrado según las definiciones de sangrado mayor y menor del estudio STEEPLE. No encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los sangrados mayores (HR=0.15; IC95% 0.02–1.20; p=0.07) pese al mayor número en el grupo de continuación (7 vs. 1). En el análisis conjunto de las hemorragias mayores y menores sí se encontró que el sangrado fue menos frecuente en el grupo de interrupción (HR=0.26; IC95% 0.07-0.91, p=0.04) que en el de continuación.

 Los autores interpretan que no hay un beneficio de prolongar la terapia DAPT más allá del año de duración. No se pueden sacar conclusiones para los pacientes de alto riesgo que no fueron incluidos en el estudio.

 Adicionalmente, los autores realizaron una revisión sistemática en la que incluyeron los ensayos clínicos aleatorizados: REAL-ZEST LATE, EXCELLENT, RESET, OPTIMISE y PRODIGY y realizaron un análisis conjunto de todos ellos junto a su estudio de un total de 12.536 pacientes, encontrando que la terapia de continuación DAPT no reduce la mortalidad por cualquier causa (HR= 1.09; IC95% 0.86-1.38, p=0.48). Que tampoco redujo ninguna de las variables finales individuales, incluyendo la trombosis del stent (0.86; IC95% 0.53-1.39; p=0.41), accidente cerebrovascular (1.43; IC95% 0.93-2.21; p=0.10), y el infarto de miocardio (1.03; 0.79-1.34; p=0.84). Mientras que sí se duplica el riesgo de sangrado mayor (HR=2.17; IC95% 1.30-3.63, p=0.003).

 Como consecuencia sugieren la necesidad de una revisión de las recomendaciones para la terapia DAPT después de la colocación de un stent coronario hacia una menor duración de la misma.

Los IECA de elección en pacientes con diabetes mellitus

Un meta análisis publicado JAMA Intern Med encuentra que en pacientes con diabetes mellitus (DM), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) se asocian con una menor mortalidad y eventos cardiovasculares, mientras que los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA II) carecen de este efecto.


Los investigadores evaluaron los resultados de 35 estudios aleatorizados y controlados que incluyen mas de 56.000 pacientes con DM, con un periodo de seguimiento de al menos doce meses. En 23 de ellos se comparó un IECA con placebo o un control activo, mientras que en 13 se comparó un ARA II con placebo u otro fármaco antihipertensivo. La variable principal utilizada fue la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular.


El uso de IECA se asoció con una reducción de la mortalidad por cualquier causa del 13% (RR = 0.87; IC95% 0.78-0.98), de la mortalidad cardiovascular del 17% (RR = 0.83; IC95% 0.70-0.99) y de eventos cardiovasculares mayores del 14% (RR = 0.86; IC95% 0.77-0.95). Mientras que el uso de ARA II,  no afectó significativamente a la mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular o eventos cardiovasculares mayores. Sin embargo, los ARA II se asociaron con una reducción del riesgo del 30% en la insuficiencia cardiaca (RR 0.70; IC95% 0.59-0.82).

 Ni los IECA ni los ARA II redujeron el riesgo de accidente cerebrovascular en los pacientes con DM.

Los IECA pueden tener beneficios particulares para las condiciones fisiopatológicas de la diabetes. Sugieren una posible causa biológica para el beneficio de los IECA sobre los efectos cardioprotectores, pero no de los ARA II, que parece estar relacionada con la acción vasodilatadora de angiotensina(1-7) y bradiquinina. Estos dos factores ocurren con los IECA pero no con los ARA II, y la selectividad de los ARA II podría no ser necesariamente una ventaja.

 Los autores concluyen que los IECA deben considerarse como tratamiento de primera línea para limitar el exceso de mortalidad y morbilidad en esta población.

Terapia secuencial mejora erradicación de H pylori: revisión sistemática y meta-análisis


 
Helicobacter pylori es un patógeno frecuente relacionado con un aumento de la morbilidad debida a dispepsia, úlceras pépticas y ciertos cánceres gastrointestinales. El tratamiento estándar para su erradicación, triple terapia, consistente en la administración conjunta durante 7-10-14 días de amoxicilina, claritromicina y metronidazol junto con un inhibidor de la bomba de protones (IBP), ha sido respaldado por sociedades científicas europeas y administraciones sanitarias en las últimas décadas.

  
No obstante, la prevalencia de la resistencia a la claritromicina y metronidazol se ha incrementado sustancialmente en los últimos años, produciéndose una disminución en la tasa de erradicación de la infección de H. pylori, hasta niveles inaceptables en la mayoría de países occidentales.  

  
La terapia secuencial es nuevo régimen de administración de los antimicrobianos en una secuencia determinada en lugar de todos a la vez, parece erradicar la infección con más eficacia que la pauta estándar triple, según resultados de algunos ensayos clínicos.

  
Este tipo de tratamiento no es realmente nuevo, ya que utiliza los fármacos ya establecidos, todos aprobados para la erradicación de H pylori. Sin embargo, la estrategia de administración es innovadora: IBP más amoxicilina 1 g (ambos cada 12h) los primeros 5 días, seguido por el mismo IBP más claritromicina 500mg y un antimicrobiano nitroimidazol (metronidazol o tinidazol) (todos cada 12h) durante los siguientes 5 días.

Los estudios iniciales de la terapia secuencial sugieren que su superioridad sobre la terapia triple estándar podría ser debido a la mejora de la erradicación de las cepas resistentes a la claritromicina y metronidazol.

Este mes, en el BMJ se acaba de publicar una revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos controlados y aleatorios, cuyo objetivo ha sido evaluar la eficacia de la terapia secuencial en comparación con otros regímenes de erradicación, fundamentalmente la triple terapia.

Fueron revisados 46 ensayos clínicos con más de 13.000 pacientes (5666 pacientes asignados a la terapia secuencial y 7866 a otros tratamientos). La tasa de erradicación con la terapia secuencial fue del 84,3% (IC95% 82,1% al 86,4%), superior a la triple terapia de 7 días (RR 1,21, IC95% 1.17 a 1.25; I2 = 29,3%; NNT= 6; IC95%: 5% a 7%),  ligeramente superior a 10 días (1.11, IC95% 1.4 a 1.19; Me2 = 67,2%; NNT= 10, IC95% 7 a 15), y similar a la terapia triple de 14 días (1,00, IC95% 0,94 a 1,06; I2 = 54,3%). 
  
Según estos datos, la terapia secuencial sería superior y más coste efectiva que la triple terapia; teniendo en cuenta precios de referencia 2013 del vademecum español de los principios activos amoxicilina 1g, claritromicina 500mg, metronidazol 500g (2 de 250mg) y omeprazol 20mg, el coste de la terapia secuencial es de 15,41€ mientras que el tratamiento de 10 días con la triple terapia cuesta 28,58€ y 40,04€ la de 14 días. 
  
Para más información, ver presentación del Servicio de Medicina Interna del hospital de León sobre una revisión de ambas terapias del H Pylori.
  

Meta-análisis de los nuevos anticoagulantes orales


 
La revista  Circulation acaba de publicar on-line un meta-análisis que evalúa los nuevos anticoagulantes orales (NOACs) en comparación con los antagonistas de la vitamina K para la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA).
 
El meta-análisis incluye datos de 12 estudios (3 de dabigatrán, 4 de rivaroxaban, 2 de apixaban y 3 de edoxabán), con un total de 54.875 pacientes. Se registran datos sobre mortalidad global y cardiovascular, ictus o embolismo sistémico, accidente cerebrovascular isquémico (ACV), hemorragia grave  intracraneal e infarto de miocardio. 
Los resultados son los siguientes:
 
• La muerte se produjo en 1.715 de 30.584 pacientes (5,61%) tratados con NOACs y en 1.416 de 23.531 (6,02%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,89, IC 95%, 0,83-0,96; NNT = 224).
 
• La muerte cardiovascular se produjo en 1.054 de 30.584 (3,45%) pacientes tratados con NOACs y en 858 de 23.531 (3,65%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,89, IC 95%, 0.82-0.98; NNT = 500).
 
• ACV ocurrió en 733 de 30,604 (2,40%) pacientes tratados con NOACs y en 736 de 23.539 (3,13%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,77, IC 95%, 0,70-0,86; NNT = 137).
 
• Los NOACS mostraron una tendencia hacia la reducción de hemorragia grave (RR 0,86, IC 95%, 0,72-1,02), con una reducción estadísticamente significativa de la hemorragia intracraneal (RR 0,46, IC 95%, 0,39 a 0,56). La “tendencia” mencionada de reducción de hemorragia grave, aunque importante, no es estadísticamente significativa.
 
• No hay diferencia en infarto de miocardio.
 
Los investigadores comentan que la relación coste-eficacia de estos nuevos fármacos aún no está clara y esta falta de claridad existe, en parte, porque los beneficios observados en los ensayos individuales para los end-point importantes (como mortalidad total o mortalidad vascular), son pequeños y con frecuencia sin diferencias estadísticamente significativas entre los NOACs y la warfarina.
 
Los investigadores también destacan varios puntos fuertes y limitaciones del meta-análisis. 
Concluyen que, si bien este metaanálisis muestra que los NOACs están asociados con un beneficio clínico global en comparación con los antagonistas de la vitamina K, se necesita más investigación para confirmar estos hallazgos fuera del contexto de ensayos aleatorios.
 

Dos meta-análisis sobre el tratamiento hipolipemiante en enfermedad renal crónica


 
En las primeras etapas de la enfermedad renal crónica (ERC), cuando todavía el paciente no recibe diálisis, el riesgo absoluto de eventos cardiovasculares es similar al de personas con enfermedad coronaria establecida, mientras que en la etapa de diálisis el riesgo es 40 a 50 veces mayor que la población en general.
 
Aunque la terapia con estatinas reduce consistentemente los eventos coronarios en la población general, los beneficios clínicos de la reducción de lípidos en personas con ERC son más inciertos.
 
Ann Intern Med acaba de publicar dos meta-análisis de ensayos clínicos aleatorios que analizan los efectos sobre la mortalidad y eventos cardiovasculares de las estatinas en pacientes con ERC.
 
1) Efecto de la terapia hipolipemiante en los resultados clínicos de personas con ERC
 
Se realizó una búsqueda (enero 2000 a noviembre 2011) en las bases de datos MEDLINE y Cochrane de ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararan el tratamiento hipolipemiante con un grupo control en personas con ERC, incluyendo análisis de subgrupos. Las variables analizadas fueron: datos poblacionales, intervenciones, resultados cardiovasculares, renales y los eventos adversos.
 
Cumplieron los criterios establecidos 18 ECA, todos en población adulta. En cinco ECA la población con ERC estaba implicada en el estudio y en 13 se obtuvieron los datos por análisis de subgrupos. En 16 ECA el fármaco estudiado fue una estatina y en dos el tratamiento experimental fue estatina+ezetimiba.
 
El tratamiento hipolipemiante no mejora los resultados renales, pero disminuye el riesgo de mortalidad cardiaca (RR de 6 ensayos 0,82 [CI95%, 0,74 a 0,91], p <0,001), los eventos cardiovasculares (incluyendo revascularización) (RR de 9 ensayos, 0,78 [IC, 0,71 a 0,86], p <0,001), y el infarto de miocardio (RR de 9 ensayos, 0,74 [IC, 0,67 a 0,81], p <0,001).
 
Es decir, se observó un beneficio significativo para la mortalidad cardiovascular por todas las causas, pero se vio limitado por un alto grado de heterogeneidad. No se observaron beneficios en otros resultados cardiovasculares. Las tasas de eventos adversos fueron similares entre los grupos de intervención y de control.
 
Los autores refieren ciertas limitaciones, como la falta de datos en niños, la heterogeneidad entre los estudios revisados, ningún ensayo examinó la influencia del estilo de vida en los resultados clínicos de los pacientes y la mayoría de participantes tenían ERC leve.
 
En resumen, la disminución de los niveles de lípidos es segura y eficaz en pacientes con ERC, especialmente en la prevención de eventos cardiovasculares mediados por la aterosclerosis. Sin embargo, como en la ERC avanzada están en juego múltiples mecanismos de la enfermedad cardiovascular, se necesita más investigación para definir subgrupos de pacientes de esta población que son más propensos a beneficiarse de tratamientos hipolipemiantes.
 
2) Beneficios-riesgos del tratamiento con estatinas en adultos con ERC y efectos de las estatinas en diferentes etapas de la enfermedad renal.
 
Se buscaron en las bases de datos Cochrane y EMBASE (hasta febrero de 2012) ensayos clínicos aleatorios (ECA) que compararon los efectos sobre la mortalidad y eventos cardiovasculares de las estatinas frente a placebo, ningún tratamiento u otra estatina.
 
Se encontraron 80 ensayos con 51099 participantes que cumplían criterios. Y se encontró que los efectos del tratamiento hipolipemiante variaron según el estadio de la ERC:
 
 – evidencia de calidad moderada-alta indica que las estatinas reducen la mortalidad por todas las causas (RR 0,81 [IC95%, 0,74 a 0,88]), la mortalidad cardiovascular (RR, 0,78 [IC, 0,68 a 0,89]), y eventos cardiovasculares (RR, 0,76 [IC, 0,73 a 0,80]) en individuos que no reciben diálisis.
 
 – evidencia de calidad moderada-alta indica que las estatinas tenían poco o ningún efecto sobre la mortalidad por todas las causas (RR, 0,96 [IC, 0,88 a 1,04]), la mortalidad cardiovascular (RR, 0,94 [IC, 0,82 a 1,07]), o cardiovascular eventos (RR, 0,95 [IC, 0,87 a 1,03]) en las personas que reciben diálisis.

– existe evidencia escasa e incierta sobre el posible beneficio del tratamiento hipolipemiante en pacientes con trasplante renal.
 
 – comparaciones directas disponibles son insuficientes para extraer conclusiones sobre la eficacia de dosis alta versus baja de estatina. Los eventos adversos solo se evaluaron sistemáticamente en menos de la mitad de los ensayos.
 
Los autores concluyen que las estatinas disminuyen la mortalidad y los eventos cardiovasculares en las personas con etapas primeras de ERC, tienen poco o ningún efecto en las personas que reciben diálisis y tienen efectos inciertos en los receptores de trasplante renal.
 

Bifosfonatos ¿para quién y por cuánto tiempo?

La FDA realizó una revisión sistemática de la eficacia de los bifosfonatos a largo plazo, en respuesta a los informes post-comercialización de eventos adversos poco frecuentes pero graves asociados con bifosfonatos, como las fracturas de fémur atípicas, la osteonecrosis de la mandíbula y el cáncer de esófago.
 
La revisión de la FDA (que se resume en NEJM) se centró en estudios en los que los bisfosfonatos se habían administrado inicialmente durante al menos 3 años y posteriormente se extendió por un período adicional de 3 a 6 años (la duración total fue de entre 6 y 10 años) y recogían datos de fracturas de manera sistemática y completa. Los ensayos que cumplían estos criterios son los estudios FLEX (alendronato), HORIZON-PFT (zoledronico) y VERT-MN (risedronato). 

Los hallazgos con respecto a los tres bifosfonatos eran muy similares en términos de aumento de la densidad mineral ósea (DMO) a cinco años. Continuar con el tratamiento más de 5 años consiguió mantener la DMO en cuello femoral y un aumento de la DMO en columna lumbar. En los pacientes que cambiaron a placebo, la DMO en el cuello femoral disminuyó ligeramente durante los primeros 1 a 2 años y luego se estabilizó, mientras que la DMO en columna lumbar continuó aumentando a pesar de la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos.
 
En el análisis de la FDA de fracturas vertebrales morfométricas y clínicas que se producen en los ensayos aleatorios de extensión, el beneficio en términos de protección frente a fracturas con la terapia continua de bifosfonatos fue inconsistente. En el ensayo FLEX, la tasa de fracturas vertebrales clínicas se redujo, pero no la tasa de fracturas vertebrales morfométricas. En HORIZON-PFT, la mejora se demostró en las fracturas vertebrales morfométricas, pero no en fracturas vertebrales clínicas. Un análisis post hoc del FLEX mostró un beneficio en términos de fracturas no vertebrales en un subgrupo muy específico de los pacientes, aquellos sin fracturas vertebrales al inicio del estudio, que también tenían una puntuación T del cuello femoral de menos de -2,5.
 
La tasa de fracturas en las pacientes que recibieron tratamiento con bifosfonatos y posteriormente cambiaron a placebo se mantuvo constante en el tiempo: 8.2% en los tres primeros años de tratamiento con bifosfonatos y luego tras pasar a placebo fue de 8.6% en los años 4-5; 8.8% en los años 6-9 y 8.0% a partir del año 9, lo que sugiere que no hay un deterioro en la eficacia de la prevención de fracturas. 

En resumen, los datos de fracturas sugieren que con la exposición continua a bifosfonatos no hay un claro beneficio ni daño para el riesgo general de fractura osteoporótica. Parece que los pacientes con riesgos bien reconocidos de fractura (historia de fractura, edad mayor de 70 años, y los que permanecen en el rango de osteoporosis T-score) son más propensos a la fractura a pesar del tratamiento continuo con bifosfonatos. En los ensayos no hubo un beneficio claro y consistente de cualquier tipo de fractura en particular.
 
Para aquellos que han sido previamente tratados con bifosfonatos que luego suspendieron el tratamiento, no parece haber ninguna diferencia en las tasas de fractura en comparación con aquellos que continuaron la terapia activa. De hecho, la incidencia de fracturas en este grupo se mantuvo estable en el análisis agrupado. De tres a cinco años de exposición al fármaco, pueden otorgar este beneficio. Estos resultados sugieren que no hay ventaja significativa de la terapia farmacológica continua más allá de 5 años.
 
Respecto a la discontinuación de los bifosfonatos “drugs holidays”, no hay datos importantes disponibles para tomar decisiones relacionadas con el inicio o la duración de la discontinuación del fármaco. Los únicos datos disponibles sobre la interrupción de bifosfonatos provienen del estudio con risedronato, donde todos los sujetos interrumpieron el tratamiento durante 1 año (año 8 ) seguido por la reanudación de la terapia durante 2 años más (años 9 y 10) aunque sólo 32 sujetos continuaron en el estudio en los años 9-10.