Boletín Hemos leído… 3(5)2008

 Un nuevo número de Hemos leído ya está disponible.
 – La importancia de tratar la HTA en ancianos

 – Se consolida la asociación entra glizatonas y frácturas óseas
 – Que hay que saber sobre las gliptinas
 

Protección renal con aliskiren y losartan en DM2 y nefropatía (estudio AVOID)

Aliskiren, un inhibidor de la renina, ha sido aprobado por la AEM para tratamiento de la hipertensión arterial esencial. En España está pendiente de fijación de las condiciones de precio y financiación. El Midlands Therapeutics Review and Advisory Commitee (MTRAC) ha realizado una revisión del mismo en la HTA, de la que dimos cuenta en hemos leído.
Se ha publicado en N Engl J Med el estudio AVOID (Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes), ensayo clínico aleatorizado, doble ciego sobre el efecto protector renal de una combinación de aliskiren con losartan en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo II y nefropatía.
El estudio se inicia con una fase abierta de 3 meses en la que incluyen 805 pacientes a los que se les retiran los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina y se inicia el tratamiento con losartan 100 mg/día. Durante este periodo se excluyen 206 pacientes (25,6%) y finalmente se realiza la asignación aleatoria de los 599 pacientes restantes en dos grupos. Un grupo recibe además aliskiren (150 mg/día durante 3 meses, que posteriormente se incrementa a 300 mg/día durante otros 3 meses) y al otro se le añade placebo durante los 6 meses. El objetivo principal del estudio fue la reducción del cociente albúmina/creatinina a los 6 meses.
Los resultados muestran una reducción del 20% del índice albumina/creatinina en los pacientes del grupo losartan+aliskiren (IC95%: 9 a 30; p<0.001) a los 6 meses. No hubo diferencias significativas en las cifras de tensión arterial entre los dos grupos, ni tampoco en la incidencia de efectos adversos del grupo de aliskiren y el grupo placebo (66.8% vs. 67.1%). Se observó un mayor número de pacientes con niveles de potasio sérico ≥ 6.0mmol/L en el grupo del aliskiren (4.7% vs. 1.7%; p=0.06).
En la discusión (y también en el editorial) se señala la necesidad de realizar estudios a largo plazo (> 2 años de duración) para ver si se mantienen los beneficios que se han visto a corto plazo. En el estudio RENAAL, losartán a dosis 50-100 mg/día redujo la proteinuria un 35% respecto al basal durante un seguimiento medio de 3.4 años (Fig.3 RENAAL). Sin embargo en el AVOID, el grupo placebo, que estaba siendo tratado con losartan, no redujo la proteinuria (Fig.2 AVOID) a las 24 semanas.

La importancia de tratar la HTA en ancianos.

El metanálisis que publica el BMJ concluye que el beneficio cardiovascular que comporta el tratamiento antihipertensivo en pacientes ancianos y jóvenes no guarda relación con la clase de fármaco y es independiente de la edad del paciente.
El estudio recopila 31 ensayos clínicos (más de 190.000 pacientes) y tiene por objetivo primario comparar la reducción de eventos cardiovasculares mayores (ACV fatal y no fatal, enfermedad coronaria e insuficiencia cardiaca) entre fármacos antihipertensivos, en pacientes ≥65 o <65 años: Diureticos, betabloqueantes, IECA, Calcioantagonistas (CA) y ARA2.
Globalmente, encuentran que no existen diferencias en el objetivo primario entre los diferentes tratamientos activos cotejados ni en las reducciones proporcionales de acontecimientos cardiovasculares entre los distintos fármacos y grupos de edad.
Según sus autores, la principal implicación clínica del estudio es una evidencia sólida del beneficio del tratamiento antihipertensivo en pacientes mayores de 65 años. Tanto el análisis del objetivo principal como de los secundarios sugiere que el tratamiento en este grupo etario aporta beneficios y ninguna evidencia de daño. Señalan además, que aunque la reducción proporcional del riesgo en esta población fuera menor que la observada, el tratamiento comportaría la prevención de un gran número de acontecimientos cardiovasculares, dado el mayor riesgo absoluto que presentan los ancianos en relación con los más jóvenes.

Ensayo HYVET: tratar la hipertensión en ancianos

La revista New England Journal of Medicine (NEJM) publica los resultados del ensayo HYVET, un ensayo clínico, multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado y controlado con placebo, diseñado específicamente para establecer el efecto del tratamiento antihipertensivo sobre la incidencia de accidentes cerobrovasculares (ACV), en pacientes hipertensos mayores de 80 años. El ensayo se detuvo prematuramente, por razones éticas, debido a la menor mortalidad observada en el grupo con tratamiento activo. 
Se reclutaron casi 4.000 pacientes de 11 países mayores de 80 años con una PAS entre 160 y 199 mmHg (PA media 173/90). La edad media fue de 83,6 años, un 11,8% presentaba antecedentes de eventos cardiovasculares y el 6,9% diabetes. Los pacientes recibieron aleatoriamente tratamiento con indapamida 1,5 mg de liberación sostenida (n=1933) o placebo (n=1912), añadiendo un IECA perindopil 2 o 4 mg o placebo, si era necesario para alcanzar los objetivos de 150/80. La medida de resultado primario de HYVET fue la prevención de ACV mortal y no mortal, registrando como objetivos secundarios la reducción de mortalidad total, por causas cardiovasculares, cardiacas, ACV mortal y fracturas esqueléticas.  
Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 1,8 años. A los dos años, el 40% de los pacientes en el grupo de indapamida alcanzaban el objetivo tensional (74,8% con indapamida+perindopril), frente a al 20% en el grupo control. La TA fue 15,0/6,1 mmHg menor con el tratamiento activo que con placebo. En el análisis por intención de tratar el grupo de indapamida presentó una reducción del 30 % en el objetivo primario, que acaricia la significatividad estadística (IC95% -1 a 51 p=0,06). En cuanto a los objetivos secundarios, se registra reducciones del 30% en riesgo de ictus (P=0,06), del 39% en ictus fatal (P=0,05), del 21% en muerte por cualquier causas (P=0,02), del 23% en muerte por causas cardiovasculares (P=0,06) y del 64% en insuficiencia cardiaca (P<0,001). Globalmente, se observa una reducción del 34% en el riesgo de sufrir cualquier evento cardiovascular (HR 0,66 IC95% 0,53-0,82 P<0,001). También se notificaron menos efectos adversos serios en el grupo de indapamida.
El editorial cuestiona algunos aspectos del ensayo. Hasta la fecha, pocos estudios han reclutando a pacientes mayores de 80 años, incluso el meta-análisis INDANA sugirió que las ventajas de la terapia antihipertensiva en términos de mortalidad total en pacientes muy ancianos podrían ser incluso inversa. 
Sin duda, el resultado inesperado del ensayo HYVET ha sido la reducción de muertes totales por cualquier causa; a sí pues, si nos proponemos tratar a un paciente muy anciano con un estado general aceptable y una TA moderadamente elevada, el ensayo HYVET proporciona la evidencia de que el tratamiento con indapamida con o sin perindopril y un objetivo de TA de 150/80, puede llegar a reducir la probabilidad de que sufra un ACV, eventos cardiovasculares, y seguramente aumentará su supervivencia.

Ni IECA ni ARA II durante el embarazo


La agencia española del medicamento (AEMPS) han emitido una nota de seguridad recordando que el uso de IECAs y ARA II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo y no se recomienda durante el primer trimestre, debido la riesgo potencial de malformaciones congénitas. Se puede bajar un documento en inglés sobre preguntas más frecuentes en:
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Aprovel/21831808en.pdf 

IECA frente a ARA II, por fin conocemos los resultados del estudio ONTARGET

The New England Journal of Medicine (NEJM) ha publicado recientemente los resultados del estudio ONTARGET, ensayo que compara la eficacia de los fármacos que actúan a nivel del sistema Renina- Angiotensina (IECA y ARA II), en pacientes de alto riesgo. Los resultados confirman, sin lugar a dudas, que los ARA II no presentan una eficacia superior a los IECA en la reducción de la morbi/mortalidad cardiovascular .
En el ONTARGET se evalúa la eficacia de telmisartán (80 mg diarios) vs ramipril (10 mg diarios) vs tratamiento combinado (ramipril 10 mg+ telmisartán 80 mg) en pacientes de alto riesgo con enfermedad cardiovascular o diabetes, sin insuficiencia cardíaca. Es un ensayo doble-ciego randomizado, en el que han participado 25.620 pacientes durante un período de 56 meses. El objetivo primario del estudio es una variable combinada de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, ictus y hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Tras un seguimiento de 56 meses, se observó que la incidencia de la variable combinada fue del 16,5% en el grupo de ramipril y  del 16,7% (R.R. 1,01; IC 95% 0,94 a 1,09) en el grupo de pacientes tratados con telmisartán. En comparación con ramipril, en el grupo de telmisartán se registraron un menor número de  episodios de tos de forma estadísticamente significativa (1,1% vs 4,2%, P<0,001) y de angioedema (0,1% vs 0,3% P=0,01) pero mayor número de episodios de hipotensión (2,6% vs 1,7%, P<0,001), también con diferencia significativa. En el grupo de pacientes con tratamiento combinado, la variable combinada se registró en un 16,3% de los pacientes. En comparación con el grupo de ramipril, se detectó un incremento del riesgo de aparición de hipotensión (4,85 vs 1,7%, P<0,001) y de disfunción renal (13,5% vs 10,2%, P<0,001).

  Ramipril
n=8576
Telmis
n=8542
R+T
n=8502
Telmis vs Ramipril
RR;IC95%
R+T vs
Ramipril
RR;IC95%
Objetivo primario 16,5% 16,7% 16,3% 1,01
(0,94-1,09)
0,99
(0,92-1,07)
IM 4,8% 5,2% 5,2 % 1,07
(0,94-1,22)
1,08
(0,94-1,23)
ACV 4,7% 4,3% 4,4 % 0,91
(0,79-1,05)
0,93
(0,81-1,07)
Hospitalización
por ICC
4,1% 4,6% 3,9% 1,12
(0,97-1,29)
0,95
(0,82-1,10)
Muerte CV 7,0% 7,0% 7,3% 1,00
(0,89-1,12)
1,04
(0,93-1,17)
Muerte por
cualquier causa
11,8% 11,6% 12,5% 0,98
(0,90-1,07)
1,07
(0,98-1,16)
Insuficiencia renal 10,2% 10,6% 13,5% 1,04
(0,96-1,14)
1,33
(1,22-1,44)

  Rami Telmis R+T telmis vsramipril T+R vsramipril
Hipotensión 1.7% 2.7% 4.8% <0.001 <0.001
Síncope 0.2% 0.2% 0.3% 0.49 0.03
Tos 4.2% 1.1% 4.6% <0.001 0.19
Diarrea 0.1% 0.2% 0.5% 0.20 <0.001
Angioedema 0.3% 0.1% 0.2% 0.01 0.30
Insuficiencia renal 0.7% 0.8% 1.1% 0.46 <0.001

El estudio concluye que telmisartán presenta una eficacia similar a ramipril en pacientes con enfermedad vascular o en diabéticos que presentan un alto riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. Respecto al tratamiento combinado, éste se asocia a un mayor número de efectos adversos sin que se detecte un incremento en los beneficios.
A la vista de los resultados, parece de nuevo claro que los ARA II no son superiores a los IECA en términos de morbi/ mortalidad cardiovascular y que, al menos en estos pacientes, el tratamiento combinado no está justificado.

Publicado el boletín de diciembre de 2007

Ya se puede descargar mediante el siguiente enlace:
Boletín “Hemos leido…” Diciembre 2007 

Titulares:
– Actualización de las guías europeas SEH/SEC para el tratamiento de la hipertensión arterial 
– Dos sobre estatinas

MTRAC evalúa el aliskiren

 
El Midlands Therapeutics Review and Advisory Commitee (MTRAC) ha publicado la revisión del aliskiren. Primer inhibidor directo de la renina que se ha comercializado en Europa.
Aunque considera que es un tratamiento susceptible de ser prescrito en Atención Primaria, el fármaco no queda muy bien parado.
Consideran que su lugar en el tratamiento de la hipertensión esencial está muy limitado por la falta de estudios de efectividad y seguridad a largo plazo y la existencia de otras alternativas más conformes con las evidencias actuales.En definitiva, de momento no existen motivos para cambiar la práctica.

INFAC- Insuficiencia cardiaca


El último número del INFAC
sintetiza la clasificación y tratamiento farmacológico de insuficiencia cardiaca.  El boletín incorpora la revisión que realizó recientemente el Scotish Intercollegiate Gudelines Network (guía SIGN nº 95).

Combinación ARA II + IECA en insuficiencia cardiaca

La supresión dual del sistema angiotensina-aldosterona en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) ha despertado el interés de algunos autores. Según una revisión de 2004, en pacientes con ICC la asociación de IECA+ARA2 vs IECA reduce el numero de reingresos, aunque no la mortalidad.
En el mes de octubre la revista Arch Intern Med  publicó un metaanálisis enfocando el tema desde el punto de vista de los efectos adversos de la combinación en pacientes con IC ventricular izda. Los autores recopilan los datos de los ensayos VALIANT (valsartan vs captopril vs val+cap en pacientes con IM) y de otros tres ensayos en pacientes con IC: RESOLVD (candesartan vs enalapril vs can+ena), CHARM-Added y ValHeFT  (terapia combinada IECA+ candesartan o valsartan, respectivamente).
Las observaciones en estos 17.337 pacientes muestran que la combinación se asocia con un incremento en el número de pacientes que abandonan el tratamiento debido a efectos adversos, incluida hipotensión, tos, angioedema, deterioro de la función renal definida como cambio en la creatinina >0.5 mg/dL, hiperpotasemia definida como cambios en los niveles de potasio >5.5 mEq/L, e hipotensión sintomática.
Dado que en los ensayos clínicos los pacientes reclutados suelen tener menos comorbilidades, el riesgo en la vida real podría ser mayor.

  

  RR en ICC(IC95% ) RR en IM con insuficiencia ventricular izda (IC95%)
Abandono por efectos adversos 1.38 (1.22-1.55) 1.17 (1.03-1.34)
Hipotensión sintomática 1.50 (1.09-2.07) 1.48 (1.33-3.18)
Deterioro de función renal 2.17 (1.59-2.97) 1.61 (1.31-1.98)
Hiperpotasemia 4.87 (2.39-9.94) 1.33 (0.90-1.98)

TABLA.-Riesgo relativo (RR) de algunos efectos adversos asociados con la combinación de ARA-2+IECA