A vueltas con prevención primaria, diabéticos tipo 2 y AAS a dosis baja

Si hace unos días comentábamos en Hemos Leído que las sociedades americanas y europeas no se ponían de acuerdo sobre la eficacia de la antiagregación plaquetaria como estrategia de prevención primaria en pacientes diabeticos, ahora entra en escena la sociedad japonesa, realizando un ensayo clínico multicéntrico (JPAD), prospectivo, aleatorio en 163 instituciones de todo Japón, reclutando a 2.539 pacientes con diabetes tipo 2 sin antecedentes de enfermedad aterosclerótica, seguimiento de 4,37 años y con aspirina 80-100 mg en el grupo asignado al tratamiento.
 
Según describe el grupo investigador en JAMA, obtuvieron 154 eventos ateroscleróticos, considerados como variable principal del estudio (ACV y cardiopatia isquémica fatal y no falta, e insuficiencia arterial periférica). No se observan diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado (68 1,6%) y el placebo (86 1,7%) (HR 0,80 CI95% 0,58-1,10), ni en los efectos adversos de la aspirina, medidos como hemorragias digestivas.
 
Se barajan otros parámetros, pero la conclusión final del estudio es que la aspirina a dosis baja en prevención primaria, no reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes (japoneses) con diabetes tipo 2.
 
Moraleja: cada población (entendida como agrupación de personas con características etnológicas comunes) va a tener que necesitar su propia Medicina Basada en la Evidencia.

POPADAD: más evidencias sobre AAS en diabetes

Antecedentes del tema: hace un año, Hemos Leído comentaba la controversia sobre la antiagregación plaquetaria como estrategia de prevención primaria en pacientes diabeticos, ya que los mismos datos generaban conclusiones divergentes. Así, un estudio comparativo de las directrices de las principales sociedades científicas en Europa y EE.UU, publicado en Eur Heart J, encontraba que mientras que en EE.UU. se recomienda el uso de aspirina para prevención primaria de riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos >40 años o con factores de riesgo adicionales, las directrices europeas no la mencionan excepto para la prevención del accidente cerebrovascular. 
Por otro lado, alguna guía clínica española sigue recomendándolo. ¿Cómo debemos pues tratar a nuestros pacientes?. El alto nivel de incertidumbre en lo relativo al equilibrio entre los beneficios y los riesgos de la terapia de aspirina tienen importantes implicaciones para la práctica clínica, y era necesario el diseño y realización de ensayos clínicos con la población pertinente (las recomendaciones se basan principalmente en extrapolaciones de datos sobre grupos de alto riesgo).
El BMJ acaba de publicar los resultados del estudio POPADAD. Un ensayo clínico factorial 2×2, multicéntrico (16 hospitales de Escocia con 188 grupos de Atención Primaria implicados) y doble ciego, en el que 1276 pacientes adultos > 40 años con diabetes tipo 1 o 2 y sin enfermedad sintomática cardiovascular, se aleatorizaron en cuatro grupos tratados con: AAS 100 mg+antioxidante (combinado de vitaminas), AAS+placebo, placebo+antioxidante o placebo+placebo.
Después de un seguimiento medio de 6,7 años, los resultados muestran que ni AAS ni el tratamiento con antioxidantes suponen beneficio alguno en la prevención primaria de eventos cardiovasculares en estos pacientes (HR 0,98 IC95% 0,76-1,26 y 1.03 IC95% 9,79-1,33, respectivamente).
Los autores explican las ventajas del diseño factorial 2×2 del ensayo clínico: un número reducido de pacientes es suficiente para lograr el poder estadístico asumiendo que la aspirina y antioxidantes no interactuan y proporciona la oportunidad para probar la interacción entre las dos intervenciones, aunque el poder para detectar una sola interacción es más bajo.

Ya tienen trabajo los revisores de guías.

Ensayo PRoFESS: la asociación aspirina- dipiridamol no es superior a clopidogrel en ictus recurrente

Según los resultados del ensayo PRoFESS, publicado recientemente en el NEJM, no existen evidencias de que el tratamiento con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (AAS-DLP) sea superior a clopidogrel en la prevención del ictus recurrente.
Cronológicamente, e
n el estudio CAPRIE, el AAS se comparó con el clopidogrel, que se mostró ligeramente superior en la reducción del riesgo de la variable compuesta por ictus isquémico, infarto agudo de miocardio o muerte por causas cardiovasculares (RRR 8,7%; IC95% 0,3-16,5). Posteriormente, a través de los ensayos ESPS-2 (Second European Stroke Prevention Study) y ESPRIT, se demostró que la asociación AAS-DLP era superior a aspirina sola en la prevención secundaria de eventos vasculares después de un ictus isquémico (HL junio 2006).
A través del ensayo PRoFESS, se ha evaluado la eficacia y seguridad de AAS-DLP versus clopidogrel en pacientes con ictus reciente. Inicialmente se pretendía comparar la eficacia de AAS-DLP frente a la asociación de AAS-clopidogrel, pero su diseño tuvo que modificarse tras la publicación de los resultados del ensayo MATCH, que mostró un incremento en el riesgo de sangrado con la asociación AAS- clopidogrel.
El objetivo primario del estudio fue la prevención de ictus recurrente y el secundario una variable combinada compuesta por ictus, infarto miocardio y muerte por causas vasculares. Los 20.332 pacientes incluidos se distribuyeron en dos grupos que recibieron aleatoriamente AAS 25mg+ DLP 200mg 2 veces al día o clopidogrel 75 mg en dosis única diaria. Tras 2,5 años de seguimiento no se han detectado diferencias estadísticamente significativas en la variable principal entre el grupo tratado con AAS-DLP o con clopidogrel (9% vs 8,8 HR 1,01; IC95%, 0,92 – 1,11). Tampoco se registraron diferencias significativas en la variable combinada (HR 0,99; IC95% 0,92-1,07).
En el grupo de AAS-DLP se registró un número mayor de hemorragias (HR 1.15%; IC95%, 1.00-1.32), siendo la hemorragia intracraneal la más frecuente y significativa estadísticamente (HR 1.42; IC95%, 1.11-1.83), aunque el riesgo neto de ictus recurrente o hemorragias fue similar en ambos grupos (HR 1.03; IC95%, 0.95-1.11). Por el contrario, en el grupo del clopidogrel también de forma significativa, presentó un incremento en el número de episodios de insuficiencia cardiaca congestiva (HR 0,78 IC95% 0,62-0,96).
El National Institute for Clinical Excellence (NICE) recomienda AAS+DLP de liberación prolongada como primera elección en la prevención de ACV isquémico o un Accidente Isquémico Transitorio en un período de dos años. Incomprensiblemente, en España no se dispone de esta especialidad. ¿clopidogrel de elección?

COXIB: “ser o no ser” (en pacientes tratados con AAS a dosis bajas)

La asociación de un AINE con un antiagregante, en especial AAS a dosis bajas, incrementa el riesgo de toxicidad gastrointestinal grave. La recomendación general es evitarla o, en caso necesario, emplear el antiinflamatorio el menor tiempo posible y a las dosis más bajas posibles.
Entre los intentos por situar a los COXIBS en “nichos terapéuticos” preferentes, se ha investigado la posiblilidad de la menor gastrolesividad de la asociación con el AAS a dosis bajas, en comparación con los AINES tradicionales. La constatación de que la adición de AAS a dosis bajas disminuye la aparición de reacciones adversas cardiovasculares en general para todos los AINES, abriría la posibilidad de que un COXIB con mejor perfil relativo en este aspecto (sería el caso del celecoxib) pudiera tener un mejor balance beneficio/riesgo global -en términos gastrointestinales y cardiovasculares a la vez- que cualquier otro AINE tradicional, cuando se requiere tratamiento antiinflamatorio y antiagregante. Hay bastantes dudas al respecto.
The Lancet publica una revisión que describe las comparaciones que se han realizado (mayoritariamente de un COXIB frente a placebo o un AINE tradicional sin gastroprotección) y analiza los subgrupos de pacientes con uso concomitante de AAS a dosis bajas. La revisión señala que cuando el COXIB se comparó a un AINE tradicional asociado a un IBP como gastroprotección, no hubo diferencias en términos de gastrolesividad. Esto se ha observado tanto en ensayos clínicos como en estudios de casos y controles y de cohortes.
En uno de estos últimos, publicado recientemente en Gastroenterology, los autores incluso no aprecian que la adición de un IBP a los COXIBS mejore la gastroprotección frente a un AINE con IBP. Sólo en el subgrupo de pacientes que tomaban a la vez AAS y COXIB, la adición del IBP redujo las hospitalizaciones por úlcera péptica en comparación con los que tomaban AINE tradicional, AAS e IBP.
En este trabajo se sugiere la misma hipótesis que en la revisión del Lancet: es preferible emplear un COXIB en lugar de una AINE tradicional cuando  el paciente lleva AAS a dosis bajas, pero con el matiz importante, habría que emplear de todos modos la gastroprotección con IBP.
Más complicado es ponderar los riesgos  cardiovasculares. Para ello se requieren ensayos clínicos que comparen los AINEs en igualdad de condiciones (aplicación generalizada de gastroprotección  en pacientes de riesgo) y que evalúen la seguridad en todas sus dimensiones, para que no suceda que una leve ventaja de los COXIBs en términos de gastrolesividad  pueda ser neutralizada o incluso desbordada por el incremento del riesgo cardiovascular.

Aspirina en pacientes diabéticos

A pesar de que existe unanimidad sobre el empleo de ac. acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas en prevención cardiovascular 2ª de pacientes diabéticos y también (con alguna que otra controversia) en prevención 1ª, varios estudios apuntan que el grado de cumplimiento de estas recomendaciones todavía es insuficiente.
La revista electrónica BMC Family Practice publica un estudio realizado en Cataluña que evalúa el grado de cumplimiento en pacientes diabéticos, según las indicaciones de la guía de la American Diabetes Association (ADA), y que recomienda el empleo de ac. acetilsalicílico como prevención 2ª y como prevención 1ª en mayores de 40 años con riesgo CV elevado, siempre y cuando no existan contraindicaciones claras.
El estudio observacional retrospectivo incluye 4.140 pacientes diabéticos controlados en 4 centros de atención primaria (edad media 64,1 años, 49% hombres). Los registros se recogieron de la Historia Clínica informatizada.
Llevaban AAS pautado de forma rutinaria el 20,8% [IC95% 19,4-22,2%] de los pacientes con prevención primaria y el 60,8% [IC95% 57,6-64,0%] de los pacientes con prevención secundaria. La proporción de pacientes con otros antiagregantes distintos de aspirina fue del 5,1% y 30,9% respectivamente.