Ensayo ORIGIN: efectos de la insulina basal sobre los eventos cardiovasculares

En 2009, varios estudios epidemiológicos publicados en la revista Diabetología asociaron el uso de la insulina glargina con el desarrollo de cáncer. Su efecto fue inmediato, publicándose Notas Informativas de Seguridad al respecto. En la última nota de la AEMPS de Septiembre de 2009, se trasladaba que, dadas las limitaciones metodológicas y los resultados inconsistentes de los estudios, no se podía confirmar ni descartar la asociación entre insulina glargina y desarrollo de cáncer.
 
Hemos podido leer varias entradas en el blog de RedGDPS, desgranando más estudios farmacoepidemiológicos publicados durante 2011 y 2012 sobre el mismo tema. Esperábamos resultados de estudios de alta calidad, y por fin podemos hablar de la aportación del ensayo ORIGIN, recientemente publicado en el NEJM.
 
 

 

El ORIGIN se diseñó para evaluar el impacto del control de la glucemia con insulina basal (IB) sobre el número de eventos cardiovasculares, dadas las discrepancias entre los resultados del ensayo ACCORD y el UKPDS.
 
Se aleatorizaron a 12.537 pacientes (media de edad de 63,5 años, 35% mujeres) con factores de riesgo cardiovascular más pre-diabetes o diabetes incidente, para recibir insulina glargina (objetivo glucémico de ≤ 95mg/dL) o cuidados estándar (tratados según juicio del investigador y las guías locales -ver Tabla S2 del Apéndice- en la que se muestra las diferencias de tratamiento al final del estudio entre ambos grupos), y en otra rama ácidos grasos omega 3 o placebo, siguiendo un diseño factorial 2×2.
 
Los resultados respecto a la eficacia de los Omega 3 se publican en el mismo número del NEJM, pero podemos traducir y resumir que “la suplementación con 1-3 gr de ácidos grasos no reduce el ratio de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular”.
 
Respecto a la insulina, los objetivos primarios medían, por una parte, una variable compuesta por: infartos de miocardio, accidente cerebrovascular no fatal o muerte de origen cardiovascular. La segunda variable primaria se componía por estos eventos citados, más los casos de revascularización u hospitalización por insuficiencia cardíaca. También se compararon los resultados microvasculares, incidencia de diabetes (en aquellos con pre-diabetes), hipoglucemias, efecto en el peso y desarrollo de cáncer.
 
El seguimiento medio fueron 6,2 años, no encontrando diferencias en la primera variable coprimaria (HR 1,02; IC 95%: 0,94- 1,11, p= 0,63) ni tampoco en la segunda (HR 1.04; IC 95%: 0.97 – 1.11). Respecto a incidencia de nueva diabetes a los tres meses, la OR fue de 0,80 (IC 95% 0.61- 1.00; p= 0,05). Tampoco se encontraron diferencias significativas en la aparición de cáncer entre los pacientes tratados con glargina o la terapia estándar (HR 1,00; IC 95%: 0.88- 1.13).
 
En lo que si se encontraron diferencias a favor del tratamiento estándar, fue en el ratio de hipoglucemias severas (0,31 vs 1 por cada 100 personas año), y en la ganancia de peso (incremento de 0,5 kg vs 1,6 kg con la glargina).
 
Los autores concluyen que la terapia basal con insulina glargina durante más de 6 años, tiene un efecto neutro sobre los eventos cardiovasculares y la aparición de cáncer.
 
En Evalmed analizan, mediante la metodología GRADE, este ensayo.
 

ACCORD y ADVANCE, dos ensayos realmente valiosos.

A pesar de que ya conocíamos un adelanto de los resultados de estos dos ensayos, su publicación en el New England Journal of Medicine tiene su interés, por las consecuencias que sin duda van a tener en el futuro abordaje de la diabetes tipo 2.
En el estudio ACCORD, 10.251 pacientes diabéticos tipo 2 con patología cardiovascular (35% con acontecimientos cardiovasculares previos) o factores de riesgo, recibieron aleatoriamente el tratamiento necesario para reducir los niveles de HbA1c por debajo de 6% (terapia intensiva) o entre 7 y 7,9 (terapia estándar). El ensayo partía de la hipótesis de que un control glicémico más acorde con las cifras de la población no diabética, podría mejorar las complicaciones macrovasculares de la enfermedad. La medida de resultado fue la compuesta de IM o ACV no fatal y muerte por problemas cardiovasculares.
El ensayo finalizó anticipadamente 17 meses antes de su fecha prevista, por un exceso de 54 muertes más -fundamentalmente cardiovasculares- en el grupo de terapia intensiva (HR 1,22 IC95% 1,01-1,46). Frente a estos datos tan contundentes e inesperados, el objetivo principal perdió sin duda valor para los investigadores. Aún así, a los 3,5 años se observa en el objetivo principal un riesgo menor, aunque no significativo, en grupo de terapia intensiva (HR 0,9 [IC95% 0,78-1,04]), a costa de multiplicar por tres el número de hipoglucemias leves y graves (p<0,001).
En el ensayo ADVANCE, se propone algo similar: 11.140 pacientes diabéticos tipo 2 con factores de riesgo o patología cardiovascular previa, se someten a terapia intensiva (inicialmente con gliclazida de liberación sostenida, añadiendo otros antidiabéticos orales o insulina para alcanzar cifras de HbA1c <6,5%) o a terapia estándar. En este caso, la medida de resultado principal fue la suma de acontecimientos microvasculares (compliación de la nefropatía o retinopatía) y macrovasculares (IM o ACV no fatal y muerte por causas cardiovasculares).
Después de 5 años de seguimiento, los pacientes alcanzaron una media de HbA1c de 6,5% y 7,3% en el grupo de terapia intensiva o estándar respectivamente. Los pacientes con terapia intensiva tuvieron mejores resultados en el objetivo primario (HR 0,90 [IC95% 0,82-0,98]), aunque si se analizan por separado las complicaciones macro y microvasculares, se observa que la reducción de riesgo en el objetivo principal se produce fundamentalmente por las complicaciones microvasculares (específicamente por la menor incidencia de nefropatía o deterioro de la misma (HR 0,79 [IC95% 0,66-0,93]), sin que se observen diferencias en las complicaciones macrovasculares (HR 0,94 [IC95% 0,84-1,06]) o fallecimientos (HR 0,93 [IC95% 0,83-1,06]).
Las conclusiones de los autores de estos dos ensayos destacan obviamente su punto fuerte. Mientras que para los del estudio ACCORD no se justifica la terapia intensiva por el incremento de mortalidad, los autores del ADVANCE solo destacan el 21% en la reducción de complicaciones renales. El balance y la necesidad de modificar las recomendaciones actuales está bastante claro (ver TI enero-febrero 2008)

Suspendido el ensayo ACCORD en pacientes diabéticos tipo 2

El Instituto Americano NHLBI ha comunicado la suspensión del ensayo clínico ACCORD, un ensayo diseñado para valorar si en pacientes diabéticos tipo 2 y riesgo CV elevado, un régimen de control intensivo (HbA1 <6%) disminuye el riesgo de sufrir eventos CV o muerte, comparado con la terapia estándar (HbA1 7%-7,9%).
El análisis parcial de los resultados a 18 meses de terminar el estudio, han llevado a suspender el tratamiento intensivo por observarse un incremento de mortalidad.
De los 10.251 pacientes que participaron, 5.123 entraron en el grupo de control estándar, alcanzando valores del HbA1<7,5% el 50% de los pacientes. El grupo de terapia intensiva  lo formaron 5.128 pacientes y el 50% alcanzó cifras de HbA1 <6,4%. Ambos grupos experimentaron disminuciones en la HbA1 respecto a las cifras que presentaban antes de entrar en el estudio. La mayoría de los pacientes con terapia intensiva alcanzaron estas cifras mediante la asociación de más de un fármaco, pudiendo utilizar cualquiera de los autorizados.
En el momento de la suspensión del estudio 257 pacientes habían muerto en el grupo de terapia intensiva frente a 203 en el grupo de terapia estándar. Una diferencia de 54 muertes (3 más por cada 1.000 pacientes y año). En cualquier caso, la mortalidad observada es inferior a la que han relatado otros ensayos clínicos en poblaciones similares.
Los estudios preliminares no han encontrado razones diferentes a los objetivos de HbA1, que expliquen estos resultados. Por el momento no existe evidencia de que ninguna medicación o combinación sea la responsable.
También se ha llevado a cabo un estudio en pacientes tratados con rosiglitazona (por motivos obvios) y tampoco encontraron diferencias significativas.
De momento, el brazo de terapia intensiva se ha paralizado y todos los pacientes han pasado a la terapia estándar. Los investigadores preparan un manuscrito para publicar en breve